Successful treatment of a rare variant of mesangioproliferative glomerulonephritis with IgM deposits with Cyclosporin A

Cover Page

Abstract


We present a case with a rare variant of glomerulonephritis, IgM nephropathy, which occurs mainly with nephrotic syndrome. The clinical features of this variant of kidney damage are characterized; the pathogenetic and the transformation of this form of nephritis into focal segmental glomerulosclerosis are discussed. The development of severe nephrotic syndrome at the beginning of the disease, the formation of secondary steroid resistance have confirmed this hypothesis and have justified the treatment with cyclosporin A aimed at the recovery of the function of the podocyte with remission of nephritis.


Full Text

НС – нефротический синдром
ПЗ – преднизолон
ФСГС – фокально-сегментарный гломерулосклероз
ХГН – хронический гломерулонефрит
ЦФА – циклофосфан
Ig – иммуноглобулин

Центральным звеном гломерулярного поражения и ассоциированных с ним нарушений в системе самозащиты является повреждение подоцита – ключевого компонента фильтрационного барьера, ведущее к развитию протеинурии, которая по-прежнему рассматривается как клинический эквивалент активности/прогрессирования хронического гломерулонефрита (ХГН).

Помимо наиболее распространенных протеинурических форм гломерулонефрита, в основе которых лежит повреждение подоцита, – первичные подоцитопатии (болезнь минимальных изменений, фокально-сегментарный гломерулосклероз – ФСГС, мембранозная нефропатия), существует более редкий вариант поражения почек, протекающий с тяжелым нефротическим синдромом (НС), – иммуноглобулин (Ig)М-нефропатия. Представляем следующее клиническое наблюдение.

Клиническое наблюдение

Пациент Ю., мужчина 27 лет, заболел остро в июне 2015 г. с развития выраженного НС с нарушением функции почек (креатинин составлял 137 мкмоль/л, расчетная скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI – 61 мл/мин). Отеки достигали степени анасарки, суточная протеинурия составляла 4 г, общий белок сыворотки крови – 39,2 г/л. Мочевой осадок неактивный, артериальное давление сохранялось в пределах нормы. Установлен диагноз ХГН нефротического типа. Начата активная терапия высокими дозами преднизолона (ПЗ) 60 мг, в результате которой в течение месяца достигнута ремиссия заболевания с восстановлением функции почек. Через год после отмены стероидов развился рецидив вновь с тяжелым НС – протеинурией до 9 г/сут, гипоальбуминемией до 24 г/л, функция почек сохранялась нормальной. Возобновлена иммуносупрессивная терапия, которая усилена циклофосфамидом. Проведено суммарно 9 сочетанных «пульсов» ПЗ и циклофосфана (ЦФА) до достижения кумулятивной дозы последнего 8,7 г. Несмотря на активную терапию, у пациента отмечались нарастание тяжести НС с увеличением отеков, протеинурии до 12 г/сут, снижение альбумина до 13 г/л и вновь с ухудшением функции почек. Пациент направлен в Клинику им. Е.М. Тареева для определения дальнейшей тактики ведения. Несмотря на отсутствие системных проявлений, исключалась связь нефропатии с системным заболеванием. Учитывая персистирование резистентного к терапии НС, проведена биопсии почки (рис. 1, см. на цветной вклейке).

Биопсия почки

ХГН нефротического типа (морфологически – мезангиопролиферативный с IgM-депозитами)

В биоптате почки отмечались небольшая мезангиальная пролиферация и расширение мезангия (рис. 2, см. на цветной вклейке). При иммунофлуоресцентном исследовании обнаружено диффузное отложение IgM на гломерулярной базальной мембране гранулярного характера (рис. 3, см. на цветной вклейке). При электронной микроскопии наряду с мезангиальной пролиферацией и расширением мезангиального матрикса обнаружены парамезангиальные, интрамембранозные, субэпителиальные отложения иммунных комплексов и сглаживание ножек подоцитов, являющееся морфологической основой протеинурических форм нефропатии (рис. 4, см. на цветной вклейке). Установлен диагноз мезангиопролиферативного гломерулонефрита с отложениями IgM – IgM-нефропатия.

Обсуждение

IgM-нефропатия впервые описана в 1978 г. одновременно двумя группами авторов как отдельное заболевание почек, клинически характеризующееся высокой протеинурией и формированием НС [1, 2].

Это редкая форма поражения почек, распространенность которой по данным наиболее крупных ретроспективных исследований (включающих от 57 до 110 случаев) варьирует от 1,8 до 5% у взрослых [3–7].

По данным литературы, при IgM-нефропатии на светооптическом уровне отмечается мезангиальная пролиферация различной степени выраженности (от минимальной до умеренной). Приблизительно у 1/3 больных изменения в клубочках трудно отличимы от болезни минимальных изменений. У 70% выявляют светооптическую картину сегментарного склероза. Однако в отличие от классического ФСГС с отложением IgM преимущественно в очагах склероза при IgM-нефропатии наблюдается диффузное свечение IgM в клубочках почек [8].

Многие вопросы, касающиеся патогенеза этого заболевания, до конца не решены. В ряде исследований показано повышение уровня сывороточного IgM и иммунных комплексов, содержащих IgM, без каких-либо изменений в структуре IgM [9]. В других исследованиях у больных IgM-нефропатией установлены повышение уровня интерлейкина-2 в сыворотке крови, а также активация Т-супрессоров, что позволило предположить значение в патогенезе этого заболевания функционального дисбаланса Т-лимфоцитов, приводящего к «переключению» В-клеток на повышенную продукцию IgM [10]. В пользу этой гипотезы служит результат эксперимента на мышах, в котором введение анти-CD-20, направленное на снижение количества В-клеток, приводило к уменьшению отложения IgM в клубочках и способствовало сохранению нормальной структуры ножек подоцитов [11]. Существует также мнение, согласно которому IgM способствует клиренсу (фагоцитозу) поврежденных клеток в состоянии апоптоза и активированных факторов системы комплемента [12]. Это свойство может рассматриваться как один из путей формирования гломерулосклероза. В настоящее время многие авторы допускают возможность трансформации IgM-нефропатии в ФСГС. Об этом свидетельствуют особенности клинического течения этой редкой формы гломерулонефрита: преобладание протеинурии и НС у больных [3, 7, 13], выявление ФСГС у большинства пациентов (от 45 до 80%) при повторной биопсии почки [3, 7, 14], рецидив IgM-нефропатии в трансплантате [15, 16], а также сходный с ФСГС ответ на иммуносупрессивную терапию [3, 17].

В нашем наблюдении развитие тяжелого НС в дебюте заболевания, формирование вторичной стероид-резистентности также частично подтвердили эту гипотезу и обосновали назначение препарата, который является препаратом выбора при подоцитопатиях, – циклоспорина А.

У пациента начата терапия циклоспорином с достижением дозы 5 мг/кг в сутки в сочетании с небольшими дозами ПЗ внутрь. Получен быстрый положительный эффект в виде купирования НС и снижения протеинурии до 0,2 г/сут. В настоящее время пациент продолжает получать циклоспорин А, постепенно снижая дозировку, сохраняется полная ремиссия заболевания.

Заключение

Наше клиническое наблюдение показывает, что IgM-нефропатия часто протекает как протеинурическая форма поражения почек. Для подтверждения диагноза IgM-нефропатии необходимо проведение электронной микроскопии. Сходство IgM-нефропатии с ФСГС позволяет обсуждать применение препаратов, направленных на подоцит, в том числе ингибиторов кальцинейрина.

About the authors

Daria V. Gurova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: natasha_tcheb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8232-3679

Russian Federation, Moscow

студентка, Клиника им. Е.М. Тареева

Natalia V. Chebotareva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: natasha_tcheb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2128-8560

Russian Federation, Moscow

д.м.н., проф., каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии, Клиника им. Е.М. Тареева

Anatoliy A. Vinogradov

Lomonosov Moscow State University

Email: natasha_tcheb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7529-0215

Russian Federation, Moscow

клинический ординатор каф. внутренних болезней

Ekaterina V. Stavrovskaya

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: natasha_tcheb@mail.ru

Russian Federation, Moscow

доц. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии, Клиника им. Е.М. Тареева

Lidia V. Lysenko

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: natasha_tcheb@mail.ru

Russian Federation, Moscow

д.м.н. проф., каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии, Клиника им. Е.М. Тареева

References

  1. Cohen AH, Border WA, Glassock RJ. Nehprotic syndrome with glomerular mesangial IgM deposits. Lab Invest. 1978;38(5):610-9. PMID: 347169.
  2. Bhasin HK, Abuelo JG, Nayak R, Esparza AR. Mesangial proliferative glomerulonephritis. Lab Invest. 1978;39(1):21-9. PMID: 355724.
  3. Myllymäki J, Saha H, Mustonen J, et al. IgM nephropathy: clinical picture and long-term prognosis. Am J Kidney Dis. 2003;41(2):343-50. doi: 10.1053/ajkd.2003.50042
  4. Little MA, Dorman A, Gill D, Walshe JJ. Mesangioproliferative glomerulonephritis with IgM deposition: clinical characteristics and outcome. Ren Fail. 2000;22(4):445-57. doi: 10.1081/jdi-100100886
  5. Mubarak M. IgM nephropathy. Indian J Pediatr. 2013;80(4):357. doi: 10.1007/s12098-012-0816-7
  6. Singhai AM, Vanikar AV, Goplani KR, et al. Immunoglobulin M nephropathy nephropathy in adults and adolescents in India: a single-center study of natural history. Indian J Pathol Microbiol. 2011;54(1):3-6. doi: 10.4103/0377-4929.77315
  7. Connor TM, Aiello V, Griffith M, et al. The natural history of immunoglobulin M nephropathy in adults. Nephrol Dial Transplant. 2017;32(5):823-9. doi: 10.1093/ndt/gfw063
  8. Mokhtar GA. IgM nephropathy: clinical picture and pathological findings in 36 patients. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2011;22(5):969-75.
  9. Disciullo SO, Abuelo JG, Moalli K, Pezzullo JC. Circulating heavy IgM in IgM nephropathy. Clin Exp Immunol. 1988;73(3):395-400. PMID: 3145162. PMCD: pmc1541770
  10. Lin CY, Chen CH, Lee PP. In vitro B-lymphocyte switch disturbance from IgM into IgG in IgM mesangial nephropathy. Pediatr Nephrol. 1989;3(3):254-8. doi: 10.1007/bf00858525
  11. Strassheim D, Renner B, Panzer S, et al. IgM contributes to glomerular injury in FSGS. J Am Soc Nephrol. 2013;24(3):393-406. doi: 10.1681/ASN.2012020187
  12. Grönwall C, Vas J, Silverman GJ. Protective Roles of Natural IgM Antibodies. Front Immunol. 2012;3:66. doi: 10.3389/fimmu.2012.00066
  13. Vanikar A. IgM nephropathy; can we still ignore it. J Nephropathol. 2013;2(2):98-103. doi: 10.12860/JNP.2013.16
  14. Mubarak M, Kazi JI. IgM nephropathy revisited. Nephrourol Mon. 2012;4(4):603-8. doi: 10.5812/numonthly.2805
  15. Salmon AH, Kamel D, Mathieson PW. Recurrence of IgM nephropathy in a renal allograft. Nephrol Dial Transplant. 2004;19(10):2650-2. doi: 10.1093/ndt/gfh434
  16. Westphal S, Hansson S, Mjörnstedt L, et al. Early recurrence of nephrotic syndrome (immunoglobulin m nephropathy) after renal transplantation successfully treated with combinations of plasma exchanges, immunoglobulin, and rituximab. Transplant Proc. 2006;38(8):2659-60. doi: 10.1016/j.transproceed.2006.07.034
  17. Border WA. Distinguishing minimal-change disease from mesangial disorders. Kidney Int. 1988;34(3):419-34. doi: 10.1038/ki.1988.197

Statistics

Views

Abstract - 110

PDF (Russian) - 18

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Novij Zykovskij proezd, 3, 40, Moscow, 125167

Correspondence address:

  • Novoslobodskaya str 31c4., Moscow, 127005, Russian Federation

Managing Editor:

 

© 2018 "Consilium Medicum" Publishing house


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies