Successful use of long-term follow-up in patients with chronic myeloid leukemia with a deep molecular response at reduced doses of 2nd generation tyrosine kinase inhibitors: clinical cases and literature review

Full Text

БМО – большой молекулярный ответ (соотношение BCR-ABL/ABL≤0,1% и ≥0,01%)

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИТК – ингибиторы тирозинкиназ

МО – молекулярный ответ

НЯ – нежелательные явления

ПВ – плевральный выпот

РБЛ – ремиссия без лечения

ССО – сердечно-сосудистые осложнения

ХМЛ – хронический миелоидный лейкоз

Введение

В настоящее время основным принципом терапии хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) является пожизненный прием ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) в стандартных дозах, что позволяет получить значительную редукцию объема опухолевого клона у большинства пациентов [1].

Установлено, что достижение большого молекулярного ответа – БМО (снижение экспрессии BCR-ABL до ≤0,1%) и глубокого МО (BCR-ABL≤0,01%, включая неопределяемый уровень) – благоприятные прогностические факторы выживаемости без прогрессирования [2]. Так R. Hehlmann и соавт. продемонстрировано, что 12-летняя безрецидивная выживаемость пациентов, достигших БМО к году терапии, значительно выше, чем в группе больных, у кого БМО не получен [3, 4].

По мере увеличения сроков терапии ИТК число пациентов с БМО и глубоким МО увеличивается. За последние годы многими исследователями опубликованы результаты по отмене терапии ИТК у больных ХМЛ с длительным и стабильным глубоким МО. Установлено, что после отмены ИТК примерно у 1/2 пациентов в течение 12 мес развивается молекулярный рецидив (повышение соотношения BCR-ABL/ABL>0,1%), что требует возобновления терапии ИТК. Однако у 1/2 больных сохраняется молекулярная ремиссия, что позволяет им продолжать наблюдаться без лечения [5–9]. Таким образом, возможность завершения терапии и наблюдения в ремиссии без лечения (РБЛ) доступна только для части пациентов со стабильным глубоким МО.

При длительном лечении ИТК на первый план выходят вопросы предупреждения развития нежелательных явлений (НЯ) терапии и качества жизни пациентов. По мере увеличения сроков терапии пролонгируется также время «нецелевого» воздействия ИТК на другие белки-мишени в организме помимо bcr-abl-киназы, что может приводить к развитию НЯ и тем самым снижению качества жизни больных ХМЛ. Известно, что ИТК II поколения обладают более выраженной ингибирующей активностью по отношению к опухолевой тирозинкиназе bcr-abl, чем иматиниб, и имеют более широкий спектр токсичности. По литературным данным, при терапии ИТК мишенями нецелевого воздействия являются киназы c-KIT, BRAF, FMS, EGFR, PDGFR, PYK2, TIE2, VEGFR1/2/3, при чрезмерном ингибировании которых наиболее часто развиваются клинически значимые побочные эффекты [10].

Частота развития гематологической токсичности (цитопении) на фоне лечения различными ИТК II поколения примерно схожа и составляет от 14 до 28%, причем анемия развивается гораздо реже, чем тромбоцитопения и нейтропения. Профили негематологической токсичности, под которой подразумеваются лабораторные изменения и нарушения со стороны органов, сильно различаются в зависимости от применяемого ИТК. Так, специфическим видом токсичности дазатиниба являются плевральный выпот (ПВ), который развивается в среднем в 15–25% случаев, гидроперикард и легочная гипертензия [11, 12]. H. Kantarjian и соавт. продемонстрировали, что чаще ПВ развивается при лечении дазатинибом в качестве терапии второй линии [13]. При изучении факторов, предрасполагающих к развитию ПВ у больных ХМЛ на терапии дазатинибом, выявлено, что у пациентов с артериальной гипертензией и сердечной патологией в анамнезе наиболее часто развивается данное НЯ [14, 15]. Проявления кожной токсичности встречаются как в результате терапии дазатинибом, так и нилотинибом примерно в 20 и 30% соответственно.

Наиболее часто встречающиеся побочные явления нилотиниба – повышение активности печеночных трансаминаз (55–70%) и концентрации общего билирубина (60–70%). Примерно в 22% случаев развиваются гиперхолестеринемия и дислипидемия. Наличие последней в совокупности с другими факторами риска (пожилой возраст, курение, ожирение и т.д.) значимо влияет на вероятность возникновения отдаленных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных ХМЛ: ишемической болезни сердца, окклюзионной болезни периферических артерий и нарушения мозгового кровообращения [11, 12]. Вероятность развития того или иного неблагоприятного события со стороны сердечно-сосудистой системы определяется при помощи Фрамингемской шкалы и шкалы Score [16]. По литературным данным, в течение 5 лет частота развития кардиоваскулярных осложнений у больных ХМЛ, находящихся на терапии нилотинибом и входящих в группу высокого риска, равна 23%, в свою очередь в когорте больных, относящихся к низкой группе риска, – всего 6%. Важно отметить, что вероятность развития ССО на терапии нилотинибом в суточной дозе 600 мг гораздо ниже, чем в дозе 800 мг/сут [17].

Проблема смертности больных ХМЛ от осложнений, возникающих вследствие длительной терапии ИТК, в том числе дазатинибом и нилотинибом, стоит очень остро. Согласно результатам 5-летнего исследования DASISION, из 23 летальных исходов, произошедших на терапии дазатинибом, всего 9 связаны с прогрессией ХМЛ, в остальных случаях причиной явились кардиоваскулярные (n=2), инфекционные осложнения (n=11), полиорганная недостаточность (n=1) [18]. Наряду с этим также в 2016 г. в исследовании ENESTnd продемонстрировано, что за 5 лет наблюдения больных на терапии нилотинибом 18 из 28 смертельных исходов произошли не по причине прогрессии основного заболевания. Наиболее частые причины смерти – инфекционные осложнения (n=4) и развитие второго онкологического заболевания (n=4), летальный исход вследствие ССО зарегистрирован всего в 2 случаях [17].

С учетом того, что значительное число пациентов (до 70–80%) после 5 лет терапии ИТК достигают БМО или глубокого МО [19] и только часть из них смогут наблюдаться в РБЛ, разработка режимов безопасной редукции доз ИТК при небольшой остаточной массе опухоли у больных ХМЛ с проявлениями лекарственной токсичности или с целью профилактики НЯ – ключевой вопрос оптимизации режимов терапии на поздних сроках лечения.

Нами представлено два клинических случая, описывающих результаты длительного наблюдения больных ХМЛ на терапии сниженными дозами ИТК II поколения.

Клинический случай 1

Пациентке Д. диагноз хронического миелолейкоза в хронической фазе установлен в мае 2001 г. в возрасте 21 года. В дебюте заболевания группа риска Sokal и ELTS высокая. Обращала на себя внимание выраженная спленомегалия + 15 см ниже края реберной дуги.

В июне 2001 г. начата терапия иматинибом в дозе 400 мг/сут. Достижение глубокого МО датируется апрелем 2011 г., когда впервые выполнено молекулярно-генетическое исследование. Переносимость иматиниба неудовлетворительная: отмечались тошнота, отечность лица, увеличение массы тела, что приводило к нарушению постоянного приема иматиниба – частым и длительным перерывам в терапии. В результате этого у больной в феврале 2012 г. отмечалась потеря БМО – уровень химерного транскрипта BCR-ABL увеличился до 0,69%. Пациентке проводилась попытка последовательного увеличения суточной дозы иматиниба до 600–800 мг, однако в результате этого эффекта не получено.

В апреле 2014 г. больной проведена смена терапии на ИТК II поколения нилотиниб в дозе 800 мг/сут. Сопутствующей патологии на момент смены терапии у больной не отмечено. В результате лечения через 8 мес достигнут БМО, через 1,5 года вновь получен глубокий МО.

Во время терапии нилотинибом в дозе 800 мг/сут отмечалось развитие лекарственной токсичности: гепатотоксичность 1-й степени, гиперхолестеринемия 1-й степени, кожная токсичность 2-й степени. Последняя представлена сыпью в виде папуло-пустулезных элементов на коже лица на фоне гиперпигментации и приводила к выраженному косметическому дефекту (рис. 1). Начата терапия препаратами из группы статинов, гепатопротекторов, местная антибактериальная терапия кожных проявлений. Несмотря на это, побочные эффекты сохранялись, в первую очередь акнеформные высыпания и гиперпигментация кожи лица.

 

Рис. 1. Проявления кожной токсичности: акнеформная сыпь, гиперпигментация кожи лица на терапии нилотинибом в дозе 800 мг/сут.*

* Согласие больной на публикацию фотографий получено.

 

Учитывая наличие длительного БМО и глубокого МО, с января 2017 г. снижена доза нилотиниба до 600 мг/сут, а в сентябре 2017 г. – до 400 мг/сут. В результате снижения суточной дозы нилотиниба до 400 мг полностью регрессировала гиперхолестеринемия, нормализовалась активность печеночных трансаминаз. Однако разрешения проявлений кожной токсичности не наблюдалось, в связи с чем в октябре 2018 г. суточную дозу нилотиниба снизили до 200 мг, это в 3–4 раза ниже стандартной. Акнеформная сыпь на коже лица регрессировала лишь в результате последнего снижения дозы нилотиниба (рис. 2). Важно отметить то, что в течение всего периода терапии редуцированными дозами нилотиниба проводился регулярный молекулярно-генетический мониторинг 4 раза в год; у пациентки сохранялся глубокий МО (рис. 3). Длительность наблюдения на терапии нилотинибом в дозе 200 мг/сут составила 18 мес.

 

 

Клинический случай 2

Пациентке У. диагноз хронического миелолейкоза в хронической фазе установлен в декабре 2014 г. в возрасте 55 лет. Группа риска Sokal промежуточная, группа риска ELTS низкая. Сопутствующей патологии на момент диагностики ХМЛ у пациентки не отмечалось. С декабря 2014 г. начата терапия иматинибом в дозе 400 мг/сут. БМО достигнут через 6 мес терапии, глубокий МО – через 1 год лечения. Однако отмечались признаки токсичности 4-й степени в виде повышения активности печеночных трансаминаз. В результате 3-месячного перерыва в терапии в марте 2015 г. констатирован рост соотношения BCR-ABL/ABL до 24,5%. После возобновления терапии иматинибом в прежней дозе 400 мг/сут вновь повысилась активность аланинаминотранс­феразы и аспартатаминотрансферазы 2–3-й степени токсичности, в связи с чем в апреле 2016 г. пациентке проведена смена терапии на ИТК II поколения дазатиниб в дозе 100 мг/сут. Восстановление глубокого МО произошло через 6 мес лечения. Учитывая сопутствующую сердечно-сосудистую патологию – артериальная гипертензия 2-й степени, высокий риск развития ПВ, принимая во внимание наличие глубокого МО (МО4 – соотношение BCR-ABL/ABL≤0,01 и >0,0032% или неопределяемый уровень BCR-ABL при количестве ABL≥1,0^Χ10⁴), с целью профилактики НЯ с января 2017 г. суточная доза дазатиниба снижена до 50 мг. За время наблюдения в течение 3 лет на терапии дазатинибом в суточной дозе 50 мг молекулярно-генетический мониторинг проводился 3–4 раза в год, по его результатам у пациентки сохраняется глубокий МО (МО5 – соотношение BCR-ABL/ABL≤0,001% или неопределяемый уровень BCR-ABL при количестве ABL≥1,0^Χ10⁵); рис. 4.

 

Рис. 4. Динамика соотношения BCR-ABL/ABL p210 во время терапии иматинибом и дазатинибом (клиническое наблюдение 2).

 

Обсуждение

В обоих клинических наблюдениях нами продемонстрирована возможность снижения доз ИТК ниже стандартных в течение длительного времени у больных ХМЛ с глубоким МО.

В первом случае редукция дозы препарата проведена в связи с проявлениями кожной токсичности, гиперхолестеринемией и гепатотоксичностью, не купировавшимися сопроводительной терапией. Регресс кожной токсичности отмечен только при снижении дозы нилотиниба до минимальной – 200 мг/сут. Примечательным является не только то, что за длительное время наблюдения на редуцированных дозах ИТК не отмечено развития молекулярного рецидива, но и то, что даже на терапии нилотинибом в дозе 200 мг/сут, которая в несколько раз ниже стандартной дозы, у больной в течение 1,5 года сохраняется глубокий МО.

У второй больной дозу дазатиниба снизили в 2 раза – до 50 мг/сут с целью профилактики НЯ с учетом наличия глубокого МО и имеющейся сопутствующей патологии при удовлетворительной переносимости препарата. Важно отметить, что при длительном наблюдении в течение 3 лет на редуцированной дозе дазатиниба у больной сохраняется неопределяемый уровень BCR-ABL.

Предположительно, и в том, и в другом случае сохранение глубокого МО в результате длительного наблюдения на терапии ИТК II поколения в дозах в несколько раз ниже стандартных может быть связано со снижением нецелевого воздействия ИТК на здоровую кроветворную ткань в фазе редукции доз, что способствует активации иммуноопосредованных механизмов, которые в настоящее время не изучены.

За последние несколько лет зарубежными исследователями опубликованы результаты исследований DESTINY и NILO-RED [20–22]. В рамках этих исследований у больных ХМЛ последовательно выполнялась редукция доз ИТК и в случае сохранения стабильного глубокого МО проводилась отмена терапии с последующим наблюдением в РБЛ. В исследования по изучению редукции доз ИТК включены около 260 больных, как с БМО, так и с глубоким МО. Цель обоих исследований – оценить выживаемость без потери БМО на терапии сниженными дозами ИТК и в фазе РБЛ.

В обоих исследованиях подтверждена безопасность редукции доз ИТК и получены схожие результаты: выживаемость без потери БМО в течение 12 мес на терапии сниженными дозами ИТК в группе пациентов с глубоким МО составила 98–100%; в группе больных с БМО – 80–81% [20, 21]. В исследовании DESTINY в фазе РБЛ в группе пациентов с изначальным глубоким МО выживаемость без потери БМО составила 72% [22]. В исследовании NILO-RED из 10 пациентов, которым отменили терапию ИТК, всего у 1 пациента за период наблюдения от 5 до 33 мес констатирован молекулярный рецидив [21]. Полученные данные превышали результаты предыдущих исследований по наблюдению в РБЛ, которые проводились без предшествующего этапа редукции доз ИТК. Ни в одном случае не наблюдалось прогрессии ХМЛ до продвинутых стадий, а также потери гематологического и цитогенетического ответов. Необходимо отметить, что у всех пациентов с молекулярным рецидивом после возобновления терапии ИТК восстановлен БМО в течение 5 мес [20–22]. Согласно результатам исследования DESTINY, у многих больных после редукции дозы ИТК отмечалось разрешение проявлений лекарственной токсичности в той или иной степени [20].

1. Naqvi и соавт., в свою очередь, продемонстрировали результаты наблюдения 83 больных ХМЛ, которым в дебюте заболевания назначалась терапия дазатинибом в сниженной дозе 50 мг/сут [23]. Полученные данные сравнивались с результатами долгосрочного исследования DASISION [18], в котором больным проводилась терапия дазатинибом в стандартной дозе 100 мг/сут. Выявлено, что доля больных с полным цитогенетическим ответом через 12 мес терапии дазатинибом в дозе 50 мг/сут составила 94%, в исследовании DASISION – 83%. Также выявлено, что вероятность достижения БМО в течение 12 мес на терапии сниженными дозами дазатиниба почти в 2 раза выше, чем стандартными (81 и 46% соответственно).

Кроме того, ПВ на терапии дазатинибом в редуцированных дозах развивался достоверно реже, чем в стандартных дозах (6 и 28% соответственно) [18, 23].

В ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (г. Москва) c января 2020 г. ведется набор пациентов в клиническое исследование «Проспективное нерандомизированное стратифицированное исследование по редукции доз ИТК и отмене терапии у больных ХМЛ со стабильным глубоким молекулярным ответом». Планируется оценить выживаемость без молекулярного рецидива после отмены терапии с предшествующей двухэтапной фазой редукции доз ИТК. В рамках исследования всем больным предусмотрен регулярный молекулярно-генетический мониторинг, как после снижения дозы ИТК, так и после полной отмены терапии. Мы предполагаем, что изменение стратегии ведения больных ХМЛ от принятого в настоящее время стандарта пожизненной терапии до полной отмены лечения, с предшествующей фазой редукции доз ИТК, даст возможность прекратить терапию у большего числа пациентов с ХМЛ с длительным и стабильным глубоким МО, а также снизить долю больных с проявлениями лекарственной токсичности ≥2-й степени. Двух больных, наблюдение за которыми описано в данной статье, планируется включить в клиническое исследование.

Заключение

Внедрение подхода к терапии с подбором оптимальной дозы ИТК с максимальной эффективностью и минимальной интенсивностью для больных ХМЛ с признаками уже имеющейся лекарственной токсичности или высоким риском развития НЯ на терапии ИТК является ключевым вопросом для улучшения качества жизни пациентов. Необходимо сделать акцент на том, что осуществление данного подхода возможно только при условии тщательного наблюдения за пациентами и выполнения регулярного молекулярно-генетического мониторинга. Результаты наблюдения больных ХМЛ на терапии ИТК в редуцированных дозах необходимо оценить в проспективных исследованиях.

About the authors

M. A. Gurianova

National Research Center for Hematology

Author for correspondence.
Email: margarita.samtcova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9984-389X

врач-гематолог научно-консультативного отд-ния химиотерапии миелопролиферативных заболеваний

Russian Federation, Moscow

E. Yu. Chelysheva

National Research Center for Hematology

Email: margarita.samtcova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6423-1789

к.м.н., врач-гематолог, вед. науч. сотр. научно-консультативного отд-ния химиотерапии миелопролиферативных заболеваний

Russian Federation, Moscow

O. A. Shukhov

National Research Center for Hematology

Email: margarita.samtcova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5393-0816

к.м.н., врач-гематолог, ст. науч. сотр. научно-консультативного отд-ния химиотерапии миелопролиферативных заболеваний

Russian Federation, Moscow

A. G. Turkina

National Research Center for Hematology

Email: margarita.samtcova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9947-2371

д.м.н., проф., врач-гематолог, зав. научно-консультативным отд-нием химиотерапии миелопролиферативных заболеваний

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files