IgG4-related disease: what do we know after 20 years

Cover Page

Abstract

IgG4-related disease is immunomediated fibroinflammatory condition, characterized by tumefective lesions in different organs with distinctive pathomorphological features and IgG4 hypersecretion in serum and tissues in the majority of patients. IgG4-RD has been established as a separate clinical in the early 2000s. In the review we focus on the evolution of views on ethiopathogenesis of the disease, therapeutic and diagnostic options and classification of the disease.

Full Text

АИП – аутоиммунный панкреатит

ГК – глюкокортикоиды

ИЛ – интерлейкин

ПБ – плазмабласты

Tфх – Т-фолликулярные хелперы

ХРС – хронический риносинусит

ЦТЛ – цитотоксические Т-лимфоциты

IgG4 – иммуноглобулин G 4-го подкласса

IgG4-CЗ – IgG4-связанное заболевание

 

IgG4-связанное заболевание (IgG4-СЗ) – иммуноопосредованное заболевание, склонное к системному течению, характеризуется возникновением опухолеподобных очагов в одном или нескольких органах, возникающих синхронно или метахронно, за счет фибровоспалительных изменений с гиперсекрецией иммуноглобулина G 4-го подкласса (IgG4) в тканях и/или сыворотке крови [1, 2]. История IgG4-СЗ как самостоятельной нозологии началась только в XXI в. с установления H. Hamano и соавт. связи склерозирующего аутоиммунного панкреатита (АИП) с гиперсекрецией IgG4 [3]. Понятие о системности заболевания начало складываться только с 2003 г., когда описаны внепанкреатические поражения при АИП. Постепенно стали накапливаться публикации с описанием новых случаев и локализаций, исследователи обратили внимание, что даже в разных органах морфологические изменения однотипны и представлены фибровоспалительными изменениями с особым муароподобным паттерном фиброза и гиперсекрецией IgG4. Оказалось, что некоторые давно известные «идиопатические» фибровоспалительные заболевания, такие как болезнь Микулича, опухоль Кюттнера, тиреоидит Риделя, болезнь Ормонда, также принадлежат к спектру IgG4-СЗ. Важнейшим достижением на пути исследования IgG4-СЗ явилась разработка общих принципов номенклатуры и диагностики IgG4-СЗ в начале 2010-х годов, что позволило выйти на новый уровень изучения и понимания заболевания, возникла возможность систематизации и сравнения результатов разных исследователей [4–6].

На сегодняшний день IgG4-СЗ описано практически во всех органах и тканях, включая синовию, твердую мозговую оболочку, репродуктивные органы, артерии разных калибров, сердце и прочее, однако многое, в первую очередь иммунопатогенез заболевания, остается неясным [2]. Большое разнообразие локализаций обусловливает крайнее разнообразие клинических проявлений и трудности в диагностике заболевания. Поражение каждого отдельного органа характеризуется определенными клиническими особенностями и может иметь некоторые специфические морфологические черты, поэтому каждой отдельной локализации можно было бы посвятить многостраничный обзор. Подробный анализ иммунологических аспектов заболевания и отдельных органных поражений не является целью это обзора. Мы хотели отразить скорее эволюцию взглядов на это заболевание, на некоторые его иммунные механизмы развития и подходы к диагностике и лечению.

Эпидемиология

Истинная частота IgG4-СЗ не известна. Эпидемиологические и демографические данные доступны из анализа национальных регистров и одноцентровых когорт пациентов. Вероятно, среди больных азиатского и неазиатского происхождения существуют различия между частотой развития IgG4-СЗ, возрастом дебюта и конкретными органными поражениями [7]. Определенные данные доступны только по АИП 1-го типа по отчетам группы исследователей министерства здравоохранения Японии, которая публиковала соответствующие отчеты с 2002 по 2016 г. По их данным встречаемость АИП 1-го типа в Японии на 2016 г. составляет 10,1 на 100 тыс. населения с ежегодным уровнем заболеваемости 3,1 на 100 тыс. населения, при этом число выявленных случаев увеличилось в 2 раза по сравнению с 2011 г., что отражает преимущества использования единой терминологии, а также безусловные успехи в диагностике заболевания и улучшение осведомленности врачей [8]. Считается, что IgG4-СЗ – это болезнь пожилых мужчин, однако это верно только для АИП 1-го типа, где соотношение мужчин и женщин составляет 2,9:1, а средний возраст – 68 лет, а также забрюшинного фиброза и IgG4-связанной болезни почек [1, 7, 8]. При анализе данных большой смешанной когорты пациентов с IgG4-СЗ оказалось, что поражения в области головы и шеи (по типу «неполной болезни Микулича», поражения орбит) преобладают у женщин, причем более молодого возраста [7]. Это подтверждается и нашими собственными данными [9]. Описаны случаи заболевания разной локализации и у детей, в том числе младшего возраста [10].

Факторы риска

Существуют ли факторы, предрасполагающие к развитию IgG4-СЗ, неясно. Для ряда локализаций показана взаимосвязь с определенными гаплотипами HLA и некоторыми другими генами [1, 11]. Наиболее полноценное генетическое исследование на сегодняшний день проведено японскими исследователями, выявлена ассоциация с генами HLA-DRB1 и FCGR2B (ген Fcγ-рецептора 2В), однако роль второго гена в патогенезе не ясна, так как он связан скорее с ингибирующим сигнальным действием на клетки В- и миелоидного ряда [11]. Во множестве исследований показана ассоциация табакокурения и развития забрюшинного фиброза [2]. Также, вероятно существует связь между развитием IgG4-связанного склерозирующего холангита и хронического воздействия вредных производственных факторов, таких как контакт с растворителями, красками, промышленной и металлической пылью и пр. [12].

Номенклатура IgG4-СЗ

На заре изучения IgG4-CЗ использовалось более десяти различных названий заболевания [13], однако в 2011 г. совет международных экспертов принял предложенное японскими исследователями название «IgG4-связанное заболевание» (IgG4-related disease) и призвал отказаться от других терминов и исторически сложившихся названий [4]. Согласно принятой номенклатуре для отражения специфического поражения каждого отдельного органа/системы используется префикс «IgG4-связанный». В отечественной литературе часто используется термин «IgG4-ассоциированная болезнь», что, по нашему мнению, неверно, так как по сути является термином J. Geyer и соавт. [14] (IgG4-associated disease), который отвергнут в ряду прочих международным экспертным советом. Мы считаем, что название «IgG4-связанное заболевание» более точно отражает международно признанное название IgG4-related disease и именно его следует использовать.

Диагностика

Не существует универсального анализа или метода для диагностики IgG4-СЗ. Во всех случаях требуется тщательное сопоставление клинической, иммунологической и рентгенологической картины [2, 5]. Учитывая крайнее разнообразие локализаций заболевания, разработка отдельных критериев для каждого органа невозможна. С другой стороны, использование универсальных критериев диагностики работает не одинаково хорошо для всех локализаций (например, при ярко выраженном фиброзном характере поражений при склерозирующем тиреоидите Риделя и забрюшинном фиброзе). Наиболее разработаны подходы к диагностике АИП 1-го типа как наиболее частого и наиболее изученного проявления IgG4-СЗ. Существует около десяти различных критериев диагностики АИП, которые отражают эволюцию взглядов на заболевание и особенности национальных медицинских «школ». Наиболее часто применяемыми являются американские критерии HISORt (Histology, Imaging, Serology, Other organ involvement, Response to steroid treatment) [15], японские критерии диагностики АИП 1-го типа 2011 г. [16] и появившиеся также в 2011 г. международные диагностические согласительные критерии диагностики АИП (ICDC) [17], которые являются наиболее универсальными, в них тщательно проработан вопрос дифференциальной диагностики АИП 1 и 2-го типа и освещены ключевые диагностические моменты (рентгенологическая картина, гистология, вовлечение других органов и систем, ответ на терапию). В наиболее общем виде диагностика IgG4-СЗ отражена в универсальных диагностических критериях H. Umehara и соавт. [6]. Диагноз базируется на 3 критериях:

1) клиническом (наличие узлового или диффузного увеличения органа, т.е. это всегда «плюс» ткань);

2) серологическом (повышение уровня IgG4 в сыворотке);

3) гистологическом (выявление характерных гистологических признаков и гиперсекреции IgG4 в ткани).

Таким образом, в основе критериев лежит выявление гиперсекреции IgG4 в сыворотке и/или пораженных тканях, однако, к сожалению, к данному признаку необходимо относиться крайне осторожно и взвешенно, так как он неспецифичен и встречается при множестве других ревматических, инфекционных и опухолевых заболеваниях, может быть отрицательным в сыворотке даже при активном заболевании у 30% пациентов и медленно реагировать на фоне успешной терапии [18–20]. Также показано, что при крайне высоких значениях IgG4 сыворотки при отсутствии должного разведения тестируемого образца могут наблюдаться ложноотрицательные результаты теста за счет эффекта прозоны [21]. Все это заставляет искать новые более чувствительные и специфичные маркеры заболевания. Так, перспективным маркером, как диагностическим, так и для динамической оценки активности заболевания, не зависящим от уровня IgG4 сыворотки, является уровень циркулирующих плазмабластов (ПБ) в крови [22]. Однако данный маркер не доступен в рутинной клинической практике как в России, так и за рубежом.

По мере появления понимания несовершенства IgG4 как диагностического маркера, формирования «классического образа» заболевания, развития диагностики по пути менее инвазивных процедур и необходимости формирования более однородных групп пациентов для целей клинических исследований возникла необходимость в новых подходах к диагностике и классификации IgG4-СЗ. Так, возникли классификационные критерии IgG4-СЗ, предложенные международной группой экспертов EULAR/ACR и валидированных на большой когорте пациентов [23]. Данные критерии состоят из 3 крупных блоков:

1) необходимого условия включения (наличие характерного поражения одной из «классических» локализаций);

2) критериев исключения, которые дают хорошее представление об основных направлениях дифференциальной диагностики при данном заболевании;

3) критерии включения, описывающие все ключевые клинические, рентгенологические, морфологические, лабораторные признаки IgG4-СЗ соответствующей локализации.

Каждый признак оценивается в баллах, при сумме баллов 20 и более диагноз IgG4-СЗ можно считать достоверным. Чувствительность и специфичность данных критериев составляют 83 и 98,9% соответственно. Данные критерии не подходят для диагностики редких локализаций и неклассических случаев заболевания, но «работают» при наиболее частых вариантах, позволяют подойти комплексно к оценке клинической картины у данного пациента без жесткой привязки к секреции IgG4 и даже наличию биопсии в целом. Кроме того, критерии предоставляют список признаков – «красных флагов», при обнаружении которых альтернативный диагноз становится более вероятным и необходимо более тщательное обследование (в том числе в большинстве случаев проведение биопсии).

Патоморфологическая диагностика. Именно стереотипность выявляемых патоморфологических изменений в различных органах при IgG4-СЗ позволила объединить на первый взгляд столь разные проявления в одну нозологию. Патоморфологическая диагностика (гистологическое и иммуногистохимическое исследование) является краеугольным камнем в диагностике IgG4-СЗ и позволяет провести дифференциальный диагноз в первую очередь со злокачественными заболеваниями. Учитывая неспецифичность секреции IgG4 в тканях, после анализа большого массива данных выработаны разные диагностические нормы числа IgG4-секретирующих плазмоцитов для разных тканей (от 10 до 200 клеток в поле зрения при большом увеличении), а также установлены признаки-исключения (наличия гранулем, некротического васкулита, выраженного нейтрофильного инфильтрата) [5]. Также важно подчеркнуть, что на сегодняшний день существует консенсус относительно того, что биопсия некоторых органов, таких как лимфатический узел, кожа, слизистая носа и полых органов желудочно-кишечного тракта, не подходит для первичной морфологической верификации диагноза IgG4-СЗ [23, 24].

Хорошо известна диагностическая гистологическая триада IgG4-СЗ: лимфоплазмоцитарный инфильтрат, муароподобный фиброз, облитерирующий флебит [5]. Однако при анализе данных большой международной когорты пациентов с IgG4-СЗ выяснилось, что муароподобный фиброз и облитерирующий флебит яркие, но отнюдь не самые часто выявляемые признаки, на них есть указание менее чем в половине случаев (максимально в 48 и 25% соответственно) [7]. Такие низкие цифры также могут быть связаны с недостаточным объемом биопсийных образцов, например, при проведении малоинвазивных пункционных биопсий.

Этиология и патогенез

В последние несколько лет произошел настоящий бум в изучении иммунологических механизмов развития IgG4-СЗ. Этому вопросу посвящены десятки различных исследований. Воспаление и фиброз в пораженных тканях являются результатом тесного взаимодействия Т- и В-клеток. Многие механизмы начинают проясняться, однако единой непротиворечивой картины по-прежнему не существует.

Аутоантигены. Является ли IgG4-СЗ аутоиммунным заболеванием? Этот вопрос звучит постоянно и однозначного ответа на него пока нет. За время исследования заболевания выявлены десятки различных потенциальных молекул, но ни одна из них не может быть названа в качестве основного антигена, который точно участвует в патогенезе заболевания [2, 11, 25].

Аутоантитела. IgG4 – уникальный субтип IgG, обладающий рядом биологических особенностей (способность к обмену Fab-фрагментами, формированию биспецифических антител, не способных связывать комплемент и антигены с формированием крупных иммунных комплексов), делающих его «противовоспалительным», а не «провоспалительным» [1, 13]. Механизм переключения на синтез IgG4 до конца не ясен, вероятно это происходит под действием интерлейкина (ИЛ)-4 и ИЛ-10, синтезируемых Т-фолликулярными хелперами (Tфх) 2-го типа [26]. Известны заболевания, в которых IgG4 играет патогенную роль, однако в настоящий момент ясно, что в IgG4-СЗ он не является «центральным игроком» и сам по себе не участвует в тканевом поражении [1, 25]. М. Shiokawa и соавт. [27] установили, что при инъекции IgG от пациентов с IgG4-СЗ у мышей возникали органные поражения (поджелудочной железы и слюнных желез), при этом воспалительные изменения более выражены при введении изолированного IgG1 и существенно менее выражены при введении смеси IgG1 и IgG4, что поддерживает «противовоспалительную» гипотезу. Однако введение изолированного IgG4 также вызывало воспаление в поджелудочной железе мышей. Возможное объяснение этому феномену дано несколькими годами позже T. Sasaki и соавт. [25], которые установили, что IgG4 может активировать цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ).

Т-клетки. Именно Т-лимфоциты составляют подавляющее большинство клеток тканевого воспалительного инфильтрата при IgG4-СЗ и, по-видимому, играют центральную роль в патогенезе заболевания [5, 11, 25, 28]. Длительное время IgG4-СЗ считалось Th2-зависимым заболеванием, однако последние исследования показали, что данные клетки не обнаруживаются в очагах тканевых поражений при IgG4-СЗ и встречаются только в кровотоке у пациентов с сопутствующими аллергическими заболеваниями [13, 26, 29]. Напротив, в крови и пораженных тканях пациентов с активным IgG4-СЗ имеет место клональное распространение CD4+ ЦТЛ (наряду с ПБ и активированными В-клетками), что косвенно указывает на то, что это является ответом на опеределенные антигены [25, 26]. Число CD4+ ЦТЛ положительно коррелирует с уровнем IgG4 в сыворотке и числом пораженных органов [26]. ЦТЛ экспрессируют поверхностный маркер SLAMF7 (signaling lymphocytic activation molecule F7, сигнальная молекула лимфоцитарной активации F7) и вырабатывают гранзимы, перфорин, интерферон γ, ИЛ-1β и трансформирующий фактор роста β, запуская апоптоз клеток и потенцируя воспаление и фиброз в тканях [26]. CD4+ ЦТЛ реактивируются в тканях антигенпрезентирующими В-клетками, которые, вероятно, представляют им антигены в составе MHC II (главного комплекса гистосовместимости II класса) [11, 26]. Это также объясняет, почему после анти-В-клеточной терапии ритуксимабом падает и число специфических ЦТЛ. Цитокины, хемокины и прочие профибротические молекулы, синтезируемые ЦТЛ и В-клетками, привлекают другие клетки (моноциты, миофибробласты, дендритные клетки, другие Т- и В-клетки, макрофаги) в очаг воспаления, которые поддерживают этот процесс [11].

Tфх также играют важную роль в патогенезе заболевания. Как сказано выше, они участвуют в переключении В-клеток на синтез IgG4, а также участвуют в формировании эктопических зародышевых центров, секретируя ИЛ-21 [25]. У пациентов с IgG4-СЗ увеличивается число Tфх2, циркулирующих в крови, они накапливаются в очагах поражения и их число коррелирует с сывороточным уровнем IgG4 и циркулирующих ПБ, а также числом пораженных органов [2]. Т. Sasaki и соавт. [25] показали, что Tфх играют важную роль в продукции аутореактивных антител, усиливающих воспаление в ткани. Добавление ингибитора BCL-6 (B-cell lymphoma 6 protein, белок-6 В-клеточной лимфомы), фактора транскрипции, необходимого для формирования Tфх из CD4+ T-клеток, приводило к ослаблению воспаления [25]. Это наблюдение открывает новые возможности в терапии IgG4-СЗ. Так путь ИЛ-6/ИЛ-21-STAT3 регуляторный в развитии Tфх. Его блокада под действием ингибиторов янус-киназ (JAK-киназ) является перспективным методом терапии IgG4-СЗ [25].

В-клетки. В-клетки, безусловно, играют важную роль в патогенезе заболевания, что стало особенно наглядно после описания успешного опыта лечения IgG4-СЗ анти-В-клеточным препаратом ритуксимабом. У пациентов с активным IgG4-СЗ в сыворотке крови и в пораженных тканях имеется клональная пролиферация ПБ, определяемых при проточной цитометрии как CD19+CD20+CD27+CD38+ [22, 30]. Их число коррелирует с активностью заболевания, числом пораженных органов и снижается на фоне анти-В-клеточной терапии ритуксимабом [22]. На мембране ПБ, а также другие активированные В-клетки несут большое число молекул MHC II класса, вероятно, играя важную роль в презентации антигенов (ауто-, микробных или каких-либо других) CD4+ ЦТЛ [11, 26]. Другая потенциальная роль В-клеток при IgG4-СЗ – синтез цитокинов и хемокинов, вызывающих и поддерживающих воспаление и фиброз в очаге заболевания [11].

Клинические проявления. IgG4-СЗ может затрагивать любой орган или систему, однако в 85% случаев поражения локализуются хотя бы в одном из следующих 7 органов (за исключением лимфатических узлов): поджелудочная железа и желчевыводящие пути, слюнные и слезные железы, забрюшинная клетчатка, почки, легкие [1, 2, 9, 31]. Также на сегодняшний день описано по сути патогномоничное для IgG4-СЗ поражение в области грудной клетки в виде мягкотканых продольных паравертебральных образований [32]. Данное поражение столь типично для IgG4-СЗ, что внесено в классификационные критерии IgG4-СЗ [23].

Американским исследователям на основании анализа большой международной когорты пациентов с IgG4-СЗ удалось определить основные характерные паттерны поражений и выделить 4 группы пациентов с IgG4-СЗ:

1) с панкреатогепатобилиарными поражениями;

2) ретроперитонеальным фиброзом/поражением аорты;

3) поражением в области головы и шеи (лимитированное);

4) по типу синдрома Микулича (системный тип) [7].

Безусловно, во всех подгруппах встречались разнообразные поражения, но какая-то локализация была ведущей. Данные группы достоверно отличались не только по числу и распределению органных поражений, но и по демографическим показателям, времени до установления диагноза, уровню IgG4 сыворотки, патоморфологической картине (частоте выявления муароподобного фиброза, облитерирующего флебита). Выявление данных групп перспективно с точки зрения возможности формировать более однородные когорты для исследования терапевтических препаратов и исследования этиопатогенеза IgG4-СЗ, так как не исключено, что в разных группах будут иметь значение разные генетические и средовые факторы риска [7].

IgG4-СЗ является медленно прогрессирующим и достаточно доброкачественным по течению заболеванием, с чем может быть связана его достаточно поздняя диагностика. Среднее время от первых симптомов до постановки диагноза составляет около 2 лет, и это справедливо не только для России, но и для всего мира [7, 9]. В этом смысле появление новых классификационных критериев, в которых смещается акцент с выявления гиперсекреции IgG4 в пользу полноценной клинико-лабораторной и клинико-рентгенологической оценки, выделение субтипов болезни и формулировка общих диагностических алгоритмов способны улучшить диагностику заболевания и снизить число необратимых поражений органов из-за поздней диагностики [7, 9, 23].

Основные клинико-лабораторные черты IgG4-CЗ описаны во множестве работ [1, 2, 24, 31], в том числе в отечественной литературе [9, 13], и их подробное рассмотрение не является целью данного обзора.

Связь IgG4-СЗ c аллергическими заболеваниями. Аллергическим проявлениям у пациентов с IgG4-СЗ отводилось большое внимание на начальных этапах изучения заболевания, когда его рассматривали еще в рамках Th2-зависимого. Различными аллергическими проявлениями, по разным данным, страдают до 30–40% пациентов с IgG4-СЗ, особенно при локализации заболевания в области головы и шеи [1, 9, 33, 34]. Эозинофилия в ткани является одной из характерных гистологических черт IgG4-СЗ, около трети пациентов имеют эозинофилию в периферической крови и половина – повышение IgE сыворотки [1, 5, 9, 33, 34]. С учетом высокой частоты аллергических проявлений при IgG4-CЗ и ассоциации с повышением эозинофилов и уровня IgE в крови пациентов предполагался аллергический механизм возникновения заболевания [1]. Однако E. Della-Torre и соавт. [35] показали, что частота аллергических заболеваний у пациентов с IgG4-СЗ статистически не отличается от общепопуляционной, специфических аллергенов выделить не удается, а средний уровень сывороточного IgE и среднее число эозинофилов в крови достоверно не отличались у пациентов с атопическими проявлениями и без них. Также точно неясна связь IgG4-СЗ и поражений носа и параназальных синусов. Несмотря на их большую распространенность среди пациентов с IgG4-СЗ, отдельных работ, посвященных исследованию IgG4-связанных поражений носа/параназальных синусов, очень мало. Клинические и рентгенологические признаки хронического риносинусита (ХРС) при IgG4-СЗ неотличимы от проявлений «обычного» ХРС, а диагностическая значимость наличия IgG4+ клеток в слизистой носа остается спорной [36]. Все это вызывает значительные сложности в правильной трактовке имеющихся симптомов, особенно в случаях с дебютом IgG4-СЗ с ХРС в отсутствие других характерных очагов поражений. Также существуют разногласия среди исследователей, является ли ХРС самостоятельным проявлением IgG4-СЗ [36].

Связь IgG4-СЗ со злокачественными опухолями. В настоящее время вопросу взаимосвязи аутоиммунитета и канцерогенеза уделяется большое внимание. Не исключение и IgG4-СЗ, однако данные о его взаимосвязи со злокачественными образованиями противоречивы. Есть множество сообщений о сочетании этих двух заболеваний, в том числе и в российских исследованиях [37, 38], однако отдельных исследований, посвященных этому вопросу, немного, в большинстве из них частота солидных опухолей и злокачественной лимфопролиферации оценивалась вместе. Взаимосвязь злокачественой лимфопролиферации и IgG4-СЗ в целом ясна: большинство исследователей склоняются к тому, что риск развития лимфом, особенно В-клеточных, у пациентов с IgG4-СЗ существенно повышается [37, 39]. Скорее всего, это обусловлено хроническим воспалением, существующим при IgG4-CЗ, на фоне которого возникает клональная лимфоидная пролиферация, как это происходит, например, при болезни Шегрена [40]. Об истинной частоте трансформации IgG4-СЗ в лимфомы судить трудно. По данным разных авторов, 10–19% IgG4-связанных дакриоаденитов осложняется развитием лимфомы [39, 41]. По нашим собственным данным, наличие признаков В-клеточной клональности (в ткани по реаранжировкам генов IgVH и/или наличие моноклональной секреции в сыворотке крови) наблюдается у 1/4 пациентов с IgG4-СЗ [9].

В случае солидных опухолей взаимосвязь не столь очевидна. Интересно отметить, что за исключением редких случаев одновременной диагностики IgG4-СЗ и рака одной и той же локализации в подавляющем большинстве случаев IgG4-СЗ никогда не развивается в органе, где была опухоль, и наоборот [39]. Также не существует преимущественного типа рака [39]. С середины 2000-х годов начали появляться сообщения о развитии злокачественных опухолей у пациентов с АИП. В первых исследованиях M. Yamamoto [42] и M. Shiokawa [43] сообщали о 3-кратном и более повышении риска, однако эти данные не нашли подтверждения в более поздних исследованиях P. Hart и K. Hirano [44, 45]. В недавнем исследовании Z. Wallace и соавт. [39] установили, что у пациентов с IgG4-СЗ в анамнезе рак встречается в 3 раза чаще, чем в контрольной группе. Авторы полагают, что это может быть связано скорее с общностью иммунологических механизмов и/или факторов риска, например с участием CTLs, чем последствиями лечения злокачественного образования.

Лечение IgG4-СЗ

Подходы к терапии IgG4-СЗ по-прежнему остаются недостаточно разработаны. Место базисных противовоспалительных препаратов не определено. «Золотым стандартом» лечения IgG4-СЗ на сегодняшний день по-прежнему остаются глюкокортикоиды (ГК), что связано скорее с их доступностью и большим историческим опытом применения. Отлично зарекомендовала себя анти-В-клеточная терапия ритуксимабом. Ритуксимаб возможно применять в виде монотерапии, он эффективен в случаях стероидорезистентности и не вызывает такое большое число побочных эффектов, как ГК [46]. Общие подходы к терапии IgG4-СЗ подробно изложены в международных рекомендациях [47] и нашем ранее опубликованном обзоре [48].

В настоящее время в мире идет активный поиск новых схем терапии IgG4-СЗ, более эффективных, с меньшим числом побочных эффектов и обострений на фоне лечения. На сайте clinicaltrials.gov зарегистрировано минимум 5 активных клинических исследований, посвященных лечению IgG4-СЗ: с использованием абатацепта, игуратимода, завершено исследование нового моноклонального антитела XmAb5871 (obexelimab) с анти-В-клеточной активностью (одновременно блокирует CD19 и FcγRIIb), завершен набор в исследование лефлунамида для поддержания ремиссии IgG4-СЗ и в исследование по комбинированному лечению IgG4-СЗ ритуксимабом и леналидомидом. Такая активная исследовательская деятельность вселяет оптимизм: IgG4-СЗ высокочувствительно к иммуносупрессивной терапии и, вероятно, уже в ближайшем будущем клиницисты будут иметь обоснованную возможность выбора препаратов для лечения своих пациентов, что позволит сделать терапию более персонифицированной, более безопасной и, вполне возможно, более эффективной.

Заключение

Концепция IgG4-СЗ объединила множество разнообразных фибровоспалительных поражений в одну нозологическую единицу. За практически 20 лет изучения ученые очень продвинулись в понимании механизмов развития заболевания, хорошо описаны клинические проявления IgG4-СЗ, начался активный поиск новых подходов к терапии заболевания. Темой предстоящего в 2020 г. 4-го симпозиума по IgG4-СЗ объявлена диагностика и терапия IgG4-СЗ. Эра «безальтернативности» ГК остается в прошлом, впереди новые возможности более эффективного персонифицированного лечения.

×

About the authors

E. V. Sokol

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Author for correspondence.
Email: name.sokol@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2191-9361

к.м.н., науч. сотр. лаб. интенсивных методов терапии ревматических заболеваний

Russian Federation, Moscow

References

  1. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-related disease. N Engl J Med. 2012 Feb 9;366(6):539-51. doi: 10.1056/NEJMra1104650
  2. Wallace ZS, Perugino C, Matza M, et al. Immunoglobulin G4–related Disease. Clin Chest Med. 2019;583-97. doi: 10.1016/j.ccm.2019.05.005
  3. Hamano H, Kawa S, Horiuchi A, et al. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis. N Engl J Med. 2001 Mar 8;344(10):732-8.
  4. Stone JH, Khosroshahi A, Deshpande V, et al. Recommendations for the nomenclature of IgG4-related disease and its individual organ system manifestations. Arthritis Rheum. 2012 Oct;64(10):3061-7. doi: 10.1002/art.34593
  5. Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al. Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol. 2012 Sep;25(9):1181-92. doi: 10.1038/modpathol.2012.72
  6. Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, et al. Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-related disease (IgG4-RD), 2011. Mod Rheumatol. 2012 Feb;22(1):21-30. doi: 10.1007/s10165-011-0571-z
  7. Wallace ZS, Zhang Y, Perugino CA, et al; ACR/EULAR IgG4-RD Classification Criteria Committee. Clinical phenotypes of IgG4-related disease: an analysis of two international cross-sectional cohorts. Ann Rheum Dis. 2019 Mar;78(3):406-12. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214603
  8. Masamune A, Kikuta K, Hamada S, et al. Nationwide epidemiological survey of autoimmune pancreatitis in Japan in 2016. J Gastroenterol. 2019 Dec 23. doi: 10.1007/s00535-019-01658-7
  9. Сокол Е.В., Васильев В.И., Пальшина С.Г. и др. Клинико-лабораторная характеристика IgG4-связанного заболевания и алгоритм его диагностики. Терапевтический архив. 2019;91(5):40-8 [Sokol EV, Vasilyev VI, Palshina SG, et al. Clinical and laboratory characteristics of IgG4-realated disease and its diagnostic algorithm. Therapeutic Archive. 2019;91(5):40-8 (In Russ.)]. doi: 10.26442/00403660.2019.05.000236
  10. Wang L, Zhang P, Wang M, et al. Failure of remission induction by glucocorticoids alone or in combination with immunosuppressive agents in IgG4-related disease: a prospective study of 215 patients. Arthritis Res Ther. 2018 Apr 10;20(1):65. doi: 10.1186/s13075-018-1567-2
  11. Pillai S, Perugino C, Kaneko N. Immune mechanisms of fibrosis and inflammation in IgG4-related disease. Curr Opin Rheumatol. 2019 Dec 13. doi: 10.1097/BOR.0000000000000686
  12. de Buy Wenniger LJ1, Culver EL, Beuers U. Exposure to occupational antigens might predispose to IgG4-related disease. Hepatology. 2014 Oct;60(4):1453-4. doi: 10.1002/hep.26999
  13. Седышев C.Х., Васильев В.И., Ковригина А.М., Насонов Е.Л. IgG4-связанное системное заболевание. Современный взгляд на «старые» болезни. Научно-практическая ревматология. 2012;54(5):64-72 [Sedyshev SH, Vasilyev VI, Kovrigina AM, Nasonov EL. IgG4-related systemic disease. Contemporary view on «old» diseases. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2012;54(5):64-72 (In Russ.)].
  14. Geyer JT, Ferry JA, Harris NL, et al. Chronic sclerosing sialadenitis (Küttner tumor) is an IgG4-associated disease. Am J Surg Pathol. 2010 Feb;34(2):202-10. doi: 10.1097/PAS.0b013e3181c811ad
  15. Chari ST. Diagnosis of autoimmune pancreatitis using its five cardinal features: introducing the Mayo Clinic’s HISORt criteria. J Gastroenterol. 2007 May;42(Suppl.)18:39-41. doi: 10.1007/s00535-007-2046-8
  16. Kanno A, Masamune A, Okazaki K, et al; Research Committee of Intractable Diseases of the Pancreas. Nationwide epidemiological survey of autoimmune pancreatitis in Japan in 2011. Pancreas. 2015 May;44(4):535-9. doi: 10.1097/MPA.0000000000000325
  17. Shimosegawa T, Chari ST, Frulloni L, et al; International Association of Pancreatology. International consensus diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis: guidelines of the International Association of Pancreatology. Pancreas. 2011 Apr;40(3):352-8. doi: 10.1097/MPA.0b013e3182142fd2
  18. Carruthers MN, Khosroshahi A, Augustin T, et al. The diagnostic utility of serum IgG4 concentrations in IgG4-related disease. Ann Rheum Dis. 2015 Jan;74(1):14-8. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204907
  19. Strehl JD, Hartmann A, Agaimy A. Numerous IgG4-positive plasma cells are ubiquitous in diverse localised non-specific chronic inflammatory conditions and need to be distinguished from IgG4-related systemic disorders. J Clin Pathol. 2011 Mar;64(3):237-43. doi: 10.1136/jcp.2010.085613
  20. Сокол Е.В., Черкасова М.В., Торгашина А.В. Диагностическая ценность IgG4 сыворотки крови при IgG4-связанном заболевании: так ли она велика? Современная ревматология. 2019;13(1):52-7 [Sokol EV, Cherkasova MV, Torgashina AV. The diagnostic value of serum IgG4 for the diagnosis of IgG4-related disease: andis that so great? Sovremennaya Revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2019;13(1):52-7 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2019-1-52-57
  21. Khosroshahi, A. Cheryk LA, Carruthers MN, et al. Brief Report: spuriously low serum IgG4 concentrations caused by the prozone phenomenon in patients with IgG4-related disease. Arthritis Rheumatol. 2014 Jan;66(1):213-7. doi: 10.1002/art.38193
  22. Wallace ZS, Mattoo H, Carruthers M, et al. Plasmablasts as a biomarker for IgG4-related disease, independent of serum IgG4 concentrations. Ann Rheum Dis. 2015 Jan;74(1):190-5. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205233
  23. Wallace ZS, Naden RP, Chari S, et al; Members of the ACR/EULAR IgG4-RD Classification Criteria Working Group. The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for IgG4-related disease. Ann Rheum Dis. 2020 Jan;79(1):77-87. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216561
  24. Koizumi S, Kamisawa T, Kuruma S, et al. Immunoglobulin G4-related gastrointestinal diseases, are they immunoglobulin G4-related diseases? World J Gastroenterol. 2013 Sep 21;19(35):5769-74. doi: 10.3748/wjg.v19.i35.5769
  25. Sasaki T, Yajima T, Shimaoka T, et al. Synergistic effect of IgG4 antibody and CTLs causes tissue inflammation in IgG4-related disease. Int Immunol. 2019 Nov 12. pii: dxz073. doi: 10.1093/intimm/dxz073
  26. Mattoo H, Stone JH, Pillai S. Clonally expanded cytotoxic CD4+ T cells and the pathogenesis of IgG4-related disease. Autoimmunity. 2017 Feb;50(1):19-24. doi: 10.1080/08916934
  27. Shiokawa M, Kodama Y, Kuriyama K, et al. Pathogenicity of IgG in patients with IgG4-related disease. Gut. 2016 Aug;65(8):1322-32. doi: 10.1136/gutjnl-2015-310336
  28. Perugino CA, Mattoo H, Mahajan VS, et al. Emerging Treatment Models in Rheumatology: IgG4-Related Disease: Insights Into Human Immunology and Targeted Therapies. Arthritis Rheumatol. 2017 Sep;69(9):1722-32. doi: 10.1002/art.40168
  29. Pillai S. T and B lymphocytes in fibrosis and systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol. 2019 Nov;31(6):576-81. doi: 10.1097/BOR.0000000000000644
  30. Mattoo H, Mahajan VS, Della-Torre E, et al. De novo oligoclonal expansions of circulating plasmablasts in active and relapsing IgG4-related disease. J Allergy Clin Immunol. 2014 Sep;134(3):679-87. doi: 10.1016/j.jaci.2014.03.034
  31. Miyabe K, Zen Y, Cornell LD, et al. Gastrointestinal and Extra-Intestinal Manifestations of IgG4–Related Disease. Gastroenterology. 2018 Oct;155(4):990-1003.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2018.06.082
  32. Inoue D, Yoshida K, Yoneda N, et al. IgG4-related disease: dataset of 235 consecutive patients. Medicine (Baltimore). 2015 Apr;94(15):e680. doi: 10.1097/MD.0000000000000680
  33. Васильев В.И., Сафонова Т.Н., Сокол Е.В. и др. Диагностика IgG4-связанного офтальмологического заболевания в группе больных с различными поражениями глаз и области орбит. Терапевтический архив. 2018;90(5):61-71 [Vasilyev VI, Safonova TN, Socol EV, et al. Diagnosis of IgG4-related ophthalmic disease in a group of patients with various lesions of the eye and orbits. Therapeutic Archive. 2018;90(5):61-71 (In Russ.)]. doi: 10.26442/terarkh2018905671-71
  34. Васильев В.И., Сокол Е.В., Родионова Е.Б. и др. Связанные с IgG-4 поражения слюнных желез. Терапевтический архив. 2015;87(8):92-102 [Vasilyev VI, Sokol EV, Rodionova EB, et al. IgG4-related salivary gland lesions. Therapeutic Archive. 2015;87(8):92-102 (In Russ.)]. doi: 10.17116/terarkh201587892-102
  35. Della-Torre E, Mattoo H, Mahajan VS, et al. Prevalence of atopy, eosinophilia, and IgE elevation in IgG4-related disease. Allergy. 2014 Feb;69(2):269-72. doi: 10.1111/all.12320
  36. Hong X, Sun ZP, Li W, Chen Y, Gao Y, Su JZ et al. Comorbid diseases of IgG4-related sialadenitis in the head and neck region. Laryngoscope. 2015 Sep;125(9):2113-8. doi: 10.1002/lary.25387.
  37. Сокол Е.В., Васильев В.И., Ковригина А.М. и др. Связанное с IgG4 заболевание и В-клеточная клональная лимфоидная полиферация: описание двух клинических случаев и обзор литературы. Терапевтический архив. 2015;87(12):77-84 [Sokol EV, Vasilyev VI, Kovrigina AM, et al. IgG4-related disease and clonal B-cell lymphoid proliferation: description of two clinical cases and review of literature. Therapeutic Archive. 2015;87(12):77-84 (In Russ.)]. doi: 10.17116/ terarkh2015871277-84oi:10.17116/terarkh2015871277-84
  38. Казанцева И.А., Лищук С.В., Грибунов Ю.П. и др. Сочетание рака желудка с IgG4-связанной болезнью (клиническое наблюдение и обзор литературы). Архив патологии. 2016;78(4):43-7 [Kazantse- va IA, Lishchuk SV, Gribiv YuP, et al. Gastric cancer concurrent with IgG4-related disease: A clinical case and a review of literature. Archive patologii. 2016;78(4):43-7 (In Russ.)]. doi: 10.17116/ patol201678443-47
  39. Wallace ZS, Wallace CJ, Lu N, et al. Stone JH. Association of IgG4-Related Disease With History of Malignancy. Arthritis Rheumatol. 2016 Sep;68(9):2283-9. doi: 10.1002/art.39773
  40. Sato Y, Ohshima K, Takata K, et al. Ocular adnexal IgG4-producing mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma mimicking IgG4-related disease. J Clin Exp Hematop. 2012;52(1):51-5.
  41. Cheuk W, Yuen HK, Chan AC, et al. Ocular adnexal lymphoma associated with IgG4+ chronic sclerosing dacry-oadenitis: a previously undescribed complication of IgG4-related sclerosing disease. Am J Surg Pathol. 2008 Aug;32(8):1159-67. doi: 10.1097/PAS.0b013e31816148ad
  42. Yamamoto M, Takahashi H, Tabeya T, et al. Risk of malignancies in IgG4-related disease. Mod Rheumatol. 2012 Jun;22(3):414-8. doi: 10.1007/s10165-011-0520-x
  43. Shiokawa M, Kodama Y, Yoshimura K, et al. Risk of cancer in patients with autoimmune pancreatitis. Am J Gastroenterol. 2013 Apr;108(4):610-7. doi: 10.1038/ajg.2012.465
  44. Hart PA, Law RJ, Dierkhising RA, et al. Risk of cancer in autoimmune pancreatitis: a case-control study and review of the literature. Pancreas. 2014 Apr;43(3):417-21. doi: 10.1097/MPA.0000000000000053
  45. Hirano K, Tada M, Sasahira N, et al. Incidence of malignancies in patients with IgG4-related disease. Intern Med. 2014;53(3):171-6.
  46. Carruthers MN, Topazian MD, Khosroshahi A, et al.. Rituximab for IgG4-related disease: a prospective, open-label trial. Ann Rheum Dis. 2015 Jun;74(6):1171-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206605
  47. Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL, et al. Second International Symposium on IgG4-Related Disease International Consensus Guidance Statement on the Management and Treatment of IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol. 2015 Jul;67(7):1688-99. doi: 10.1002/art.39132
  48. Сокол Е.В., Васильев В.И. Лечение IgG4-связанного заболевания. Научно-практическая ревматология. 2016; 54(3): 352-60 [Sokol EV, Vasilyev VI. Treatment of IgG4-related disease. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016; 54(3):352-60 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-352-360

Statistics

Views

Abstract: 599

PDF (Russian): 188

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2020 Sokol E.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Novij Zykovskij proezd, 3, 40, Moscow, 125167

Correspondence address:

  • Novoslobodskaya str 31c4., Moscow, 127005, Russian Federation

Managing Editor:

 

© 2018-2021 "Consilium Medicum" Publishing house


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies