Результаты открытого многоцентрового клинического исследования Ib фазы по оценке безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики первого биоаналога экулизумаба у нелеченых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией в фазе индукции терапии

Полный текст

АЛА – антилекарственные антитела

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

МАК – мембраноатакующий комплекс

НЯ – нежелательное явление

ПНГ – пароксизмальная ночная гемоглобинурия

СНЯ – серьезное нежелательное явление

ФД – фармакодинамический

ФК – фармакокинетический

Ig – иммуноглобулин

Введение

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) – редкое приобретенное жизнеугрожающее клональное заболевание крови, развивающееся в результате экспансии одного или нескольких клонов гемопоэтических стволовых кроветворных клеток с соматической мутацией и характеризующееся хроническим внутрисосудистым гемолизом, костномозговой недостаточностью, повышенным риском развития тромботических осложнений, почечной недостаточности и легочной гипертензии. Развитие ПНГ обусловлено соматической мутацией в Х-сцепленном гене фосфатидилинозитол гликана класса А (PIG-A), приводящей к дефициту гликозилфосфатидилинозитоловой «якорной» структуры (GPI-связанных белков), которая осуществляет фиксацию широкого спектра белков на мембранах клеток крови, в том числе ингибиторов комплемента [1–3]. В результате развивается дефицит или отсутствие на поверхности клеток крови, связанных GPI-якорем с мембраной клеток ингибиторов комплемента – CD55, блокирующего активацию С3-конвертазы комплемента, и CD59, блокирующего формирование мембраноатакующего комплекса (МАК), что приводит к комплементзависимому лизису эритроцитов, активации тромбоцитов, провоспалительным и протромботическим эффектам [4, 5]. Клинические проявления и прогноз ПНГ у взрослых и детей детально охарактеризованы в крупных когортных исследованиях в России [6, 7].

В течение многих лет терапевтическая тактика при ПНГ имела ограниченные возможности. Прорывом в лечении стало применение патогенетической терапии моноклональным антителом экулизумаб, блокирующим белок комплемента С5. В настоящее время патогенетическая антикомплементарная терапия и трансплантация аллогенного костного мозга являются основными эффективными методами лечения классической ПНГ [1, 2, 8].

Гуманизированное моноклональное антитело экулизумаб эффективно блокирует терминальный этап активации системы комплемента, связываясь с C5-компонентом, и одобрено во многих странах для таргетного патогенетического лечения ПНГ [9–11]. Экулизумаб обладает очень хорошим профилем безопасности при длительном применении и позволяет значительно снизить частоту осложнений и смертность пациентов с ПНГ [2]. Однако преимущества применения экулизумаба в лечении больных ПНГ связаны с существенными экономическими затратами, которые могут ограничивать его использование [12, 13].

В Российской Федерации в рамках реализации государственной программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности» на 2013–2020 гг. для увеличения производства и обеспеченности жизненно необходимыми и важнейшими отечественными лекарственными средствами [14] российской биотехнологической компанией ООО «МБЦ «Генериум» была начата разработка биоаналогичного препарата Элизария (экулизумаб) для лечения ПНГ, проводимая в соответствии с международными требованиями [15–17].

В ходе разработки препарата проведены сравнительные доклинические исследования, которые продемонстрировали отсутствие токсичности и хорошую переносимость препарата Элизария, а также его сопоставимость с оригинальным препаратом по показателям качества [18]. Полученные результаты доклинических исследований стали основанием для проведения дальнейших клинических исследований [19].

Цель исследования – оценка безопасности, фармакокинетических (ФК) и фармакодинамических (ФД) параметров препарата Элизария (АО «ГЕНЕРИУМ», Россия) у ранее не леченных пациентов с ПНГ в фазе индукции терапии.

