Survival of bDMARDs in bionaive patients with rheumatoid arthritis: data from a retrospective 12-month follow-up

Full Text

АБА – абатацепт

АДА – адалимумаб

БПВП – базисные противовоспалительные препараты

ГИБП – генно-инженерные биологические препараты

ГИБТ – генно-инженерная биологическая терапия

ГК – глюкокортикоиды

ИНФ – инфликсимаб

НР – нежелательные реакции

РА – ревматоидный артрит

РТМ – ритуксимаб

РФ – ревматоидный фактор

ТЦЗ – тоцилизумаб

ФНО-α – фактор некроза опухоли α

ЦП – цертолизумаб пегол

ЭТЦ – этанерцепт

 

Ревматоидный артрит (РА) – иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов, приводящее к ранней инвалидности и сокращению продолжительности жизни пациентов [1]. РА вызывает стойкую потерю нетрудоспособности у 1/2 пациентов в течение первых 3–5 лет от начала болезни и приводит к существенному сокращению продолжительности их жизни как за счет высокой частоты развития кардиоваскулярной патологии, тяжелых инфекций, онкологических заболеваний, так и характерных для РА осложнений, связанных с системным иммуновоспалительным процессом, – ревматоидного васкулита, АА-амилоидоза, интерстициальной болезни легких и др. Терапия РА направлена на подавление воспалительного процесса, уменьшение боли и замедление прогрессирования суставной деструкции. При этом целью лечения больных РА является не только достижение, но и поддержание ремиссии, т.е. в клинической практике важен акцент на поиске долгосрочной терапевтической стратегии [2]. Информации об эффективности и безопасности генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), предоставляемой различными рандомизированными клиническими исследованиями, недостаточно в связи с относительно коротким периодом наблюдения и строгими критериями включения и невключения пациентов. Поэтому для оценки выживаемости терапии используются данные регистров, учитывающие особенности реальной клинической практики. В настоящее время существует большое количество исследований выживаемости как на отдельных ГИБП, так и внутри группы ингибиторов фактора некроза опухоли α (ФНО-α). Однако существуют лишь единичные работы, рассматривающие сравнительную продолжительность лечения ГИБП с разными механизмами действия у больных РА.

Цель исследования – анализ выживаемости на генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) у ранее бионаивных больных РА в течение первого года терапии в реальной клинической практике.

Материалы и методы

В ретроспективное исследование включены 204 взрослых пациента (старше 18 лет) с достоверным диагнозом РА (по критериям ACR/EULAR, 2010), имеющие активность заболевания, несмотря на проводимую терапию стандартными базисными противовоспалительными препаратами (БПВП). Все пациенты госпитализированы в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» в период с 2010 по 2018 г. для назначения ГИБП. В условиях стационара пациентам впервые назначена терапия различными ГИБП: инфликсимабом (ИНФ), адалимумабом (АДА), этанерцептом (ЭТЦ), цертолизумабом пеголом (ЦП), тоцилизумабом (ТЦЗ), абатацептом (АБА), ритуксимабом (РТМ). ГИБП назначали в соответствии со стандартными схемами лечения. В качестве предикторов выживаемости использовались следующие показатели: пол, возраст, клиническая форма РА, наличие сопутствующей терапии БПВП и глюкокортикоидами (ГК). Пациенты разделены по возрасту в соответствии с классификацией, принятой Всемирной организацией здравоохранения: 18–44, 45–59, 60–74, 75 лет и более. Клинические формы РА представлены: РА, серопозитивным по ревматоидному фактору (РФ), РА, серонегативным по РФ, РА с внесуставными проявлениями, болезнью Стилла, РА с ювенильным началом. Причины отмены ГИБП в течение первого года лечения: недостаточная эффективность (в том числе первичная неэффективность), нежелательные реакции (НР), административные причины, клинико-лабораторная ремиссия, смерть. Под административными причинами подразумевалась невозможность продолжения терапии ГИБП вследствие отсутствия обеспечения препаратом по месту жительства. В группе больных, получавших РТМ, прекращением лечения вследствие ремиссии считалось прекращение лечения на фоне клинико-лабораторной ремиссии, наступившей после проведения первого курса терапии и стабильно сохранявшейся до конца срока наблюдения. В других группах – прекращение ГИБТ на фоне ремиссии РА в течение не менее чем полугода после отмены ГИБП. Сопутствующая базисная терапия включала в себя разные синтетические БПВП, в том числе метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, Плаквенил в виде монотерапии или комбинации.

Статистическая обработка результатов

Количественные переменные описывались следующими статистиками: числом пациентов, средним арифметическим значением (М), стандартным отклонением от среднего арифметического значения (δ). Качественные переменные описывались абсолютными и относительными частотами (%). Различия считались статистически значимыми при уровне p<0,05. Для количественных переменных проводился тест на соответствие нормальному закону распределения. При оценке полученных результатов использованы методы статистического анализа: χ²-критерий Пирсона, непараметрические тесты: U-критерий Манна–Уитни, критерий Краскела–Уоллиса. Для определения взаимного влияния показателей применяли корреляционный анализ Спирмена. Для выделения показателей, ассоциированных с неэффективностью терапии или НР, использовали модель пропорциональных рисков Кокса. Анализ выживаемости терапии проводился методом Каплана–Майера и оценкой значимости различий с использованием лог-рангового критерия. Расчет выполнен на персональном компьютере с использованием приложения Microsoft Excel и пакета статистического анализа данных Statistica 10 для Windows (StatSoft Inc., USA).

Результаты

Группа больных, включенных в исследование, представлена преимущественно молодыми женщинами, больными РА, позитивным по РФ, получающими БПВП и ГК (табл. 1) с недостаточной эффективностью. Перед назначением ГИБП все пациенты обследованы для исключения латентной туберкулезной инфекции, вирусных гепатитов В и С, ВИЧ. Среди ГИБП наиболее часто назначался ИНФ – у 65 (31,9%) больных, РТМ – у 39 (19,1%). Среди других ГИБП: АДА назначен 30 (14,7%), ЭТЦ – 28 (13,7%), АБА – 23 (11,3%), ТЦЗ – 15 (7,4%) больным соответственно. Реже всех назначались ЦП – 4 (1,9%) пациентам. Выбор препарата в каждом случае зависел как от клинической формы РА, так и от административных причин.

 

Таблица 1. Демографическая и клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование
Показатель	Значение	%
Пол, n:
• женщины	173	84,8
• мужчины	31	15,2
Возраст, n:
• 18–44 лет	74	36,3
• 45–59 лет	68	33,3
• 60–74 лет	57	27,9
• 75 и более лет	5	2,5
Возраст, лет (М±δ)	48,09±15,64	–
Средняя длительность заболевания (n=102), лет (М±δ)	13,41±8,25	–
Клинические формы РА, n
• РА, позитивный по РФ	148	72,6
• РА, негативный по РФ	22	10,8
• РА с внесуставными проявлениями	22	10,8
• болезнь Стилла	6	2,9
• РА с ювенильным началом	6	2,9
С БПВП, n	157	77,0
Без БПВП, n	47	23,0
С ГК, n	126	61,8
Без ГК, n	78	38,2

 

Через год с момента включения в исследование 92 (45%) больных продолжали ГИБТ и у 112 лечение прекращено.

Среднее время терапии составило 0,75±0,33 года. Наибольшая продолжительность терапии – в группах РТМ и АБА (0,92±0,22 и 0,83±0,29 года соответственно). Средняя продолжительность лечения ИНФ составила 0,76±0,34, АДА – 0,72±0,3, ЭТЦ – 0,62±0,39, ТЦЗ – 0,55±0,37, ЦП – 0,44±0,38 года.

Причины прекращения терапии распределились следующим образом: 56 (50%) больным ГИБП отменен в связи с недостаточной эффективностью (включая первичную неэффективность), 28 (25%) – вследствие развития НР, 19 (17%) – по административным причинам, 7 (6,25%) – в связи с медикаментозной ремиссией. В течение первого года терапии зарегистрировано 2 (1,75%) случая смерти в связи с тяжелыми коморбидными состояниями у больных, один из которых получал РТМ, другой – ТЦЗ.

При дифференцированном анализе прекращение терапии в связи с недостаточной эффективностью наиболее часто встречалось в группе ингибиторов ФНО-α (ЦП – 75%, АДА – 37,93%, ИНФ – 32,31%, ЭТЦ – 18,52%). В группах АБА и ТЦЗ по этой причине прекращено лечение у 26,09 и 26,67% больных соответственно. Однако достоверной зависимости между прекращением терапии и каждым из этих препаратов не выявлено. В группе РТМ этот показатель составил 15,38% и достоверно отличался от других групп (р=0,006).

При оценке группы больных, которые прекратили лечение ГИБП в связи с их недостаточной эффективностью, получали: ИНФ – 37,5%, АДА – 19,65%, АБА – 10,71%, РМТ – 10,71%, ЭТЦ – 8,93%, ТЦЗ – 7,14% и ЦП – 5,36%. В этом случае достоверной взаимосвязи также не выявлено. Таким образом, в нашем исследовании прекращение ГИБТ в связи с недостаточной эффективностью не коррелировало с каким-либо ГИБП, и лечение РТМ достоверно ассоциировалось с меньшим количеством отмен терапии по этой причине.

Аналогичный тренд прослеживался при анализе прекращения терапии по причине возникновения нежелательных явлений. Этот показатель был наибольшим у ИНФ (31,03%) и наименьшим у больных, получавших РТМ (3,45%; р=0,04). Частота отмен терапии по причине возникновения НР у пациентов, получающих другие ГИБП, сопоставима и составила: ЭТЦ – 17,24%, АДА – 13,79%, АБА – 13,79%, ТЦЗ – 13,79%. При оценке этого параметра внутри группы пациентов, получающих один и тот же препарат, обнаружено, что отмена лечения в связи с нежелательными явлениями более характерна для группы ТЦЗ – 4 (26,67%) больных. Вероятно, полученный результат связан с малым числом пациентов в этой группе. Частота отмены терапии по причине возникновения НР в остальных группах, кроме РТМ, сопоставима: для ЭТЦ – 18,52%, АБА – 17,39%, АДА – 13,79%, ИНФ – 13,85%. Для РТМ этот показатель составил 2,56% и достоверно отличался от других групп (р=0,02). Таким образом, переносимость ГИБТ оставалась удовлетворительной во всех исследуемых группах, и больные, получавшие РТМ, реже отмечали возникновение НР.

Прекращение ГИБТ вследствие ремиссии РА достигнуто у 7 больных и оказалось достоверно выше в группе РТМ (10,26%; р<0,05) по сравнению с группой АБА (8,7%) и АДА (3,45%). Аналогичное соотношение сохранялось при оценке внутри группы больных, прекративших терапию в связи с ремиссией РА: РТМ – 57,14%, АБА – 28,57%, АДА – 14,29% (р<0,05).

Используя метод Каплана–Майера и лог-ранговый критерий, мы оценили выживаемость на терапии раздельно для случаев отмены в связи с недостаточной эффективностью или НР (см. рисунок на цветной вклейке).

В обоих случаях лучшая выживаемость ассоциирована с РТМ, однако эта закономерность не имела статистической значимости.

Таким образом, к концу периода наблюдения наилучшую выживаемость показала терапия РТМ (69,23% пациентов продолжали лечение в течение года), ЭТЦ (44,4%) и АБА (43,48%). Для ИНФ, АДА и ТЦЗ эти показатели составили 43,08, 37,93 и 20% соответственно.

Наименьшая выживаемость наблюдалась при назначении ЦП (ни один пациент не достиг контрольной точки).

Одной из главных задач нашего исследования стал поиск показателей и характеристик, которые могли бы послужить предикторами выживаемости на терапии в клинической практике. С этой целью мы выделили несколько клинико-демографических показателей. Рассмотрим каждый из этих признаков отдельно.

Пол. Несмотря на то, что среди пациентов, продолжающих лечение через год, число женщин значительно превышало число мужчин (84,8 и 15,2% соответственно), при статистическом анализе женский пол не являлся достоверным предиктором выживаемости на терапии. В то же время частота прекращения ГИБТ в связи с возникновением НР у женщин статистически выше (96,55%; р=0,03). Достоверной корреляции между полом и отменой терапии в связи с недостаточной эффективностью или достижением ремиссии не выявлено. Таким образом, женский пол ассоциировался с большей частотой прекращения лечения из-за возникновения нежелательных явлений.

Возраст. Через год число пациентов, продолжающих лечение, во всех группах оставалось сравнимым, а разница между ними статистически незначимой (р>0,05): 1-я группа – 29 (31,52%) больных, 18–44 года; 2-я – 36 (39,13%), 45–59 лет; 3-я – 26 (28,26%), 60–74 года; 4-я – 1 (1,09%), 75–90 лет. Прекращение ГИБТ в связи с недостаточной эффективностью достоверно чаще отмечалось в 1-й группе – 26 (46,43%) больных; р=0,03, 19 (33,93%) больных во 2-й группе, 11 (19,64%) – в 3-й и 0% – в 4-й группе. Отмена терапии в связи с НР также преобладала в 1-й группе – 14 (50%) больных, во 2-й – 4 (14,3%), в 3-й – 9 (32,1%) и в 4-й – 1 (3,6%). Частота прекращения лечения в связи с ремиссией болезни достоверно не различалась: 2 (28,57%) больных, 3 (42,86%), 2 (28,57%) и 0% в 1, 2, 3, 4-й группах соответственно. Таким образом, в 1-й группе (18–44 года) отмена ГИБТ в связи с недостаточной эффективностью и развитием НР происходила чаще, чем у пациентов старших возрастных групп.

Клиническая форма РА. Прекращение терапии в связи с недостаточной эффективностью достоверно чаще отмечалось в группе серонегативного ревматоидного артрита – 59,1% (р<0,05). В группе серопозитивного РА 24,8% больных отменили ГИБП по этой причине, в группе РА с внесуставными проявлениями данный показатель составил 18,1%, в группе с болезнью Стилла – 30% и в группе РА с ювенильным началом – 30%. При анализе других причин прекращения ГИБП установлено, что отмена их в связи с ремиссией РА в подавляющем большинстве случаев отмечалась в группе серопозитивного РА – 6 (4%) больных – и достоверно выше, чем в других группах, – 1 (4,5%) больной в группе РА с внесуставными проявлениями.

БПВП. По данным нашего исследования комбинация ГИБП с БПВП не уменьшала вероятности прекращения терапии. В группе больных, получавших БПВП, 71 (45,2%) продолжал терапию до достижения контрольной точки, 42 (26,8%) прекратили терапию в связи с недостаточной эффективностью, 19 (12,1%) – в связи с развитием НР, 7 (4,5%) – в связи с достижением ремиссии. В группе больных, получавших монотерапию ГИБП, эти показатели составили 21 (44,68%), 14 (29,79%), 9 (19,15%), 0 соответственно. Кроме того, у 19 пациентов лечение прекращено в связи с административными причинами, еще у 2 – в связи с гибелью по причине, не связанной с ГИБТ. Несмотря на то, что достоверных различий между группами не выявлено, следует отметить, что все пациенты, прекратившие ГИБТ в связи с ремиссией, получали комбинированную терапию.

ГК. Аналогичным образом присоединение ГК не влияло как на выживаемость при ГИБТ, так и на прекращение лечения по каждой из рассмотренных причин (р>0,05); табл. 2.

 

Таблица 2. Влияние ГК на выживаемость при ГИБТ
Пациенты, получавшие ГИБТ в течение всего времени наблюдения, n (%)	Без ГК	С ГК	Всего
	38 (48,7)	54 (42,9)	92
Пациенты, прекратившие ГИБТ по причине, n (%):
• недостаточной эффективности	18 (23,1%)	38 (30,2%)	56
• НР	13 (16,7%)	15 (11,9%)	28
• административным причинам	7 (8,9%)	12 (9,5%)	19
• ремиссии	2 (2,6%)	5 (3,9%)	7
• смерти	0	2 (1,6%)	2
Всего	78	126	204

 

Мы также провели поиск предикторов выживаемости на ГИБТ методом регрессионного анализа Кокса, включив в него рассмотренные ранее переменные (табл. 3).

 

Таблица 3. Регрессионный анализ Кокса и факторы прогноза выживаемости при ГИБТ
Перемен- ные	Прекращение терапии в связи с недостаточной эффективностью				Прекращение терапии в связи с НР				Прекращение терапии в связи с развитием ремиссии РА
	ОР	95% ДИ		р	ОР	95% ДИ		р	ОР	95% ДИ		р
		нижний	верхний			нижний	верхний			нижний	верхний
Пол	0,814	0,394	1,680	0,577	4,755	0,630	35,892	0,131	0,661	0,255	1,712	0,393
Возраст	0,922	0,637	1,335	0,668	0,985	0,617	1,572	0,948	0,921	0,518	1,638	0,780
РА, РФ+	1,885	0,568	5,398	0,238	0,991	0,344	2,855	0,987	1,450	0,313	6,716	0,635
РА, РФ-	3,106	0,949	10,165	0,061	1,461	0,354	6,027	0,600	0	0		0,985
БПВП	0,910	0,485	1,709	0,770	0,714	0,297	1,716	0,451	1,295	0,468	3,587	0,619
ГК	1,478	0,818	2,670	0,195	1,050	0,475	2,323	0,903	1,067	0,433	2,634	0,887
АДА	1,418	0,567	3,547	0,455	0,752	0,195	2,903	0,679	0,251	0,024	2,592	0,246
РТМ	0,394	0,135	1,151	0,088	0,096	0,011	0,858	0,036	1,927	0,515	7,209	0,330
ТЦЗ	1,464	0,440	4,868	0,534	1,418	0,370	5,444	0,610	0	0		0,989
ЭТЦ	0,738	0,239	2,280	0,598	1,125	0,305	4,152	0,859	0	0		0,978
ИНФ	1,138	0,505	2,567	0,755	0,760	0,235	2,457	0,647	0,100	0,010	0,998	0,050
Примечание. ОР – отношение рисков, ДИ – доверительный интервал.

 

Как видно из табл. 3, в результате анализа Кокса выявлено, что лечение ИНФ имеет достоверную отрицательную корреляционную связь с прекращением терапии в связи с развитием ремиссии РА, а РТМ аналогичным образом связан с прекращением терапии в связи с развитием НР. Обращает внимание также выявленная положительная корреляция между серонегативным РА и прекращением терапии в связи с недостаточной эффективностью (р=0,06), что соответствует результатам предыдущего анализа.

Обсуждение

Особенностью нашего исследования являлось выделение отдельной группы причин отмены ГИБП – административные причины. По нашим данным, в отечественной клинической практике невозможность продолжения лечения ГИБП после инициации в соответствии со стандартной схемой является третьей по частоте причиной прекращения терапии (17%). Таким образом, при подборе ГИБП в каждом случае требуется учитывать преемственность на всех этапах лечения.

К концу первого года РТМ показал наибольший процент удержания на терапии – 69,23%. Эти данные согласуются с другими исследованиями, свидетельствующими об удовлетворительном профиле эффективности и безопасности РТМ [3–8]. Так, по данным венгерского 8-летнего ретроспективного исследования с участием 540 больных РА, продолжительность терапии у пациентов, получавших РТМ и ТЦЗ, выше, а частота прекращения терапии в связи с недостаточной эффективностью и НР ниже, чем в группе ингибиторов ФНО-α [9]. Однако при анализе данных этой же когорты через год после включения в исследование частота прекращения терапии ТЦЗ сравнима с этим показателем в группе ингибиторов ФНО-α, что соответствует полученным нами данным. РТМ в этот период времени также ассоциирован с лучшей выживаемостью на терапии.

Удовлетворительная выживаемость отмечалась также на фоне применения ЭТЦ (44,4%) и АБА (43,48%). Аналогичные результаты получены другими авторами. Так, K. Ebina и соавт. проанализировали данные 2494 больных РА, получавших 7 ГИБП (ТЦЗ, АБА, ЭТЦ, ИНФ, АДА, голимумаб, ЦП), среди которых наименьшая частота отмены терапии в связи с НР и наилучшее удержание на терапии отмечены на фоне АБА [10]. C. Papadopoulos и соавт. отметили, что большая выживаемость зафиксирована на фоне применения ЭТЦ по сравнению с АДА и ИНФ [11].

Недостаточная эффективность являлась наиболее частой причиной отмены терапии по результатам нашего исследования – 49,6%, что сопоставимо с данными других авторов [6, 12, 13]. Так, анализ данных регистра CORRONA выявил, что около 40% прекращений терапии в течение первого года происходит по этой причине [14]. Другой наиболее частой причиной, по нашим данным, являлась неудовлетворительная переносимость – 25,7%, что также сопоставимо с результатом, полученным как указанными авторами, так и другими исследователями [15, 16].

Мы выделили показатели, влияющие на продолжительность ГИБТ. Женский пол, молодой возраст, серонегативный по РФ РА ассоциированы с меньшей выживаемостью на ГИБТ вследствие ее прекращения по причине недостаточной эффективности и/или развития НР, а РТМ и серопозитивный по РФ РА – с большей частотой прекращения лечения в связи с ремиссией. Корреляция между женским полом и частотой НР на фоне ГИБП описана в литературе ранее [9, 17]. Однако имеются данные об отсутствии взаимосвязи между полом и выживаемостью на терапии ингибиторами ФНО-α [18]. Очевидно, что для выявления достоверных данных требуется дифференцированный анализ между группами ГИБП с разными механизмами действия.

В настоящее время большое внимание уделяется развитию подходов к терапии пожилых больных РА [19–22]. Наше исследование показало, что наибольшая частота прекращения ГИБТ происходила в группе от 18 до 44 лет. Таким образом, ГИБП могут и должны применяться, в том числе у возрастных пациентов, в соответствии со стандартными показаниями.

Особенностью нашего исследования являлось выделение в качестве фактора поиска клинических форм РА, каждая из которых имеет собственный иммунологический профиль и особенности течения заболевания. В результате анализа выявлено, что в группе больных, серонегативных по РФ, выживаемость при ГИБТ меньше по причине недостаточной эффективности, тогда как в группе серопозитивных по РФ больных чаще отмечалось прекращение ГИБТ в связи с наступлением ремиссии. Оценка литературных данных по этому вопросу представляется сложной, поскольку существуют лишь отдельные исследования [23]. Так, Y. Ogawa и соавт. проанализировали причины отмены ингибиторов ФНО-α у 1237 больных РА и пришли к заключению, что у РФ-позитивных пациентов отмена терапии вследствие недостаточной эффективности происходила чаще, чем у серонегативных по РФ, а наличие антител к циклическому цитруллинированному пептиду не являлось предиктором отмены терапии по этой причине [24]. А J. Gottenberg и соавт. по результатам анализа 9 крупных регистров больных РА, получающих ГИБТ, выявили достоверную взаимосвязь между наличием аутоантител (РФ и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду) и удовлетворительной эффективностью АБА [25]. Также мы ранее сообщали о выявленной корреляции между удовлетворительной эффективностью ИНФ и РФ-негативным РА [26]. Таким образом, необходимы дополнительные исследования взаимосвязи между клинико-иммунологическим профилем РА и продолжительностью ГИБТ.

По данным некоторых авторов, лучшая выживаемость на ингибиторах ФНО-α достигалась на фоне комбинации с БПВП [9, 27–29]. В нашем исследовании не выявлено корреляции между монотерапией ГИБП и комбинацией ГИБП с БПВП и/или ГК. Вероятно, это связано с дизайном исследования, подразумевавшим сравнительную оценку всех рассматриваемых ГИБП, как тех, которые рекомендованы в качестве монотерапии (РТМ, ТЦЗ), так и рекомендованных к применению только в сочетании с БПВП (ингибиторы ФНО-α). Однако обращает на себя внимание тот факт, что все пациенты, достигшие ремиссии, получали комбинированную терапию.

Заключение

Данное исследование показало, что 44,9% больных РА продолжают лечение впервые назначенным ГИБП более 12 мес. Наиболее частой причиной прекращения терапии являлась ее недостаточная эффективность. Наилучшая выживаемость при ГИБТ отмечалась на фоне РТМ и АБА. При подборе ГИБП в каждом случае необходимо учитывать преемственность на всех этапах лечения.

About the authors

E. S. Aronova

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Author for correspondence.
Email: eugpozd@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1833-5357

к.м.н., науч. сотр. лаб. изучения коморбидных инфекций и мониторинга безопасности лекарственной терапии

Russian Federation, Moscow

G. V. Lukina

Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: eugpozd@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7958-5926

д.м.н., проф., вед. науч. сотр. лаб. изучения коморбидных инфекций и мониторинга безопасности лекарственной терапии

Russian Federation, Moscow

S. I. Glukhova

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: eugpozd@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4285-0869

к.б.н., ст. науч. сотр. лаб. медико-социальных проблем ревматологии

Russian Federation, Moscow

G. I. Gridneva

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: eugpozd@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0928-3911

к.м.н., науч. сотр. лаб. изучения коморбидных инфекций и мониторинга безопасности лекарственной терапии

Russian Federation, Moscow

A. V. Kudryavtseva

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: eugpozd@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8159-432X

науч. сотр. лаб. изучения коморбидных инфекций и мониторинга безопасности лекарственной терапии

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files