Clinicopatological variants and risk factors for chronic kidney disease in rheumatoid arthritis

N. V. Chebotareva; Чеботарева Наталья Викторовна; S. V. Gulyaev; Гуляев Сергей Викторович; T. V. Androsova; Андросова Татьяна Витальевна; E. N. Popova; Попова Елена Николаевна; D. V. Gurova; Гурова Дарья Владимировна; P. I. Novikov; Новиков Павел Игоревич; L. Yu. Milovanova; Милованова Людмила Юрьевна; S. V. Moiseev; Моисеев Сергей Валентинович

doi:10.26442/00403660.2020.05.000604

Clinicopatological variants and risk factors for chronic kidney disease in rheumatoid arthritis

Authors: Chebotareva N.V.¹, Gulyaev S.V.¹, Androsova T.V.¹, Popova E.N.¹, Gurova D.V.¹, Novikov P.I.¹, Milovanova L.Y.¹, Moiseev S.V.¹
Affiliations:
1. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Issue: Vol 92, No 5 (2020)
Pages: 55-60
Section: Original articles
URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/34603
DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2020.05.000604
ID: 34603

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Recent studies have shown a high risk of chronic kidney disease and associated cardiovascular complications in patients with rheumatoid arthritis (RA), which determines the prognosis. However, the prevalence of chronic kidney disease (CKD) in RA has not been established in the Russians.

Aim. Study was to examine the prevalence, risk factors and histological variants of CKD in RA.

Materials and methods. 180 patients with rheumatoid arthritis were observed in the Tareev clinic of nephrology, for the period from 2014 to 2019 years. Age, gender, duration of RA, drug therapy, ESR, CRP, DAS28, renal function, proteinuria, histological variants were analyzed. Of the common population risk factors for CKD arterial hypertension, weight index, serum lipids and glucose levels were also assessed.

Results. The prevalence of CKD in RA was 19.7%. Age, presence and stage of arterial hypertension, an increase in body mass index, as well as high rates of disease activity – ESR, CRP, DAS28 score and duration of RA were risk factors of CKD in RA. Age, duration of the disease, stage of AH and hypercholesterolemia were risk factors in multifactorial regression analysis. Amyloidosis was the most common histologic pattern (50.0%), followed by chronic glomerulonephritis (30.4%) and tubulo-interstitial nephritis (19.6%). Among chronic glomerulonephritis mesangial glomerulonephritis was the most frequent. Renal amyloidosis was associated with a duration of RA, presence of systemic symptoms and CRP level. An isolated decrease in GFR of less than 60 ml/min was detected in 31 (36.0%) out of 86 patients.

Сonclusion. The risk factors for CKD in patients with RA are activity and duration of the disease In addition to common population factors. Amyloidosis was the most common histologic pattern associated with duration of RA and inflammatory proteins levels.

Keywords

rheumatoid arthritis, kidney damage, chronic kidney disease, biological therapy

Full Text

АГ – артериальная гипертензия

ГН – гломерулонефрит

ОР – относительный риск

РА – ревматоидный артрит

рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

СРБ – С-реактивный белок

ФНО-a – фактор некроза опухоли a

ХБП – хроническая болезнь почек

ХГН – хронический гломерулонефрит

Ig – иммуноглобулин

Ревматоидный артрит (РА) является аутоиммунным заболеванием, характеризующимся развитием хронического деструктивного полиартрита с нередким вовлечением в патологический процесс других систем. Внесуставные системные поражения при РА могут оказывать серьезное влияние на прогноз заболевания [1–3]. Крупные исследования, проведенные в последние годы, продемонстрировали ассоциацию РА с высоким риском хронической болезни почек (ХБП) и сердечно-сосудистых осложнений, что связано с повышением смертности в этой категории пациентов [1, 4, 5]. В российской популяции исследования, посвященные этой проблеме, пока немногочисленны [6, 7].

Спектр почечной патологии, лежащей в основе ХБП при РА, достаточно широк. Вторичный амилоидоз долгие годы занимал главную позицию среди вариантов нефропатии у больных РА [8–10]. По данным некоторых исследований, имеется тенденция к изменению структуры поражения почек при РА [11], учитывая применение высокоэффективных схем терапии, в том числе генно-инженерных препаратов, что служит дополнительной предпосылкой для изучения этой категории больных.

Цель исследования – установить частоту поражения почек, а также клинико-морфологические варианты и факторы риска развития вторичной нефропатии у больных РА.

Материалы и методы

Проведен ретроспективный анализ историй болезни больных РА. Для диагностики РА использовались классификационные критерии ACR/EULAR 2010 г. (American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Rheumatoid arthritis classification criteria). У всех обследованных больных оценивались следующие показатели: возраст, пол, длительность заболевания, наличие признаков поражения почек, а также любых других внесуставных проявлений болезни (поражение легких, кожи, системы крови и т.д.), серологический вариант заболевания (серопозитивный или серонегативный), а также клинико-лабораторные показатели активности РА, в частности СОЭ, С-реактивный белок (СРБ), гемоглобин и индекс DAS28-СОЭ. Из общепопуляционных факторов риска ХБП оценивали показатели липидного, углеводного обмена, индекс массы тела, наличие и степень артериальной гипертензии (АГ). Диагноз ХБП устанавливали в соответствии с критериями KDIGO от 2010 г.:

1) выявление любых клинических маркеров повреждения почек, подтвержденных на протяжении периода длительностью не менее 3 мес;

2) наличие структурных изменений почек, выявленных при прижизненном морфологическом исследовании органа;

3) снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ)<60 мл/мин/1,73 м², сохраняющееся в течение 3 мес и более вне зависимости от наличия других признаков повреждения почек.

Биопсийный материал ткани почек и слизистой прямой кишки изучен на светооптическом уровне, также проводилось иммунофлуоресцентное исследование. Наличие амилоида в тканях почки и слизистой прямой кишки подтверждали на основании окраски красителем Конго красным с микроскопией в поляризованном свете.

Статистический анализ данных проводили с применением программных пакетов Statistica 10.0 и SPSS 22. Оценивали медиану и интерквартильный размах. При сравнении групп с поражением почек и без него применяли непараметрический критерий Манна–Уитни. Для выявления и оценки связей между исследуемыми показателями – непараметрический метод ранговой корреляции Спирмена, а также многофакторный линейный регрессионный анализ.

Результаты

Частота ХБП у больных РА составила 19,7% (41 из 208) среди больных, наблюдавшихся в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М. Тареева в период 2018–2019 гг. Среди 180 лиц, включенных в исследование, 156 (86,7%) женщин и 24 (13,3%) мужчины, соотношение – 7:1. Средний возраст всех пациентов – 58,3 [50, 5; 69, 5] года. Различные клинико-лабораторные варианты поражения почек отмечались у 86 из 180 пациентов. Согласно критериям KDIGO ХБП I–II стадий отмечена у 25 (29,1%) из 86 пациентов, ХБП III–IV стадии – у 61 (70,9%) из 86.

Для оценки морфологических вариантов поражения почек при РА доступны результаты исследования 27 биоптатов почки и 10 биоптатов слизистой прямой кишки (табл. 1), и у 9 клиническая картина почечного поражения в наибольшей степени соответствовала тубулоинтерстициальному нефриту, следовательно, нозологический вариант поражения почек определен в 46 случаях.

*Таблица 1.* Морфологические варианты поражения почек при РА (n=37)
Морфологический вариант поражения почек	Число больных, n
Амилоидоз	23
• Подтвержденный биопсией почки	13
• Подтвержденный биопсией слизистых оболочек	10
ХГН	14
• Мезангиопролиферативный ГН	7
IgA-нефропатия	6
IgMнефропатия	1
• Мембранопролиферативный ГН	2
• Картина минимальных изменений	1
• Мембранозная нефропатия	1
• Нефросклероз в исходе ГН	3
Примечание. Ig – иммуноглобулин.

У 23 (50,0%) из 46 пациентов выявлена картина амилоидоза почек (в 13 случаях – по биопсии почки, 10 – по биопсии слизистой прямой кишки). У 14 (30,4%) из 46 больных – хронический гломерулонефрит (ХГН), при этом преобладали пролиферативные формы: мезангиопролиферативный гломерулонефрит (ГН) – у 7 пациентов, мембранопролиферативный ГН – у 2 больных. Картина мембранозной нефропатии и болезни минимальных изменений – по 1 случаю.

У 9 пациентов наблюдалась изолированная протеинурия, а у 31 (36,0%) – изолированное снижение СКФ<60 мл/мин.

Клинические проявления нефропатии у больных с морфологически доказанным амилоидозом и ХГН значимо не отличались по уровню протеинурии (1,5 [0, 6–3, 45] г/сут vs 0,71 [0, 27–1, 46] г/сут; p>0,05), степени снижения рСКФ (61 [32–78] мл/мин vs 55 [37–77] мл/мин; p>0,05), а также тяжести нефротического синдрома (альбумин 32,1 [26, 2–39, 1] г/л vs 34,5 [28, 8–40, 9] г/л; p>0,05) в группах пациентов с амилоидозом почек и ХГН достоверных различий не выявлено, однако в группе пациентов с амилоидозом почек оказались достоверно выше длительность заболевания и уровень СРБ (см. рисунок).

Длительность РА (а) и показатель СРБ (б) в группах амилоидоза и ХГН.

Среди 180 проанализированных пациентов 125 получали базисную терапию метотрексатом или лефлюномидом, 29 – генно-инженерные препараты: ритуксимаб, абатацепт, ингибиторы фактора некроза опухоли α (ФНО-α) – инфликсимаб, этанерцепт, голимумаб, цертолизумаб пэгол, адалимумаб, ингибиторы интерлейкина-6 – тоцилизумаб, ингибитор янус-киназ – тофацитиниб; 26 – различные комбинации кортикостероидов, сульфасалазина и гидроксихлорохина.

Мы не отметили достоверных различий по уровню протеинурии (0 [0–0, 68] г/сут vs 0 [0–0, 72] г/сут; p>0,05) и рСКФ (74 [59–87] мл/мин vs 59 [47–80] мл/мин; p>0,05) в группах пациентов, получающих лечение биологическими генно-инженерными препаратами и базисную терапию метотрексатом или лефлюномидом соответственно.

Число больных с поражением почек достоверно выше при серопозитивном варианте течения РА – 73 (52,1%) из 140, чем при серонегативном варианте течения – 13 (32,5%) из 40 (p<0,05), а также при РА с системными проявлениями 61 (60,3%) из 101, чем при РА без системных проявлений – 25 (31,6%) из 79 (p<0,05).

Медиана длительности течения РА в группе с поражением почек составила 14 [5–20] лет, в группе без поражения почек – 6 [2, 5–11] лет (p<0,05). Мы установили, что более длительное течение РА (более 10 лет) ассоциируется с развитием амилоидоза почек, в то время как ХГН развивался через более короткий срок – в среднем через 5–6 лет от дебюта РА (p<0,05); см. рисунок.

В общей группе больных РА, включая пациентов без поражения почек, отмечена достоверная корреляция рСКФ с возрастом, наличием и степенью АГ, а также уровнем СРБ в сыворотке крови. В группе пациентов с ХБП III–IV стадии достоверная корреляция наблюдалась с возрастом, степенью АГ, нарушением липидного обмена, а также длительностью РА и показателями воспалительной активности заболевания – значениями СОЭ и индекса DAS28-СОЭ (табл. 2). Среди них по результатам многофакторного регрессионного анализа независимыми факторами риска ХБП у больных РА являлись возраст, длительность РА, степень АГ и гиперхолестеринемия. Для факторов, вошедших в многофакторную модель, рассчитаны величины относительного риска (ОР) с доверительными границами (табл. 3).

*Таблица 2.* Факторы риска ХБП у больных РА (монофакторный анализ)
Показатель	Rs	p
Все больные РА с ХБП (n=86)
Возраст, лет	0,379	0,0006
Наличие АГ	0,21	0,046
Степень АГ	0,276	0,0199
СРБ	0,43	0,048
Больные РА с ХБП III–IV стадии (n=61)
Возраст	0,269	0,00028
АГ, степень	0,25	0,00082
Гиперлипидемия	0,2	0,017
Длительность РА, годы	0,32	0,0028
СОЭ	0,35	0,0061
DAS28-СОЭ	0,20	0,05

*Таблица 3.* Факторы риска ХБП у больных РА (многофакторный регрессионный анализ)
Фактор риска	B	Std. Error	Beta	t	p	ОР	95% доверительный интервал для ОР
Фактор риска	B	Std. Error	Beta	t	p	ОР	От	До
Constant	-0,271	0,187		-1,452	0,014
Длительность РА, годы	0,013	0,004	0,254	3,465	0,001	1,52	0,74	2,30
Возраст, лет	0,004	0,003	0,122	1,407	0,161	0,83	0,297	1,357
Холестерин сыворотки, ммоль/л	0,050	0,016	0,226	3,168	0,002	4,981	1,541	8,42
АГ, степень	0,040	0,036	0,094	1,098	0,027	8,55	2,08	15,02

Обсуждение

Частота поражения почек при РА, по данным различных исследований, варьирует от 5 до 50%, однако истинная распространенность ХБП остается неизвестной. В нашем исследовании частота поражения почек у больных РА составила 19,7%, что превышает популяционный уровень, но несколько ниже, чем в других выборках. По данным японских исследователей [3], распространенность ХБП среди пациентов с РА составляет 24,5%, что в 2 раза превышает таковую в общей популяции, при этом у 1/4 при динамическом наблюдении отмечается дальнейшее прогрессирование ХБП. Такая же частота (25,1%) установлена американскими авторами за 20 лет наблюдения больных РА с исходно нормальной СКФ [1].

У части больных поражение почек может протекать субклинически. Как продемонстрировано отечественными авторами [12], появление альбуминурии у пациентов с РА без сопутствующих заболеваний почек отмечено у 76% (из 301) лиц. У 82% больных в моче выявлены маркеры канальцевой дисфункции – a₁-микроглобулин и фермент щеточной каемки эпителия канальцев g-глутаматтранспептидаза. Выраженность этих нарушений связана не только с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, но также с активностью РА и наличием системных проявлений. Основная часть больных (44,5%) имели изменения в анализах мочи при сохранной СКФ (I стадия ХБП), а снижение СКФ<60 мл/мин/1,73 м² отмечено у 20,3% пациентов. Таким образом, частота поражения почек при РА может быть недооценена при использовании рутинных методов обследования.

Результаты нашего исследования подтверждают в первую очередь важную роль популяционных неиммунных факторов – возраста, АГ и нарушений липидного обмена в развитии ХБП при РА. Полученные нами данные согласуются с результатами других исследований [5, 6], свидетельствующих о возможной связи ХБП при РА с более старшим возрастом, АГ, а также нарушениями липидного и углеводного обмена. Кроме того, по нашим данным, наиболее значимым независимым фактором риска являлась длительность заболевания, также отмечено влияние серопозитивности по ревматоидному фактору, наличия других системных проявлений РА, высоких показателей СОЭ, СРБ и индекса DAS28, что указывает на большое значение воспалительной активности РА в развитии ХБП. Важности длительного персистирования хронического воспаления в развитии ХБП при РА в последние годы уделяется большое внимание в мировой литературе [13]. Так, в работе M. Kochi и соавт. [14] повышенный уровень СРБ в течение как минимум 6 мес являлся независимым фактором риска ХБП. В популяционных исследованиях установлено, что высокий уровень маркеров воспаления интерлейкина-6 и ФНО-α также является предиктором ухудшения функции почек при РА [15]. Хроническое воспаление может непосредственно влиять на развитие тубулоинтерстициального фиброза через депозицию СРБ в эндотелии клубочков и тубулярном эпителии [16, 17]. Повышение СРБ у трансгенных мышей вызывает тяжелое воспаление с инфильтрацией тубулоинтерстиция Т-лимфоцитами и макрофагами [18]. Установлено, что повышенный уровень СРБ может быть ассоциирован с эндотелиальной дисфункцией у больных РА [19], вызывая повреждение афферентных артериол и внутриклубочковую гипертензию [20]. Так, по данным M. Boers и соавт. [21], у подавляющего большинства больных РА (у 120 из 132) наблюдался нефросклероз, который авторы связали с АГ, однако наличие корреляции между степенью нефросклероза и длительностью РА позволило предположить, что активность РА может непосредственно влиять на развитие фиброзных изменений в почке.

Диагноз нефропатии при РА чаще всего устанавливается на основании появления протеинурии [22], но может выявляться снижение СКФ в отсутствие протеинурии [23]. Мы также подтвердили высокую частоту изолированного снижения СКФ (36,0%) у больных РА. Снижение СКФ может быть обусловлено длительным приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Так, B. Möller и соавт. [24] установили, что нестероидные противовоспалительные препараты являются независимым фактором прогрессирования ХБП и снижения СКФ<30 мл/мин/1,73 м² [25].

В структуре поражения почек при РА, по нашим данным, лидирующее место продолжает занимать вторичный амилоидоз (у 50,0%). Реже выявлялись ХГН (у 30,4%) и тубулоинтерстициальные поражения почек (у 19,6%). Развитие амилоидоза почек в отличие от других форм поражения ассоциировано с персистирующим повышением СРБ (более 15 мг/л) и длительностью РА более 11 лет. ХГН развивался приблизительно через 5 лет от дебюта РА, при этом не отмечено прямых корреляций со степенью активности заболевания. Среди морфологических вариантов ХГН преобладали пролиферативные варианты нефрита – IgA-нефропатия и мембранопролиферативный вариант.

По данным литературы, структура морфологических проявлений ХБП у больных РА довольно противоречива. В 1973 г. M. Salomon и соавт. описали достаточно высокую долю пролиферативных изменений в клубочках – у 7 (38,8%) из 18 больных РА [26]. Другая группа исследователей из Испании среди 76 биопсий почек выявила мезангиальную пролиферацию в 29 (38%) случаях. Амилоидоз обнаружен только у 5 (6,6%) пациентов [27].

В ретроспективном исследовании другой группы в почечных биоптатах больных РА преобладающей (16 из 31) оказалась мембранозная нефропатия [28]. Амилоидоз отмечен лишь у 6 (19,3%) пациентов. Остальные морфологические варианты (пролиферативный ГН, минимальные изменения, тубулоинтерстициальный нефрит) встречались в единичных случаях. Такая частота мембранозной нефропатии, по-видимому, связана с большой распространенностью терапии препаратами золота и D-пеницилламина.

H. Helin и соавт. опубликовали данные ретроспективного анализа 110 биопсий почек от 110 больных РА [29]. Наиболее частым морфологическим вариантом нефропатии оказались мезангиальный ГН (у 36%), далее амилоидоз (у 30%) и мембранозная нефропатия (у 17%). Редкими вариантами являлись фокальный пролиферативный ГН (4%), болезнь минимальных изменений (3%) и острый интерстициальный нефрит (1%). Амилоидоз наиболее часто выявлялся у больных с нефротическим синдромом. У пациентов с изолированной протеинурией частота амилоидоза, мембранозной нефропатии и мезангиального нефрита была приблизительно одинаковой. Подобные результаты получены японскими авторами [30, 31]. Таким образом, от 21 до 36% больных РА при биопсии почки демонстрируют случаи мезангиального ГН и в 7–12% случаев – IgA-нефропатию [32].

Заключение

В последние годы обсуждается роль генно-инженерных биологических агентов в снижении не только сердечно-сосудистого риска, но и частоты ХБП у больных РА [4, 33]. Благоприятное воздействие биологических агентов на эндотелиальную функцию [34], метаболизм липидов [35] и инсулинорезистентность [36] может непосредственно (путем прерывания воспаления и эндотелиальной дисфункции) и опосредованно (через изменение метаболизма липидов, углеводов и т.д.) влиять на риск развития ХБП в этой популяции больных. Мы также оценили влияние генно-инженерных препаратов на частоту развития ХБП в нашей выборке, однако не выявили статистически значимых различий у пациентов, получающих лечение традиционными базисными (метотрексатом и/или лефлюномидом) или генно-инженерными препаратами. Напротив, по данным K. Immonen и соавт., новые базисные препараты, включая биологические таргетные средства, более эффективны в подавлении системного воспаления, и применение этих препаратов снижает частоту развития амилоидоза [37]. В настоящее время имеется несколько исследований, которые свидетельствуют об эффективности ингибиторов ФНО-α в улучшении функции почек у пациентов с РА и амилоидозом [38–40]. K. Sumida и соавт. на большом числе пациентов с РА (20 757 больных) показали, что назначение биологических препаратов значительно замедляет развитие и прогрессирование ХБП [33]. Отсутствие четкой связи ХБП с терапией в нашем исследовании, возможно, связано с недостаточным сроком наблюдения и небольшим числом больных в исследуемой выборке. Необходимы проспективные исследования по оценке степени снижения функции почек в динамике на фоне лечения.