Материалы и методы

Открытое проспективное несравнительное исследование безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики препарата Элизария у ранее не леченных пациентов с ПНГ Ib фазы (ECU-PNH-Ib) одобрено Минздравом России 14.08.2018 (разрешение №414) и проведено на базе 7 исследовательских центров. В исследование планировалось включение больных ПНГ мужского и женского пола в возрасте от 18 до 75 лет, подписавших информированное согласие на участие в исследовании и соответствовавших основным критериям включения в исследование:

1. Установленный диагноз ПНГ, подтвержденный результатами проточной цитометрии по оценке размера ПНГ-клона эритроцитов и лейкоцитов [20], с внутрисосудистым гемолизом и сопутствующими клиническими симптомами в настоящее время или в анамнезе, вне зависимости от потребности в гемотрансфузиях, и без признаков других заболеваний, связанных с недостаточностью костного мозга.
2. Отсутствие ранее лечения экулизумабом или прекращение терапии экулизумабом в течение не менее 70 дней до первого введения исследуемого препарата.
3. Активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) на скрининге, превышающая в 1,5 раза и более верхнюю границу нормы.
4. Стабильная доза антикоагулянтов в течение как минимум 4 нед до начала скрининга в случае их применения.

Средний период полувыведения оригинального препарата Солирис составляет около 11,3 дня [21]. В случае наличия опыта предшествующего применения экулизумаба «отмывочный» период длительностью более 6 периодов полувыведения составлял не менее 67,8 дня. В связи с этим пациент расценивался как ранее не леченный после «отмывочного» периода 70 дней от момента последнего введения оригинального препарата, что гарантированно исключало возможность воздействия предыдущего лечения и позволяло оценить степень взаимосвязи между суммарными концентрациями экулизумаба в сыворотке и гемолитической активностью системы комплемента.

В исследование не включались больные с заболеваниями, связанными с недостаточностью костного мозга при наличии ПНГ-клона (апластическая анемия, миелодиспластический синдром, первичный идиопатический миелофиброз); наследственными болезнями комплемента; синдромом приобретенного иммунодефицита; участники других клинических исследований лекарственного препарата Элизария); с гиперчувствительностью к исследуемому препарату, его компонентам, а также действующим веществам и компонентам вакцины для профилактики менингококковых инфекций; перенесенными в прошлом инфекционными заболеваниями, вызванными микроорганизмами Neisseria meningitidis.

Пациент мог быть исключен в ходе исследования по следующим причинам: развитие 2 явлений и более токсичности 3-й степени тяжести или 1 явления и более токсичности 4-й степени тяжести по критериям CTCAE 5.0, по мнению исследователя, связанных с применением исследуемого препарата; выявление онкологического заболевания; развитие менингококковой инфекции; прием пациентом запрещенных к применению в исследовании препаратов (иммунодепрессанты, кроме экулизумаба, глюкокортикостероиды, андрогены, препараты эритропоэтина, варфарин в нестабильной дозе, отказ от участия или несоблюдение пациентом процедур исследования; наличие значительных отклонений от протокола.

Исследование носило несравнительный характер и проводилось в одной группе ранее не леченных пациентов с ПНГ. Каждый из участников исследования получал исследуемый препарат Элизария в дозе 600 мг (2 флакона по 30 мл, 10 мг/мл) внутривенно капельно длительностью 30 мин один раз в неделю в течение 4 нед. Исследование состояло из периода скрининга длительностью до 16 дней и периода индукции терапии длительностью 22 дня. Пациенты, завершившие исследование по протоколу, для дальнейшего лечения экулизумабом переводились в продолженное исследование ECU-PNH-III-X «Исследование безопасности и иммуногенности долгосрочной терапии препаратом Элизария пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, ранее принимавших участие в клинических исследованиях данного препарата» (extension study). Все визиты и процедуры выполнили 10 пациентов – популяция PP, один пациент досрочно выбыл из исследования по причине развития нежелательного явления (НЯ) в виде аллергической реакции.

Отбор образцов крови для изучения фармакокинетики и фармакодинамики проводился у всех пациентов на визите 2 – за 15 мин до введения препарата, непосредственно после введения, через 1 ч ± 5 мин, 3 ч ± 5 мин, 6 ч ± 5 мин, 12 ч ± 5 мин, 24 ч ± 30 мин, 48 ч ± 30 мин, 96 ч ± 30 мин, 168 ч ± 30 мин (соответствует первому отбору крови на визите 3) после окончания инфузии. На визитах 3, 4, 5 – за 15 мин до введения препарата, непосредственно после окончания инфузии экулизумаба в исследуемой дозе.

В исследовании изучались следующие фармакокинетические параметры:

1. Основные:

• Cmin – минимальная концентрация препарата.
• Cmax – максимальная концентрация препарата.
• Ctrough – минимальная концентрация препарата в конце интервала дозирования после установления стационарного распределения.
• AUCt,ss – площадь под кривой «концентрация–время» на протяжении интервала дозирования после установления стационарного распределения.

2. Дополнительные:

• Tmax – время достижения максимальной концентрации.
• T1/2 – период полувыведения.
• Kel – константа элиминации препарата.
• MRT – среднее время удержания.
• Cl – клиренс.
• Vss – объем распределения в стационарном состоянии.

Количественное определение концентрации общего (связанного и свободного) экулизумаба проводилось в центральной лаборатории отдела аналитических методов ООО «МБЦ «Генериум» валидированным методом биослойной интерферометрии с помощью интерферометра Octet^® QKe System (Pall ForteBio). Метод основан на интерферометрическом измерении кинетики взаимодействия Fab-фрагмента антиидиотипического моноклонального рекомбинантного антитела против экулизумаба, иммобилизованного на биосенсоре, с экулизумабом в исследуемом образце сыворотки крови. Перед проведением количественного определения концентрации общего экулизумаба в исследуемых образцах сыворотки крови пациентов произведена валидация аналитического метода. Все расчеты выполнялись в автоматическом режиме с использованием программного обеспечения Octet^® Software, v.10.0 (Pall ForteBio).

В исследовании проводилась оценка ФД-свойств препарата Элизария по динамике концентрации МАК (С5b-9) в различных временных точках. Количественное определение концентрации МАК в сыворотке крови проводилось в центральной лаборатории отдела аналитических методов ООО «МБЦ «Генериум» методом иммуноферментного анализа с использованием коммерческого набора «MicroVue Complement SC5b-9 Plus EIA MicroVue Complement SC5b-9 Plus EIA» (Quidel, USA).

Оценку иммуногенности препарата Элизария проводили на основании количества и доли пациентов с наличием антилекарственных антител (АЛА), титра АЛА и их нейтрализующей активности. Определение содержания связывающих (общих) АЛА к экулизумабу в образцах плазмы крови пациентов проводилось методом, основанным на твердофазном иммуноферментном анализе в «бридж»-формате.

Оценку безопасности препарата Элизария проводили на основании:

• частоты и тяжести НЯ, серьезных нежелательных явлений (СНЯ), в том числе связанных с применением исследуемого препарата, по данным жалоб, физикального осмотра, оценки показателей жизненно важных функций, лабораторных и инструментальных исследований, дневников пациентов во время проведения лечения;
• изменений показателей жизненно важных функций, результатов физикального осмотра, электрокардиографии, допплер-эхокардиографии, а также лабораторных показателей на визите 5 относительно исходного значения на скрининге.

Оценку эффективности проводили по площади под кривой «концентрация ЛДГ–время» (LDH AUC) в течение периода индукции терапии исследуемым препаратом Элизария (между визитами 2 и 5 включительно). Данный показатель рассчитывали индивидуально для каждого пациента с помощью метода трапеций с дальнейшим построением усредненной кривой «концентрация ЛДГ–время». Представление полученных результатов проводилось с учетом общепринятых рекомендаций [22].

Для анализа данных использовались стандартные методы, доступные в программе Stata (StataCorp LLC), версия 14 [23]. При проведении статистического анализа изучили четыре популяции пациентов. Все пациенты, включенные в исследование, – FAS-популяция, full analyses set. Эта популяция основная для оценки эффективности, также использовалась для описания исходных характеристик, включая демографические и антропометрические показатели пациентов и данные по основному и сопутствующим заболеваниям. В анализ параметров безопасности и иммуногенности включались все пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата (популяция безопасности). Анализ параметров эффективности проведен у всех пациентов, завершивших исследование без значительных отклонений от протокола во вспомогательной популяции (PP-популяция, Per protocol) и для которых имелись данные, достаточные для оценки площади под кривой «концентрация ЛДГ–время» в указанном временном диапазоне. Вспомогательная PP-популяция являлась необходимой для проверки надежности основных выводов исследования в отношении альтернативных вариантов популяции пациентов, отобранной для анализа.

Анализ ФК- и ФД-показателей проводился у всех пациентов, у которых имелись данные для оценки по крайней мере одного из запланированных ФК/ФД-параметров (ФК/ФД-популяция).

Для описания исходных характеристик пациентов, представляющих численные переменные (возраст, масса тела, лабораторные показатели и др.), вычислены следующие характеристики: число непропущенных значений (N); минимальное значение (Min); максимальное значение (Max); арифметическое среднее (Mean); стандартное отклонение (SD); 95% доверительный интервал (ДИ) для среднего, медиана (Me); межквартильный размах (IQR). Для качественных и категориальных переменных (пол, данные анамнеза, предшествующая терапия, сопутствующие заболевания, частота развития НЯ/СНЯ, доля пациентов с отклонениями по данным физикального осмотра и электрокардиографии) приведены абсолютное количество в формате n/N, а также доля (%). Для измерений концентрации и ФК-параметров дескриптивная статистика дополнительно включает геометрические средние значения и коэффициенты вариации.

При анализе данных проведено предварительное тестирование количественных переменных на нормальность распределения с помощью теста Шапиро–Уилка, а также теста на асимметрию и эксцесс с указанием значения p при тестировании нулевой гипотезы о нормальном распределении переменной. В случае нормального распределения для статистического анализа применялись параметрические тесты: t-тест, парный t-тест. При значительном отклонении от нормальности (p<0,05) использовали непараметрические тесты: тест Манна–Уитни, тест Уилкоксона. Для оценки динамики показателей между визитами использовали тест Фридмана.

Результаты

В исследование были включены 11 пациентов, вошедших в популяцию FAS (8 женщин и 3 мужчин), в возрасте от 26 до 75 лет (cредний возраст 40,6±15,3 года) с индексом массы тела в диапазоне от 17,6 до 28,0 кг/м² (рис. 1). Все пациенты, включенные в исследование, – европеоидной расы. Десять (91%) пациентов завершили исследование без значимых отклонений от протокола и были включены в популяцию PP.

 

Рис. 1. Блок-схема исследования (по стандарту CONSORT).

 

Изучение ФК- и ФД-показателей препарата проводилось у всех 11 (100%) пациентов. На визите 2 максимальная концентрация экулизумаба – 255,05±46,77 мкг/мл зарегистрирована сразу после окончания инфузии, затем она планомерно снижалась до 47,09±33,75 мкг/мл к моменту следующего введения, причем наблюдался рост вариабельности, более выраженный в конце интервала дозирования. На визитах 3–5 средние значения концентрации общего экулизумаба за 5 мин до введения исследуемого препарата до и после установления стационарного состояния превышали 35 мкг/мл, минимальную концентрацию, достаточную для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза у больных ПНГ. Средняя концентрация препарата перед следующим введением (Ctrough) составила 47,09±33,75 мкг/мл (рис. 2).

 

Рис. 2. Динамика концентрации общего экулизумаба и концентрации МАК.

Примечание. В – визит, вв. – введение.

 

На основании зарегистрированных значений концентрации общего экулизумаба в сыворотке крови рассчитали индивидуальные ФК-параметры. Описательная статистика ФК-параметров приведена в табл. 1 с указанием геометрического среднего и коэффициента вариации.

 

Таблица 1. Анализ фармакокинетических параметров
Параметр	Cmin, мкг/мл	Cmax, мкг/мл	Ctrough, мкг/мл	AUCt, ss, мкг*ч/мл	AUCinf, мкг*ч/мл	Tmax, ч	T1/2, ч	Kel, ч-1	MRT, ч	Cl, мл/ч	Vss, л
N	11	11	11	11	11	11	11	11	11	11	11
M	47,09	257,78	47,09	18470,01	25322,52	1,22	77,45	0,0102	110,29	30,43	2,84
SD	33,75	44,77	33,75	6403,62	15068,90	1,23	36,45	0,0031	53,72	16,24	0,79
gMean	39,23	254,35	24,42	17380,2	22230,2	0,88	72,02	0,096	102,26	26,99	2,76
95% ДИ для gMean	(26,05; 59,09)	(226,76; 285,30)	(26,05; 59,09)	(13448,7; 22461,0)	(15645,7; 31585,9)	(0,52; 1,48)	(56,11; 92,45)	(0,0075; 0,0124)	(79,44; 131,64)	(19,00; 38,35)	(2,34; 3,25)
Min	15,3	191,9	15,3	7345,1	8357,9	0,5	45,9	0,0039	68,5	9,3	2,1
Max	134,4	327,0	134,4	30247,0	64586,2	3,7	177,1	0,0151	258,9	71,8	4,9
Me	33,9	241,4	33,9	17951,1	22814,2	0,7	65,9	0,0105	94,1	26,3	2,6
IQR	28,5	81,7	28,5	8419,4	10594,9	1,1	31,4	0,0047	49,7	13,8	1,0
CV, %	71,7	17,4	71,7	34,7	59,5	100,3	47,1	30,6	48,7	53,4	27,9

 

В ходе клинического исследования выявлено стойкое снижение уровня МАК при проведении индукционной терапии препаратом Элизария в дозе 600 мг один раз в неделю. При этом на фоне постепенного повышения концентрации общего экулизумаба в крови уровень МАК сохраняется на стабильных низких значениях. В процессе исследования концентрация МАК находилась в пределах референсного интервала по завершении инфузии препарата и незначительно превосходила его к окончанию недельного периода после инфузии (к началу следующей инфузии). На визите 4 концентрация МАК находилась в пределах нормальных значений также и перед введением исследуемого препарата (рис. 2).

В ходе оценки эффективности исследуемого препарата установлено, что cреднее значение LDH AUC у пациентов, завершивших исследование по протоколу (PP), составило 17552,95±8347,31 Ед/л*дней и у всех пациентов, включенных в исследование (FAS), – 16658,82±8456,00 Ед/л*дней. Показано четырехкратное снижение средних значений ЛДГ к визиту 5 с 1286,4 до 280,9 Ед/л, что говорит о выраженном снижении активности и стабилизации гемолитического процесса в результате индукции терапии препаратом Элизария у ранее не леченных пациентов (рис. 3). Статистически достоверного изменения динамики ПНГ-клона эритроцитов и гранулоцитов в ходе исследования не выявлено.

 

Рис. 3. Динамика концентрации МАК и активности ЛДГ в ходе исследования.

 

Анализ показателей иммуногенности (число и доля пациентов с наличием АЛА, титр АЛА и их нейтрализующая активность) выявил наличие связывающих АЛА у 2 пациентов в низком титре. У пациента №0105 суммарный титр антител (IgG и IgM), выявленных на визитах 2 и 5, составил 1:50. У пациента №0106 титр антител (IgG), выявленных на визите 5, составил 1:10. Нейтрализующая активность АЛА у данных пациентов не выявлена. Нейтрализующие АЛА вступают в комплекс с экулизумабом и блокируют его взаимодействие с С5-компонентом комплемента, в то время как выявленные связывающие АЛА не препятствуют взаимодействию экулизумаба с С5-компонентом комплемента и не изменяют его эффективность.

В анализ безопасности включены все 11 пациентов, участвовавшие в клиническом исследовании, поскольку они получили по крайней мере одну дозу исследуемого препарата Элизария. В ходе исследования зарегистрировано 9 НЯ после применения данного препарата. Среди всех зарегистрированных НЯ 5 эпизодов у 3 пациентов имели как минимум возможную связь с исследуемым препаратом Элизария (табл. 2). Доля пациентов с НЯ, связанными с применением препарата, составила 27,3%. У 2 пациентов отмечалась положительная проба Кумбса, у 1 пациента наблюдалась оральная гипестезия и у 1 пациента – герпес-вирусная инфекция. Также в исследовании зарегистрировано одно СНЯ – системная аллергическая реакция, которая, по мнению исследователя, имела возможную связь с иссле­дуемым препаратом и разрешилась без последствий. У большинства пациентов зарегистрированные НЯ – не выше 2-й степени тяжести. Среди зарегистрированных в исследовании 9 эпизодов НЯ у пациентов группы лечения препаратом Элизария 5 (55,6%) эпизодов не разрешились, 3 (33,3%) разрешились без последствий для пациента, исход 1 (11,1%) эпизода неизвестен. Вместе с тем только для 1 (11,1%) эпизода НЯ потребовалось медикаментозное лечение.

 

Таблица 2. НЯ, зарегистрированные в анализируемый период, по тяжести, категориям связи с введением исследуемого препарата, классам систем органов у пациентов группы лечения препаратом Элизария
Предпочтительный термин	Тяжесть	Связь с исследуемым препаратом	N	%
Любой	Степень 1		2/11	18,2
	Степень 2		3/11	27,3
	Степень 3		1/11	9,1
		Определенная	1/11	9,1
		Возможная	2/11	18,2
		Сомнительная	1/11	9,1
		Нет связи	2/11	18,2
Лабораторные исследования
Проба Кумбса положительная	Степень 1	1 – возможная	2/11	18,2
		1 – сомнительная
Непрямая проба Кумбса положительная	Степень 1	Определенная	1/11	9,1
Всего в системе органов	Степень 1	1 – возможная	3/11	27,3
		1 – сомнительная
		1 – определенная
Нарушения в системе крови и лимфатической системе
Анемия	Степень 2	Нет связи	2/11	18,2
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Гипестезия слизистой полости рта	Степень 1	Возможная	1/11	9,1
Нарушения со стороны иммунной системы
Аллергические реакции	Степень 4	Возможная	1/11	9,1
Инфекции и инвазии
Вирус герпеса	Степень 1	Возможная	1/11	9,1
Нарушения метаболизма и обмена веществ
Гипергликемия	Степень 2	Нет связи	1/11	9,1

 

При анализе лабораторных показателей крови отмечено статистически значимое снижение показателей аспартатаминотрансферазы, ЛДГ на визите 5 по отношению к визиту 1 (р=0,0033), а также статистически значимое повышение гаптоглобина на визите 5 по отношению к визиту 1 (р=0,0049), что объясняется положительным эффектом препарата Элизария по снижению гемолитической активности. В показателях общего анализа мочи и коагулограммы статистически значимых изменений нет. Отмечена тенденция к снижению среднего давления в легочной артерии. За все время исследования на разных визитах у 5 пациентов выявлено 21 клинически значимое отклонение по результатам физикального обследования. Данные отклонения регистрировались преимущественно при осмотре кожных покровов, слизистых оболочек и органа зрения. При этом статистически значимых изменений относительно визита скрининга не выявлено (p>0,05).

Обсуждение

Полученные в ходе данного клинического исследования результаты позволили установить характерный ФК-профиль препарата Элизария в ходе индукции терапии ПНГ. При этом отмечено, что концентрация препарата значительно увеличивается к моменту окончания инфузии и далее постепенно снижается до минимума в конце интервала дозирования. Средние значения концентрации экулизумаба за 5 мин до введения исследуемого препарата на всех визитах превышали 35 мкг/мл, минимальную концентрацию, достаточную для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза у больных ПНГ. Также продемонстрирована фармакодинамическая эффективность препарата Элизария, проявляющаяся снижением концентрации МАК после окончания первой инфузии препарата с поддержанием ее на стабильных уровнях до визита 5. Стойкое снижение концентрации МАК и четырехкратное снижение средних значений ЛДГ к визиту 5 с 1286,4 до 280,9 Ед/л демонстрировало выраженное снижение активности и стабилизацию гемолитического процесса в результате индукции терапии препаратом Элизария в дозе 600 мг один раз в неделю и подтверждало эффективность исследуемого препарата. Таким образом, полученные в исследовании данные по эффективности дополняют данные других клинических исследований препарата Элизария [19] и сопоставимы с опубликованными литературными данными по референтному препарату Солирис («Алексион Фарма ГмбХ», Швейцария) у пациентов с ПНГ [21, 24, 25]. НЯ, зарегистрированные в ходе проведения исследования, в наибольшей доле пациентов относились к лабораторным и инструментальным показателям и нарушениям со стороны крови и лимфатической системы. Из 9 НЯ только 5 НЯ имели связь с применением исследуемого препарата. В исследовании зарегистрировано 1 СНЯ в виде аллергической реакции, имевшее, по мнению исследователя, возможную причинно-следственную связь с инфузией исследуемого препарата. Данное СНЯ разрешилось без последствий, но послужило причиной для исключения пациента из исследования. Все НЯ, связанные с исследуемым препаратом, являлись ожидаемыми и приведены в инструкции по применению референтного препарата [21]. У 2 больных ПНГ выявлены связывающие АЛА в низком титре во время лечения препаратом Элизария. В обоих случаях нейтрализующая активность АЛА отсутствовала, что указывает на низкую иммуногенность исследуемого препарата.

Заключение

Результаты проведенного клинического исследования свидетельствуют об эффективности препарата Элизария в дозе 600 мг один раз в неделю у ранее не леченных пациентов с ПНГ в фазе индукции терапии. Полученные в ходе исследования данные о ФК-свойствах и ФД-активности исследуемого препарата подтверждают обоснованность используемого режима дозирования для достижения эффективной индукции терапии у больных ПНГ. В исследовании продемонстрированы безопасность и низкая иммуногенность исследуемого препарата.

Об авторах

Вадим Вадимович Птушкин

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы

Автор, ответственный за переписку.
Email: vadimvadim@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-9368-6050

д.м.н., проф., зам. глав. врача по гематологии ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина»

Россия, Москва

Александр Дмитриевич Кулагин

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: vadimvadim@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-9589-4136

д.м.н, проф. каф. гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФГБОУ ВО «Первый СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова»

Россия, Санкт-Петербург

Елена Алексеевна Лукина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: vadimvadim@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-8774-850X

д.м.н., проф., зав. отд. орфанных заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии»

Россия, Москва

Игорь Леонидович Давыдкин

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: vadimvadim@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-0645-7645

д.м.н., проф., проректор по научной работе ФГБОУ ВО СамГМУ

Россия, Самара

Татьяна Семеновна Константинова

ГБУЗ СО «Свердловская областная клиническая больница №1»

Email: vadimvadim@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-4687-0784

к.м.н., зав. отд. ГБУЗ «СОКБ №1»

Россия, Екатеринбург

Владимир Степанович Шамрай

ГБУ РО «Ростовская областная клиническая больница»

Email: vadimvadim@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-3254-4788

зав. отд-нием ГБУ РОКБ

Россия, Ростов-на-Дону

Наталья Викторовна Минаева

ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови» ФМБА России

Email: vadimvadim@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-8479-3217

зам. дир. по лечебной работе. ФГБУН «КНИИ гематологии и переливания крови»

Россия, Киров

Дмитрий Анатольевич Кудлай

АО «ГЕНЕРИУМ»

Email: vadimvadim@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-1878-4467

д.м.н., проф., ген. дир. АО «ГЕНЕРИУМ»

Россия, Москва

Елена Васильевна Гапченко

АО «ГЕНЕРИУМ»

Email: vadimvadim@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-6817-5531

зам. ген. дир. АО «ГЕНЕРИУМ» по вопросам клинических исследований, фармаконадзора и регистрации

Россия, Москва

Оксана Анатольевна Маркова

АО «ГЕНЕРИУМ»

Email: vadimvadim@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-1179-3881

нач. науч. отд. АО «ГЕНЕРИУМ»

Россия, Москва

Антон Юрьевич Борозинец

АО «ГЕНЕРИУМ»

Email: vadimvadim@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-4863-8471

к.м.н., мед. советник АО «ГЕНЕРИУМ»

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы