IgG4-related disease: what do we know after 20 years

Full Text

АИП – аутоиммунный панкреатит

ГК – глюкокортикоиды

ИЛ – интерлейкин

ПБ – плазмабласты

Tфх – Т-фолликулярные хелперы

ХРС – хронический риносинусит

ЦТЛ – цитотоксические Т-лимфоциты

IgG4 – иммуноглобулин G 4-го подкласса

IgG4-CЗ – IgG4-связанное заболевание

IgG4-связанное заболевание (IgG4-СЗ) – иммуноопосредованное заболевание, склонное к системному течению, характеризуется возникновением опухолеподобных очагов в одном или нескольких органах, возникающих синхронно или метахронно, за счет фибровоспалительных изменений с гиперсекрецией иммуноглобулина G 4-го подкласса (IgG4) в тканях и/или сыворотке крови [1, 2]. История IgG4-СЗ как самостоятельной нозологии началась только в XXI в. с установления H. Hamano и соавт. связи склерозирующего аутоиммунного панкреатита (АИП) с гиперсекрецией IgG4 [3]. Понятие о системности заболевания начало складываться только с 2003 г., когда описаны внепанкреатические поражения при АИП. Постепенно стали накапливаться публикации с описанием новых случаев и локализаций, исследователи обратили внимание, что даже в разных органах морфологические изменения однотипны и представлены фибровоспалительными изменениями с особым муароподобным паттерном фиброза и гиперсекрецией IgG4. Оказалось, что некоторые давно известные «идиопатические» фибровоспалительные заболевания, такие как болезнь Микулича, опухоль Кюттнера, тиреоидит Риделя, болезнь Ормонда, также принадлежат к спектру IgG4-СЗ. Важнейшим достижением на пути исследования IgG4-СЗ явилась разработка общих принципов номенклатуры и диагностики IgG4-СЗ в начале 2010-х годов, что позволило выйти на новый уровень изучения и понимания заболевания, возникла возможность систематизации и сравнения результатов разных исследователей [4–6].

На сегодняшний день IgG4-СЗ описано практически во всех органах и тканях, включая синовию, твердую мозговую оболочку, репродуктивные органы, артерии разных калибров, сердце и прочее, однако многое, в первую очередь иммунопатогенез заболевания, остается неясным [2]. Большое разнообразие локализаций обусловливает крайнее разнообразие клинических проявлений и трудности в диагностике заболевания. Поражение каждого отдельного органа характеризуется определенными клиническими особенностями и может иметь некоторые специфические морфологические черты, поэтому каждой отдельной локализации можно было бы посвятить многостраничный обзор. Подробный анализ иммунологических аспектов заболевания и отдельных органных поражений не является целью это обзора. Мы хотели отразить скорее эволюцию взглядов на это заболевание, на некоторые его иммунные механизмы развития и подходы к диагностике и лечению.

Эпидемиология

Истинная частота IgG4-СЗ не известна. Эпидемиологические и демографические данные доступны из анализа национальных регистров и одноцентровых когорт пациентов. Вероятно, среди больных азиатского и неазиатского происхождения существуют различия между частотой развития IgG4-СЗ, возрастом дебюта и конкретными органными поражениями [7]. Определенные данные доступны только по АИП 1-го типа по отчетам группы исследователей министерства здравоохранения Японии, которая публиковала соответствующие отчеты с 2002 по 2016 г. По их данным встречаемость АИП 1-го типа в Японии на 2016 г. составляет 10,1 на 100 тыс. населения с ежегодным уровнем заболеваемости 3,1 на 100 тыс. населения, при этом число выявленных случаев увеличилось в 2 раза по сравнению с 2011 г., что отражает преимущества использования единой терминологии, а также безусловные успехи в диагностике заболевания и улучшение осведомленности врачей [8]. Считается, что IgG4-СЗ – это болезнь пожилых мужчин, однако это верно только для АИП 1-го типа, где соотношение мужчин и женщин составляет 2,9:1, а средний возраст – 68 лет, а также забрюшинного фиброза и IgG4-связанной болезни почек [1, 7, 8]. При анализе данных большой смешанной когорты пациентов с IgG4-СЗ оказалось, что поражения в области головы и шеи (по типу «неполной болезни Микулича», поражения орбит) преобладают у женщин, причем более молодого возраста [7]. Это подтверждается и нашими собственными данными [9]. Описаны случаи заболевания разной локализации и у детей, в том числе младшего возраста [10].

Факторы риска

Существуют ли факторы, предрасполагающие к развитию IgG4-СЗ, неясно. Для ряда локализаций показана взаимосвязь с определенными гаплотипами HLA и некоторыми другими генами [1, 11]. Наиболее полноценное генетическое исследование на сегодняшний день проведено японскими исследователями, выявлена ассоциация с генами HLA-DRB1 и FCGR2B (ген Fcγ-рецептора 2В), однако роль второго гена в патогенезе не ясна, так как он связан скорее с ингибирующим сигнальным действием на клетки В- и миелоидного ряда [11]. Во множестве исследований показана ассоциация табакокурения и развития забрюшинного фиброза [2]. Также, вероятно существует связь между развитием IgG4-связанного склерозирующего холангита и хронического воздействия вредных производственных факторов, таких как контакт с растворителями, красками, промышленной и металлической пылью и пр. [12].

Номенклатура IgG4-СЗ

На заре изучения IgG4-CЗ использовалось более десяти различных названий заболевания [13], однако в 2011 г. совет международных экспертов принял предложенное японскими исследователями название «IgG4-связанное заболевание» (IgG4-related disease) и призвал отказаться от других терминов и исторически сложившихся названий [4]. Согласно принятой номенклатуре для отражения специфического поражения каждого отдельного органа/системы используется префикс «IgG4-связанный». В отечественной литературе часто используется термин «IgG4-ассоциированная болезнь», что, по нашему мнению, неверно, так как по сути является термином J. Geyer и соавт. [14] (IgG4-associated disease), который отвергнут в ряду прочих международным экспертным советом. Мы считаем, что название «IgG4-связанное заболевание» более точно отражает международно признанное название IgG4-related disease и именно его следует использовать.

Диагностика

Не существует универсального анализа или метода для диагностики IgG4-СЗ. Во всех случаях требуется тщательное сопоставление клинической, иммунологической и рентгенологической картины [2, 5]. Учитывая крайнее разнообразие локализаций заболевания, разработка отдельных критериев для каждого органа невозможна. С другой стороны, использование универсальных критериев диагностики работает не одинаково хорошо для всех локализаций (например, при ярко выраженном фиброзном характере поражений при склерозирующем тиреоидите Риделя и забрюшинном фиброзе). Наиболее разработаны подходы к диагностике АИП 1-го типа как наиболее частого и наиболее изученного проявления IgG4-СЗ. Существует около десяти различных критериев диагностики АИП, которые отражают эволюцию взглядов на заболевание и особенности национальных медицинских «школ». Наиболее часто применяемыми являются американские критерии HISORt (Histology, Imaging, Serology, Other organ involvement, Response to steroid treatment) [15], японские критерии диагностики АИП 1-го типа 2011 г. [16] и появившиеся также в 2011 г. международные диагностические согласительные критерии диагностики АИП (ICDC) [17], которые являются наиболее универсальными, в них тщательно проработан вопрос дифференциальной диагностики АИП 1 и 2-го типа и освещены ключевые диагностические моменты (рентгенологическая картина, гистология, вовлечение других органов и систем, ответ на терапию). В наиболее общем виде диагностика IgG4-СЗ отражена в универсальных диагностических критериях H. Umehara и соавт. [6]. Диагноз базируется на 3 критериях:

1) клиническом (наличие узлового или диффузного увеличения органа, т.е. это всегда «плюс» ткань);

2) серологическом (повышение уровня IgG4 в сыворотке);

3) гистологическом (выявление характерных гистологических признаков и гиперсекреции IgG4 в ткани).

Таким образом, в основе критериев лежит выявление гиперсекреции IgG4 в сыворотке и/или пораженных тканях, однако, к сожалению, к данному признаку необходимо относиться крайне осторожно и взвешенно, так как он неспецифичен и встречается при множестве других ревматических, инфекционных и опухолевых заболеваниях, может быть отрицательным в сыворотке даже при активном заболевании у 30% пациентов и медленно реагировать на фоне успешной терапии [18–20]. Также показано, что при крайне высоких значениях IgG4 сыворотки при отсутствии должного разведения тестируемого образца могут наблюдаться ложноотрицательные результаты теста за счет эффекта прозоны [21]. Все это заставляет искать новые более чувствительные и специфичные маркеры заболевания. Так, перспективным маркером, как диагностическим, так и для динамической оценки активности заболевания, не зависящим от уровня IgG4 сыворотки, является уровень циркулирующих плазмабластов (ПБ) в крови [22]. Однако данный маркер не доступен в рутинной клинической практике как в России, так и за рубежом.

По мере появления понимания несовершенства IgG4 как диагностического маркера, формирования «классического образа» заболевания, развития диагностики по пути менее инвазивных процедур и необходимости формирования более однородных групп пациентов для целей клинических исследований возникла необходимость в новых подходах к диагностике и классификации IgG4-СЗ. Так, возникли классификационные критерии IgG4-СЗ, предложенные международной группой экспертов EULAR/ACR и валидированных на большой когорте пациентов [23]. Данные критерии состоят из 3 крупных блоков:

1) необходимого условия включения (наличие характерного поражения одной из «классических» локализаций);

2) критериев исключения, которые дают хорошее представление об основных направлениях дифференциальной диагностики при данном заболевании;

3) критерии включения, описывающие все ключевые клинические, рентгенологические, морфологические, лабораторные признаки IgG4-СЗ соответствующей локализации.

Каждый признак оценивается в баллах, при сумме баллов 20 и более диагноз IgG4-СЗ можно считать достоверным. Чувствительность и специфичность данных критериев составляют 83 и 98,9% соответственно. Данные критерии не подходят для диагностики редких локализаций и неклассических случаев заболевания, но «работают» при наиболее частых вариантах, позволяют подойти комплексно к оценке клинической картины у данного пациента без жесткой привязки к секреции IgG4 и даже наличию биопсии в целом. Кроме того, критерии предоставляют список признаков – «красных флагов», при обнаружении которых альтернативный диагноз становится более вероятным и необходимо более тщательное обследование (в том числе в большинстве случаев проведение биопсии).

Патоморфологическая диагностика. Именно стереотипность выявляемых патоморфологических изменений в различных органах при IgG4-СЗ позволила объединить на первый взгляд столь разные проявления в одну нозологию. Патоморфологическая диагностика (гистологическое и иммуногистохимическое исследование) является краеугольным камнем в диагностике IgG4-СЗ и позволяет провести дифференциальный диагноз в первую очередь со злокачественными заболеваниями. Учитывая неспецифичность секреции IgG4 в тканях, после анализа большого массива данных выработаны разные диагностические нормы числа IgG4-секретирующих плазмоцитов для разных тканей (от 10 до 200 клеток в поле зрения при большом увеличении), а также установлены признаки-исключения (наличия гранулем, некротического васкулита, выраженного нейтрофильного инфильтрата) [5]. Также важно подчеркнуть, что на сегодняшний день существует консенсус относительно того, что биопсия некоторых органов, таких как лимфатический узел, кожа, слизистая носа и полых органов желудочно-кишечного тракта, не подходит для первичной морфологической верификации диагноза IgG4-СЗ [23, 24].

Хорошо известна диагностическая гистологическая триада IgG4-СЗ: лимфоплазмоцитарный инфильтрат, муароподобный фиброз, облитерирующий флебит [5]. Однако при анализе данных большой международной когорты пациентов с IgG4-СЗ выяснилось, что муароподобный фиброз и облитерирующий флебит яркие, но отнюдь не самые часто выявляемые признаки, на них есть указание менее чем в половине случаев (максимально в 48 и 25% соответственно) [7]. Такие низкие цифры также могут быть связаны с недостаточным объемом биопсийных образцов, например, при проведении малоинвазивных пункционных биопсий.

Этиология и патогенез

В последние несколько лет произошел настоящий бум в изучении иммунологических механизмов развития IgG4-СЗ. Этому вопросу посвящены десятки различных исследований. Воспаление и фиброз в пораженных тканях являются результатом тесного взаимодействия Т- и В-клеток. Многие механизмы начинают проясняться, однако единой непротиворечивой картины по-прежнему не существует.

Аутоантигены. Является ли IgG4-СЗ аутоиммунным заболеванием? Этот вопрос звучит постоянно и однозначного ответа на него пока нет. За время исследования заболевания выявлены десятки различных потенциальных молекул, но ни одна из них не может быть названа в качестве основного антигена, который точно участвует в патогенезе заболевания [2, 11, 25].

Аутоантитела. IgG4 – уникальный субтип IgG, обладающий рядом биологических особенностей (способность к обмену Fab-фрагментами, формированию биспецифических антител, не способных связывать комплемент и антигены с формированием крупных иммунных комплексов), делающих его «противовоспалительным», а не «провоспалительным» [1, 13]. Механизм переключения на синтез IgG4 до конца не ясен, вероятно это происходит под действием интерлейкина (ИЛ)-4 и ИЛ-10, синтезируемых Т-фолликулярными хелперами (Tфх) 2-го типа [26]. Известны заболевания, в которых IgG4 играет патогенную роль, однако в настоящий момент ясно, что в IgG4-СЗ он не является «центральным игроком» и сам по себе не участвует в тканевом поражении [1, 25]. М. Shiokawa и соавт. [27] установили, что при инъекции IgG от пациентов с IgG4-СЗ у мышей возникали органные поражения (поджелудочной железы и слюнных желез), при этом воспалительные изменения более выражены при введении изолированного IgG1 и существенно менее выражены при введении смеси IgG1 и IgG4, что поддерживает «противовоспалительную» гипотезу. Однако введение изолированного IgG4 также вызывало воспаление в поджелудочной железе мышей. Возможное объяснение этому феномену дано несколькими годами позже T. Sasaki и соавт. [25], которые установили, что IgG4 может активировать цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ).

Т-клетки. Именно Т-лимфоциты составляют подавляющее большинство клеток тканевого воспалительного инфильтрата при IgG4-СЗ и, по-видимому, играют центральную роль в патогенезе заболевания [5, 11, 25, 28]. Длительное время IgG4-СЗ считалось Th2-зависимым заболеванием, однако последние исследования показали, что данные клетки не обнаруживаются в очагах тканевых поражений при IgG4-СЗ и встречаются только в кровотоке у пациентов с сопутствующими аллергическими заболеваниями [13, 26, 29]. Напротив, в крови и пораженных тканях пациентов с активным IgG4-СЗ имеет место клональное распространение CD4+ ЦТЛ (наряду с ПБ и активированными В-клетками), что косвенно указывает на то, что это является ответом на опеределенные антигены [25, 26]. Число CD4+ ЦТЛ положительно коррелирует с уровнем IgG4 в сыворотке и числом пораженных органов [26]. ЦТЛ экспрессируют поверхностный маркер SLAMF7 (signaling lymphocytic activation molecule F7, сигнальная молекула лимфоцитарной активации F7) и вырабатывают гранзимы, перфорин, интерферон γ, ИЛ-1β и трансформирующий фактор роста β, запуская апоптоз клеток и потенцируя воспаление и фиброз в тканях [26]. CD4+ ЦТЛ реактивируются в тканях антигенпрезентирующими В-клетками, которые, вероятно, представляют им антигены в составе MHC II (главного комплекса гистосовместимости II класса) [11, 26]. Это также объясняет, почему после анти-В-клеточной терапии ритуксимабом падает и число специфических ЦТЛ. Цитокины, хемокины и прочие профибротические молекулы, синтезируемые ЦТЛ и В-клетками, привлекают другие клетки (моноциты, миофибробласты, дендритные клетки, другие Т- и В-клетки, макрофаги) в очаг воспаления, которые поддерживают этот процесс [11].

Tфх также играют важную роль в патогенезе заболевания. Как сказано выше, они участвуют в переключении В-клеток на синтез IgG4, а также участвуют в формировании эктопических зародышевых центров, секретируя ИЛ-21 [25]. У пациентов с IgG4-СЗ увеличивается число Tфх2, циркулирующих в крови, они накапливаются в очагах поражения и их число коррелирует с сывороточным уровнем IgG4 и циркулирующих ПБ, а также числом пораженных органов [2]. Т. Sasaki и соавт. [25] показали, что Tфх играют важную роль в продукции аутореактивных антител, усиливающих воспаление в ткани. Добавление ингибитора BCL-6 (B-cell lymphoma 6 protein, белок-6 В-клеточной лимфомы), фактора транскрипции, необходимого для формирования Tфх из CD4+ T-клеток, приводило к ослаблению воспаления [25]. Это наблюдение открывает новые возможности в терапии IgG4-СЗ. Так путь ИЛ-6/ИЛ-21-STAT3 регуляторный в развитии Tфх. Его блокада под действием ингибиторов янус-киназ (JAK-киназ) является перспективным методом терапии IgG4-СЗ [25].

В-клетки. В-клетки, безусловно, играют важную роль в патогенезе заболевания, что стало особенно наглядно после описания успешного опыта лечения IgG4-СЗ анти-В-клеточным препаратом ритуксимабом. У пациентов с активным IgG4-СЗ в сыворотке крови и в пораженных тканях имеется клональная пролиферация ПБ, определяемых при проточной цитометрии как CD19+CD20+CD27+CD38+ [22, 30]. Их число коррелирует с активностью заболевания, числом пораженных органов и снижается на фоне анти-В-клеточной терапии ритуксимабом [22]. На мембране ПБ, а также другие активированные В-клетки несут большое число молекул MHC II класса, вероятно, играя важную роль в презентации антигенов (ауто-, микробных или каких-либо других) CD4+ ЦТЛ [11, 26]. Другая потенциальная роль В-клеток при IgG4-СЗ – синтез цитокинов и хемокинов, вызывающих и поддерживающих воспаление и фиброз в очаге заболевания [11].

Клинические проявления. IgG4-СЗ может затрагивать любой орган или систему, однако в 85% случаев поражения локализуются хотя бы в одном из следующих 7 органов (за исключением лимфатических узлов): поджелудочная железа и желчевыводящие пути, слюнные и слезные железы, забрюшинная клетчатка, почки, легкие [1, 2, 9, 31]. Также на сегодняшний день описано по сути патогномоничное для IgG4-СЗ поражение в области грудной клетки в виде мягкотканых продольных паравертебральных образований [32]. Данное поражение столь типично для IgG4-СЗ, что внесено в классификационные критерии IgG4-СЗ [23].

Американским исследователям на основании анализа большой международной когорты пациентов с IgG4-СЗ удалось определить основные характерные паттерны поражений и выделить 4 группы пациентов с IgG4-СЗ:

1) с панкреатогепатобилиарными поражениями;

2) ретроперитонеальным фиброзом/поражением аорты;

3) поражением в области головы и шеи (лимитированное);

4) по типу синдрома Микулича (системный тип) [7].

Безусловно, во всех подгруппах встречались разнообразные поражения, но какая-то локализация была ведущей. Данные группы достоверно отличались не только по числу и распределению органных поражений, но и по демографическим показателям, времени до установления диагноза, уровню IgG4 сыворотки, патоморфологической картине (частоте выявления муароподобного фиброза, облитерирующего флебита). Выявление данных групп перспективно с точки зрения возможности формировать более однородные когорты для исследования терапевтических препаратов и исследования этиопатогенеза IgG4-СЗ, так как не исключено, что в разных группах будут иметь значение разные генетические и средовые факторы риска [7].

IgG4-СЗ является медленно прогрессирующим и достаточно доброкачественным по течению заболеванием, с чем может быть связана его достаточно поздняя диагностика. Среднее время от первых симптомов до постановки диагноза составляет около 2 лет, и это справедливо не только для России, но и для всего мира [7, 9]. В этом смысле появление новых классификационных критериев, в которых смещается акцент с выявления гиперсекреции IgG4 в пользу полноценной клинико-лабораторной и клинико-рентгенологической оценки, выделение субтипов болезни и формулировка общих диагностических алгоритмов способны улучшить диагностику заболевания и снизить число необратимых поражений органов из-за поздней диагностики [7, 9, 23].

Основные клинико-лабораторные черты IgG4-CЗ описаны во множестве работ [1, 2, 24, 31], в том числе в отечественной литературе [9, 13], и их подробное рассмотрение не является целью данного обзора.

Связь IgG4-СЗ c аллергическими заболеваниями. Аллергическим проявлениям у пациентов с IgG4-СЗ отводилось большое внимание на начальных этапах изучения заболевания, когда его рассматривали еще в рамках Th2-зависимого. Различными аллергическими проявлениями, по разным данным, страдают до 30–40% пациентов с IgG4-СЗ, особенно при локализации заболевания в области головы и шеи [1, 9, 33, 34]. Эозинофилия в ткани является одной из характерных гистологических черт IgG4-СЗ, около трети пациентов имеют эозинофилию в периферической крови и половина – повышение IgE сыворотки [1, 5, 9, 33, 34]. С учетом высокой частоты аллергических проявлений при IgG4-CЗ и ассоциации с повышением эозинофилов и уровня IgE в крови пациентов предполагался аллергический механизм возникновения заболевания [1]. Однако E. Della-Torre и соавт. [35] показали, что частота аллергических заболеваний у пациентов с IgG4-СЗ статистически не отличается от общепопуляционной, специфических аллергенов выделить не удается, а средний уровень сывороточного IgE и среднее число эозинофилов в крови достоверно не отличались у пациентов с атопическими проявлениями и без них. Также точно неясна связь IgG4-СЗ и поражений носа и параназальных синусов. Несмотря на их большую распространенность среди пациентов с IgG4-СЗ, отдельных работ, посвященных исследованию IgG4-связанных поражений носа/параназальных синусов, очень мало. Клинические и рентгенологические признаки хронического риносинусита (ХРС) при IgG4-СЗ неотличимы от проявлений «обычного» ХРС, а диагностическая значимость наличия IgG4+ клеток в слизистой носа остается спорной [36]. Все это вызывает значительные сложности в правильной трактовке имеющихся симптомов, особенно в случаях с дебютом IgG4-СЗ с ХРС в отсутствие других характерных очагов поражений. Также существуют разногласия среди исследователей, является ли ХРС самостоятельным проявлением IgG4-СЗ [36].

Связь IgG4-СЗ со злокачественными опухолями. В настоящее время вопросу взаимосвязи аутоиммунитета и канцерогенеза уделяется большое внимание. Не исключение и IgG4-СЗ, однако данные о его взаимосвязи со злокачественными образованиями противоречивы. Есть множество сообщений о сочетании этих двух заболеваний, в том числе и в российских исследованиях [37, 38], однако отдельных исследований, посвященных этому вопросу, немного, в большинстве из них частота солидных опухолей и злокачественной лимфопролиферации оценивалась вместе. Взаимосвязь злокачественой лимфопролиферации и IgG4-СЗ в целом ясна: большинство исследователей склоняются к тому, что риск развития лимфом, особенно В-клеточных, у пациентов с IgG4-СЗ существенно повышается [37, 39]. Скорее всего, это обусловлено хроническим воспалением, существующим при IgG4-CЗ, на фоне которого возникает клональная лимфоидная пролиферация, как это происходит, например, при болезни Шегрена [40]. Об истинной частоте трансформации IgG4-СЗ в лимфомы судить трудно. По данным разных авторов, 10–19% IgG4-связанных дакриоаденитов осложняется развитием лимфомы [39, 41]. По нашим собственным данным, наличие признаков В-клеточной клональности (в ткани по реаранжировкам генов IgVH и/или наличие моноклональной секреции в сыворотке крови) наблюдается у 1/4 пациентов с IgG4-СЗ [9].

В случае солидных опухолей взаимосвязь не столь очевидна. Интересно отметить, что за исключением редких случаев одновременной диагностики IgG4-СЗ и рака одной и той же локализации в подавляющем большинстве случаев IgG4-СЗ никогда не развивается в органе, где была опухоль, и наоборот [39]. Также не существует преимущественного типа рака [39]. С середины 2000-х годов начали появляться сообщения о развитии злокачественных опухолей у пациентов с АИП. В первых исследованиях M. Yamamoto [42] и M. Shiokawa [43] сообщали о 3-кратном и более повышении риска, однако эти данные не нашли подтверждения в более поздних исследованиях P. Hart и K. Hirano [44, 45]. В недавнем исследовании Z. Wallace и соавт. [39] установили, что у пациентов с IgG4-СЗ в анамнезе рак встречается в 3 раза чаще, чем в контрольной группе. Авторы полагают, что это может быть связано скорее с общностью иммунологических механизмов и/или факторов риска, например с участием CTLs, чем последствиями лечения злокачественного образования.

Лечение IgG4-СЗ

Подходы к терапии IgG4-СЗ по-прежнему остаются недостаточно разработаны. Место базисных противовоспалительных препаратов не определено. «Золотым стандартом» лечения IgG4-СЗ на сегодняшний день по-прежнему остаются глюкокортикоиды (ГК), что связано скорее с их доступностью и большим историческим опытом применения. Отлично зарекомендовала себя анти-В-клеточная терапия ритуксимабом. Ритуксимаб возможно применять в виде монотерапии, он эффективен в случаях стероидорезистентности и не вызывает такое большое число побочных эффектов, как ГК [46]. Общие подходы к терапии IgG4-СЗ подробно изложены в международных рекомендациях [47] и нашем ранее опубликованном обзоре [48].

В настоящее время в мире идет активный поиск новых схем терапии IgG4-СЗ, более эффективных, с меньшим числом побочных эффектов и обострений на фоне лечения. На сайте clinicaltrials.gov зарегистрировано минимум 5 активных клинических исследований, посвященных лечению IgG4-СЗ: с использованием абатацепта, игуратимода, завершено исследование нового моноклонального антитела XmAb5871 (obexelimab) с анти-В-клеточной активностью (одновременно блокирует CD19 и FcγRIIb), завершен набор в исследование лефлунамида для поддержания ремиссии IgG4-СЗ и в исследование по комбинированному лечению IgG4-СЗ ритуксимабом и леналидомидом. Такая активная исследовательская деятельность вселяет оптимизм: IgG4-СЗ высокочувствительно к иммуносупрессивной терапии и, вероятно, уже в ближайшем будущем клиницисты будут иметь обоснованную возможность выбора препаратов для лечения своих пациентов, что позволит сделать терапию более персонифицированной, более безопасной и, вполне возможно, более эффективной.

Заключение

Концепция IgG4-СЗ объединила множество разнообразных фибровоспалительных поражений в одну нозологическую единицу. За практически 20 лет изучения ученые очень продвинулись в понимании механизмов развития заболевания, хорошо описаны клинические проявления IgG4-СЗ, начался активный поиск новых подходов к терапии заболевания. Темой предстоящего в 2020 г. 4-го симпозиума по IgG4-СЗ объявлена диагностика и терапия IgG4-СЗ. Эра «безальтернативности» ГК остается в прошлом, впереди новые возможности более эффективного персонифицированного лечения.

About the authors

E. V. Sokol

Author for correspondence.
Email: name.sokol@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2191-9361

к.м.н., науч. сотр. лаб. интенсивных методов терапии ревматических заболеваний

References

Supplementary files