Depression and severity of articular destruction in patients with rheumatoid arthritis

Full Text

АЦЦП – антитела к циклическому цитруллинированному пептиду

БПВП – базисные противовоспалительные препараты

ГИБП – генно-инженерные биологические препараты

ГТР – генерализованное тревожное расстройство

ДИ – доверительный интервал

КН – когнитивные нарушения

МКБ-10 – Международная классификация болезней 10-го пересмотра

ОР – относительный риск

ПР – психические расстройства

ПФТ – психофармакотерапия

РА – ревматоидный артрит

РТДС – расстройства тревожно-депрессивного спектра

РФ – ревматоидный фактор

СРБ – С-реактивный белок

BPI – шкала Brief Pain Inventory

DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, fifth edition) – нозологическая система, «номенклатура» психических расстройств

FSS – шкала Fatigue Severity Scale

HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) – госпитальная шкала тревоги и депрессии

HAM-A (Hamilton Anxiety Rating Scale) – шкала тревоги Гамильтона

HAQ – индекс функциональной недостаточности

MADR (Montgomery–Asberg Depression Rating Scale) – шкала Монтгомери–Асберг

RANKL – рецептор-активатор ядерного транскрипционного фактора NF-êB

Введение

Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, для которого характерно развитие хронических эрозивных артритов (синовитов), сопровождающихся прогрессирующей деструкцией кости и суставного хряща [1, 2]. Боль, скованность и другие проявления РА приносят больным множество страданий и существенно ограничивают их функциональные возможности, однако именно суставная деструкция становится основной причиной инвалидизации пациентов в поздней стадии РА [2]. При этом выраженность деструкции хотя и подвержена влиянию многих факторов, патогенетически в наибольшей степени обусловлена неблагоприятным воздействием провоспалительных цитокинов и матричных металлопротеиназ и непосредственно связана с выраженностью воспаления в суставе [3, 4]. Именно поэтому достижение ремиссии РА ассоциируется с замедлением или даже прекращением рентгенологического прогрессирования, в то время как сохраняющаяся активность неумолимо приближает наступление инвалидности [5].

Известно, что расстройства тревожно-депрессивного спектра (РТДС) являются наиболее частой и важной коморбидной проблемой РА [6]. Частота встречаемости депрессивных расстройств среди больных РА варьирует от 22 до 85,2%, тревожных – от 24 до 84,1% [7–10]. По данным ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой», полученным совместно с МНИИ психиатрии за 10 лет, частота встречаемости РТДС среди больных РА достигает 93,6% [11, 12]. В то же время РТДС ассоциируются со снижением трудоспособности, функциональных возможностей пациента [13–15], отрицательно влияют на интенсивность боли и выраженность усталости [8, 16], способствуют снижению приверженности больных РА лечению [17]. Более того, в работах многих авторов показано, что депрессивные расстройства и худшие показатели психического здоровья по EQ-5D и SF-36 ассоциируются с более высокой активностью РА по шкале DAS28, включая все ее компоненты, более высоким баллом по визуальной аналоговой шкале боли и меньшей вероятностью достижения клинической ремиссии РА [14, 18–23]. Несмотря на то, что этиопатогенетические взаимосвязи между РА и РТДС в последнее время изучаются очень широко, работ, в которых оценивалось бы влияние депрессивных расстройств на выраженность суставной деструкции при РА, обнаружить не удалось.

Влияние РТДС на активность и эффективность терапии РА представляется во многом обусловленным патогенетической общностью этих расстройств и РА. Депрессивные расстройства, как и РА, ассоциируются с нарушением нормального функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что приводит к увеличению концентрации биологических маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок (СРБ), интерлейкин-6, интерлейкин-17, фактор некроза опухоли α и др. [24–28]. При РА и депрессивных расстройствах также отмечают схожие особенности в экспрессии ряда сигнальных белков и биологических факторов. Например, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), который играет важную роль в поддержании хронического воспаления и способствует прогрессированию деструкции суставов при РА, обнаруживается в более высокой концентрации и при депрессивных расстройствах и ассоциируется с более высоким уровнем активности РА [29–31]. Также с деструкцией костной ткани при РА связывают гиперпродукцию лиганда рецептора-активатора ядерного транскрипционного фактора NF-êB (RANKL) и нарушение баланса между RANKL и остеопротегерином, тогда как нарушение баланса между RANKL и остеопротегерином характерно также для депрессивных расстройств и частично обусловливает более низкую плотность костной ткани у пациентов с этими расстройствами [32, 33]. Высокие концентрации нескольких видов фактора роста фибробластов – вещества, которое способствуют образованию паннуса и прогрессированию деструкции суставов при РА, – ассоциируются с более высокой лабораторной и клинической активностью заболевания, серопозитивностью по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) и ревматоидному фактору (РФ), показателями маркеров костной резорбции; у больных депрессивными расстройствами уровень фактора роста фибробластов тоже оказывается более высоким и снижается после назначения антидепрессантов [34–36].

В подтверждение взаимосвязи между РТДС и РА можно также привести наши предыдущие работы и исследование Н.В. Яльцевой и соавт. [37–39], где на фоне редукции симптомов тревоги и депрессивных расстройств продемонстрировано статистически значимое положительное влияние психофармакотерапии (ПФТ) РТДС на эффективность терапии РА, включая частоту достижения ремиссии, а также выраженность боли и функциональной недостаточности.

Таким образом, исходя из комплексного негативного влияния депрессивных расстройств на воспалительную активность при РА, а также того, что прогрессирование деструкции суставов в первую очередь обусловлено именно выраженностью воспаления, можно предположить наличие связи между депрессией и рентгенологической прогрессией РА. Назначение адекватной ПФТ могло бы не только повысить эффективность терапии РА, но и способствовать замедлению деструкции суставов.

Материалы и методы

В исследование включены 128 пациентов: 17 (13,3%) мужчин и 111 (86,7%) женщин с достоверным диагнозом РА в соответствии с классификационными критериями ACR/EULAR 2010 г. [40], которые последовательно обратились в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой». Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Работа проводилась в рамках междисциплинарной научной программы «Стрессовые факторы и психические расстройства у больных ревматическими заболеваниями». Этический комитет ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» одобрил исследование.

На момент включения в исследование средний возраст больных составлял 47,4±11,3 года, медиана длительности заболевания – 96 [48; 228] мес. Активность РА оценивали по DAS28 [1], у большинства пациентов активность РА была высокой (n=48, 37,5%) или умеренной (n=56, 43,7%), средний по группе балл по DAS28 составил 5,27±1,78. Выраженность максимальной боли по 10-балльной шкале Brief Pain Inventory (BPI) умеренная (5,4±2,4 балла). По шкале Fatigue Severity Scale (FSS) выраженность хронической усталости умеренная – 5,4 [4, 0; 6, 0]. Индекс функциональной недостаточности (HAQ) составил 1,42±0,78 [41]. Медиана значений EQ-5D – 0,52 [0, 08; 0, 66] балла. Доли больных с серопозитивностью по РФ и АЦЦП составили 96 (75%) и 68 (53,1%) соответственно. Медиана скорости оседания эритроцитов (СОЭ) по Вестергрену – 25,0 [12; 36, 5] мм/ч, уровня СРБ, измеренного высокочувствительным иммунонефелометрическим методом – 14,4 [5, 7; 30, 1] мг/л (табл. 1).

 

Таблица 1. Общая характеристика больных РА при включении в исследование (n=128)
Показатели	Значение
Возраст, лет (М±SD)	47,4±11,3
Пол (мужчины/женщины), n (%)	17 (13,3)/111 (86,8)
Длительность РА (Me [25; 75-й перцентиль]), мес	96 [48; 228]
Число припухших суставов (М±SD)	8,4±6,3
Число припухших суставов (М±SD)	12,4±7,0
Максимальная выраженность боли по BPI (BPImax), балл (М±SD)	5,4±2,39
Индекс DAS28 (М±SD)	5,27±1,78
Степень активности РА по индексу DAS28, n (%):
• низкая	24 (18,75)
• умеренная	56 (43,75)
• высокая	48 (37,5)
Рентгенологическая стадия РА, n (%):
I	4 (3,1)
II	45 (35,2)
III	42 (32,8)
IV	37 (28,9)
Функциональный класс РА, n (%)
I	38 (29,7)
II	62 (48,4)
III	27 (21,1)
IV	1 (0,8)
Число больных с внесуставными проявлениями РА, n (%)	57 (44,5)
Число больных с внесуставными проявлениями РА в анамнезе, n (%)	66 (51,6)
Индекс HAQ (М±SD)	1,42±0,78
Индекс EQ-5D (Me [25; 75-й перцентиль]), балл	0,52 [0, 08; 0, 66]
Визуальная аналоговая шкала общей оценки состояния здоровья пациентом (М±SD), мм	52,9±22,0
Выраженность усталости по FSS (Me [25; 75-й перцентиль]), балл	5,4 [4, 0; 6, 0]
АЦЦП-позитивны, n (%)	68 (53,1)
РФ-позитивны, n (%)	96 (75,0)
РФ (Me [25; 75-й перцентиль]), МЕ/мл	58,2 [9, 5; 232, 0]
СОЭ по Вестергрену (Me) [25; 75-й перцентиль]), мм/ч	25 [12; 36, 5]
Высокочувствительный СРБ (Me [25; 75-й перцентиль]), мг/л	14,5 [5, 7; 30, 1]

 

Базисные противовоспалительные препараты (БПВП) на момент включения в исследование получали 108 (84,4%) больных, преимущественно метотрексат – 67 (52,3%), лефлуномид – 29 (22,7%), сульфасалазин – 9 (7,0%), метотрексат + лефлуномид – 3 (2,3%). Пациенты принимали БПВП не менее 60% от общего периода наблюдения, при этом до включения в исследование длительность приема БПВП не превышала 3 мес. Глюкокортикоиды внутрь принимали 89 (69,4%) больных, медиана дозы глюкокортикоидов (пересчет на преднизолон) составила 5 [0; 10] мг/сут, длительности приема – 8,5 [0; 60] мес, медиана суммарной дозы – 1,75 [0; 12, 8] г. Сорока одному (32%) пациенту назначены/продолжены генно-инженерные биологические препараты (ГИБП): ритуксимаб – 16, инфликсимаб – 10, тоцилизумаб – 8, абатацепт – 3, адалимумаб – 2, этанерцепт – 2. Длительность терапии ГИБП до включения в исследование не превышала 3 мес и варьировала от 1 года до 5 лет, длительность промежутка между курсами лечения ГИБП – не более 6 мес.

Оценка эффективности терапии осуществлялась по результатам анализа динамики активности РА по критериям EULAR [42], достижение ремиссии – по значениям DAS28 в конце исследования [43]. Для оценки влияния показателей, характеризующих РА и динамику стрессовых факторов и психического расстройства (ПР) на деструктивные изменения в костях и суставах, пациенты разделены по степени деструкции суставов на 2 подгруппы – с максимальной деструкцией (рентгенологическая стадия III и IV и/или остеонекроз) и минимальной деструкцией (I и II рентгенологическая стадия, остеонекрозов нет).

Все пациенты на момент включения в исследование, а затем повторно через 5 лет обследованы психологом и психиатром. Пациенты в случае выявления ПР и назначения ПФТ в 1-й месяц терапии осматривались еженедельно, а при необходимости более длительного приема препаратов – ежемесячно. Длительность ПФТ была индивидуальной, колебалась от 6 до 96 нед и зависела от варианта и тяжести ПР.

Диагностика и оценка динамики ПР в процессе лечения проводилась при помощи скрининговых и диагностических шкал в соответствии с классификационными критериями Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) в ходе полуструктурированного интервью – госпитальной шкалы тревоги и депрессии HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) [44], шкалы тревоги Гамильтона HAM-A (Hamilton Anxiety Rating Scale) [45], шкалы Монтгомери–Асберг MADRS (Montgomery–Asberg Depression Rating Scale) [46], и с помощью проективных тестов (проективная патопсихологическая методика «Пиктограмма») [47–49]. Диагностика и определение выраженности когнитивных нарушений (КН) выполнялись с использованием стандартных клинико-психологических методик, которые предназначены для оценки концентрации внимания, механической и ассоциативной памяти, логического мышления [29–31].

РТДС выявлены у 96,1% пациентов (n=123), шизотипическое расстройство – у 10,2% (n=13), умеренные и выраженные КН – у 68,8% (n=88). В соответствии с МКБ-10 структура РТДС представлена преимущественно рекуррентным депрессивным расстройством – 40 (31,25%) и дистимией – 40 (31,25%), также у 20 (15,6%) диагностировано расстройство адаптации с тревожными симптомами, у 12 (9,4%) – единичный депрессивный эпизод, у 10 (7,8%) – генерализованное тревожное расстройство (ГТР), у 1 (0,8%) больного диагностировано биполярное аффективное расстройство. По DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, fifth edition) [53] у 52 (42,3%) диагностированы малые депрессивные расстройства (легкий депрессивный эпизод, дистимия), у 41 (33,3%) – большие депрессивные расстройства (депрессивный эпизод умеренный и выраженный), у 30 (24,4%) – тревожные расстройства (ГТР, расстройство адаптации с тревожными симптомами). У 5 (3,9%) больных не выявлено психической патологии (табл. 2).

 

Таблица 2. Частота и структура ПР при включении в исследование
Психиатрический диагноз по МКБ-10, n (%)	Нет	5 (3,9)
	Дистимия	40 (31,25)
	Рекуррентная депрессия	40 (31,25)
	Расстройство адаптации	20 (15,6)
	Единичный депрессивный эпизод	12 (9,4)
	ГТР	10 (7,8)
	Шизотипическое расстройство	13 (10,2)
	Биполярное аффективное расстройство	1 (0,8)
	КН, n (%)	88 (68,7)
Психиатрический диагноз по DSM-5, n (%)	Малая депрессия	52 (42,3)
	Большая депрессия	41 (33,3)
	Тревожное расстройство	30 (24,4)

 

В зависимости от варианта и структуры ПР больным предложена ПФТ, в большинстве случаев антидепрессантами (миансерин, сертралин, амитриптилин, агомелатин). В ряде случаев назначались нейролептики (флюпентиксол, кветиапин, сульпирид), эпизодически – анксиолитики (гидроксизин, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин). Согласились на ПФТ 52 из 123 пациентов, 71 – не получал терапию в связи с отказом или невозможностью динамического наблюдения у психиатра. В зависимости от схемы лечения пациенты с ПР распределены на 4 группы: 1-я – БПВП (n=39), 2-я – БПВП+ПФТ (n=43), 3-я – БПВП+ГИБП (n=32), 4-я – БПВП+ГИБП+ПФТ (n=9).

Для статистического анализа использовались пакеты программ Statistica 12.5 и SPSS 23 с применением методов параметрической и непараметрической статистики. Усредненные показатели представлены в виде М±SD, а также как медианы с интерквартильным размахом (Ме [25-й; 75-й перцентиль]). Для сравнения средних применяли дисперсионный анализ. Если использование методов параметрической статистики могло быть некорректным, сравнения между группами проводили с использованием критерия Манна–Уитни. Различия для таблиц сопряженности определяли с использованием критерия ${\chi }^2$ (точный тест Фишера). Для корреляционного анализа применяли коэффициент корреляции Пирсона. Статистическая значимость различий определялась при р<0,05. При использовании метода многомерной линейной регрессии прогноз значений переменной $\xi$ по показателям ${\eta }_1...{\eta }_n$ осуществляется в виде ${\xi }_{прогноз}=с+\sum _k^n=1b_k· {\eta }_k$. Коэффициенты $b_k$ в таблицах – нестандартизованные, для сравнительного анализа вклада факторов в прогностической модели приведены таблицы коэффициентов ${\beta }_k$ – стандартизованных коэффициентов, определяемых как

${\beta }_k=b_k·\frac{\sigma \left(\xi \right)}{\sigma \left({\eta }_k\right)}$

Чтобы определить клиническую значимость итоговой формулы, применялся метод построении ROC-кривой, которая отражает зависимость частоты истинно положительных результатов (чувствительность) от частоты ложноположительных результатов (1 – специфичность). Клиническая информативность прогностической силы факторов определялась с помощью вычисления площади под ROC-кривой (0,5 – отсутствие прогностической силы, 1,0 – максимальная прогностическая сила) [54].

Результаты

Через 5 лет из 123 человек на очередной визит явились 83 (67,5%). Продолжали принимать БПВП, преимущественно метотрексат (63%) и лефлуномид (15%), 85% пациентов, 22,7% – ГИБП. У 13 (15,7%) пациентов сохранялась высокая активность заболевания, у 39 (47%) – умеренная, 12 (14,4%) – низкая. У 19 (22,9%) пациентов зарегистрирована ремиссия по DAS28. По критериям EULAR через 5 лет наблюдения хороший ответ на терапию отмечался у 22 (26,5%) больных, у 37 (44,6%) – удовлетворительный, 24 (28,9%) пациента не ответили на терапию. Динамика показателей активности и эффективности терапии РА, как и динамика РТДС и их выраженности по шкалам MADRS и HAM-A, подробно проанализированы в предыдущих статьях [22, 55].

Среди всех пациентов, вошедших в исследование, исходно больные со II, III, и IV рентгенологическими стадиями РА встречались значимо чаще, чем с I стадией (табл. 3). Через 5 лет рентгенологическое прогрессирование РА отмечено у большинства пациентов – диагностированы III и IV рентгенологические стадии, II стадия наблюдалась значимо реже, а I – вовсе отсутствовала. При этом доля пациентов со II стадией через 5 лет значимо уменьшилась (35,2% против 19,3%, относительный риск – ОР 1,33, 95% доверительный интервал – ДИ 0,69–2,56; p=0,009), а с IV – значимо возросла (28,9% против 44,6%, ОР 0,75, 95% ДИ 0,42–1,34; p=0,014).

 

Таблица 3. Динамика рентгенологических изменений у больных РА через 5 лет наблюдения
Рентгенологическая стадия	I	II	III	IV	Значение p
Исходно, n=128	4 (3,1)	45 (35,2)	42 (32,8)	37 (28,9)	p1–2,1–3,1–4<0,001
Через 5 лет, n=83	0 (0)	16 (19,3)*	30 (36,1)	37 (44,6)*	p2–3=0,011; p2–4<0,001
Примечание. Значения представлены как количество (доля в процентах); р1-2<0,001 и т.п. – достоверность различий между группами с соответствующими номерами, определенная тестом ÷2; *р<0,01 по сравнению с исходным значением.

 

Исходно максимальная деструкция суставов определялась у 81 (63,2%) против 47 (36,7%) с минимальной деструкцией и через 5 лет соответственно, у 70 (85,5%) против 13 (14,5%). Также мы оценили динамику максимальной деструкции суставов отдельно для каждой группы (табл. 4). Как видно из представленной табл. 4, исходно доля больных РА с максимальной суставной деструкцией во всех группах была сходной. Через 5 лет процент больных с максимальной деструкцией суставов значимо увеличился по сравнению с исходным значением в 1-й (87,5% против 64,1%, ОР 2,59, 95% ДИ 0,65–10,2; р=0,038) и 3-й (90,5% против 62,5%, ОР 3,41, 95% ДИ 0,67–17,3; р=0,022) группах, однако в остальных группах динамика оказалась статистически незначимой, и группы достоверно не различались между собой. Таким образом, через 5 лет максимальной деструкции достигают большинство больных РА.

 

Таблица 4. Частота максимальной деструкции суставов в зависимости от терапии через 5 лет наблюдения
Число больных с максимальной деструкцией в динамике	БПВП, n=39–24	БПВП+ПФТ, n=43–29	БПВП+ГИБП, n=32–21	БПВП+ ПФТ+ ГИБП, n=9–9	Значение p
	1-я группа	2-я группа	3-я группа	4-я группа
Исходно, n=128	25 (64,1)	23 (53,5)	20 (62,5)	6 (66,7)	н/д
Через 5 лет, n=83	21 (87,5)*	21 (72,4)	19 (90,5)*	9 (100)	н/д
Примечание. Здесь и далее в табл. 5: значения представлены как количество (доля в процентах); н/д – различия недостоверны, *р<0,05 по сравнению с исходным значением.

 

Мы сравнили больных с исходно максимальной и минимальной деструкцией суставов по показателям, характеризующим стрессовые факторы и ПР (табл. 5). У больных с максимальной суставной деструкцией значимо чаще встречалось хроническое малое депрессивное расстройство (44,4% против 27,7%, ОР 1,29, 95% ДИ 0,59–2,8; р=0,044) и, в частности, дистимия (34,6% против 14,9%, ОР 1,4; 95% ДИ 0,56–3,54; р=0,012).

 

Таблица 5. Частота встречаемости ПР в зависимости от степени исходной деструкции суставов
Психиатрический диагноз		Максимальная деструкция, n=81	Минимальная деструкция, n=47	Значение p
По МКБ-10	Норма	4 (4,9)	1 (2,1)	н/д
	Расстройство адаптации	7 (8,6)	9 (19,1)	н/д
	ГТР	7 (8,6)	5 (10,6)	н/д
	Дистимия	28 (34,6)	7 (14,9)	0,012
	Рекуррентная депрессия	27 (33,3)	20 (42,6)	н/д
	Единичный депрессивный эпизод	7 (8,6)	5 (10,6)	н/д
	Биполярное аффективное расстройство	1 (1,2)	0 (0)	н/д
По DSM-5	Тревожное расстройство	14 (17,3)	14 (29,8)	н/д
	Малая депрессия	36 (44,4)	13 (27,7)	0,044
	Большая депрессия	27 (33,3)	19 (40,4)	н/д
Шизотипическое расстройство		8 (9,9)	5 (10,6)	н/д
КН		58 (71,6)	30 (63,8)	н/д
Примечание: р=0,011 и т.п. – достоверность различий между группами.

 

Также подгруппа больных с максимальной деструкцией суставов характеризовалась значимо менее выраженной тревогой (HAM-A) и большей длительностью РТДС по сравнению с больными с минимальной деструкцией (табл. 6).

 

Таблица 6. Вероятность выявления и длительность РТДС, выраженность депрессивных расстройств, тревоги и повседневного стресса в зависимости от степени исходной деструкции суставов
Показатель	Максимальная деструкция (n=81)	Минимальная деструкция (n=47)	Значение p
Положительный скрининг на РТДС (опросник WBI-5), n (%)	61 (75,3)	36 (76,6)	н/д
Выраженность тревоги (по HADS), балл	8,1±4	7,9±4,1	н/д
Выраженность депрессивных расстройств (по HADS), балл	5,8±3,6	5,8±3,4	н/д
Выраженность тревоги (по HAM-A), балл	19,8±4,1	21,7±4,5	0,003
Выраженность депрессивных расстройств (по MADRS), балл	20±6,7	19,8±6,7	н/д
Выраженность повседневного стресса (по PSS-10), балл	18,5±5,6	16,6±8,5	н/д
Длительность РТДС, мес	120 [60; 240]	48 [12; 120]	0,013
Примечание. Значения представлены как M±SD, или количество (доля в процентах), или Me [25%; 75% квартили]; р=0,003 и т.п. – достоверность различий между группами.

 

С помощью метода линейной регрессии произведена оценка сочетанного влияния различных факторов на развитие максимальной деструкции суставов через 5 лет наблюдения. Сначала рассчитывали коэффициенты корреляции максимальной деструкции суставов с различными характеристиками РА и РТДС (табл. 7).

 

Таблица 7. Коэффициенты корреляции максимальной деструкции суставов через 5 лет с различными характеристиками больных РА (одномерный корреляционный анализ)
Показатель	Коэффициент корреляции Пирсона (r)	Значение p
BPImax через 5 лет, баллы	0,456	<0,001
Клинически значимая усталость (FSS≥4) через 5 лет	0,398	0,005
Ремиссия по DAS28 через 5 лет	-0,386	0,001
Длительность РА, годы	0,380	<0,001
HAQ через 5 лет, балл	0,378	0,002
Ремиссия по DAS28 через 1 год	-0,316	0,02
Тревожные расстройства через 5 лет	-0,262	0,036
Ишемическая болезнь сердца через 5 лет	0,258	0,038
Принадлежность к группе 2 (БПВП+ПФТ)	-0,233	0,018
BPImax исходно, балл	0,224	0,021
Длительность РТДС, годы	0,222	0,067
Клинически значимая усталость (FSS≥4) исходно	0,219	0,049
HAQ исходно, балл	0,210	0,032
Внесуставные проявления РА исходно	0,205	0,035
DAS28 исходно, балл	0,198	0,041
Принадлежность к 4-й группе (БПВП+ГИБП+ПФТ)	0,104	0,292
Принадлежность к 3-й группе (БПВП+ГИБП)	0,077	0,44
Малая депрессия через 5 лет	0,153	0,228
РТДС отсутствуют через 5 лет	-0,149	0,249
Рекуррентная депрессия через 5 лет	0,149	0,249
Принадлежность к 1-й группе (БПВП)	0,053	0,59

 

Наиболее «сильным» фактором, связанным с максимальной деструкцией суставов через 5 лет, является «выраженность максимальной боли по шкале BPI через 5 лет», в связи с чем именно этот фактор включен в регрессионную модель прогнозирования и определен поправленный квадрат коэффициента корреляции. Затем повторно рассчитывалась регрессионная модель прогнозирования, в которой к фактору «Выраженность максимальной боли по шкале BPI через 5 лет» добавлен следующий по силе фактор – «Клинически значимая усталость (FSS≥4) через 5 лет» и так далее. Величина поправленного квадрата коэффициента корреляции корректировалась при добавлении в модель каждого нового фактора. При отсутствии возрастания величины поправленного квадрата коэффициента корреляции по сравнению с полученным ранее следующий фактор удалялся из списка. Затем с целью повышения качества прогноза удалены факторы с недостоверным весом [54].

В результате многофакторного анализа получена прогностическая модель, согласно которой с максимальной суставной деструкцией через 5 лет ассоциируются: исходно более выраженная максимальная боль по шкале BPI, большая длительность РА и РТДС, исходно клинически значимая усталость, исходное наличие внесуставных проявлений РА, а также сохраняющееся рекуррентное депрессивное расстройство через 5 лет и принадлежность к 1-й группе терапии (отрицательный коэффициент показателя «Длительность РТДС, годы» в модели означает, что его влияние уже учтено другими факторами); табл. 8.

 

Таблица 8. Прогностическая регрессионная модель максимальной деструкции суставов через 5 лет наблюдения в зависимости от факторов, характеризующих РА и РТДС
Факторы	Нестандартизованные коэффициенты		Стандартизованные коэффициенты
	B	Стандартная ошибка	β
Константа	0,397	0,153
Длительность РА, годы	7,94¥10-5	0	0,409
BPImax исходно	0,021	0,021	0,147
Длительность РТДС, годы	-0,005	0,006	-0,152
Клинически значимая усталость (FSS≥4) исходно	0,151	0,11	0,208
Внесуставные проявления РА исходно	0,083	0,09	0,13
Рекуррентная депрессия через 5 лет	0,139	0,097	0,207
Терапия БПВП (1-я группа)	0,052	0,089	0,083

 

Характеристики регрессионной модели (табл. 9) демонстрируют статистическую значимость (p<0,032) и умеренную прогностическую ценность модели (R=0,561; R²=0,315; скорректированный R²=0,189).

 

Таблица 9. Характеристики регрессионной модели
R	R2	Скорректированный R2	Стандартная ошибка оценки	F	Значимость
0,561	0,315	0,189	0,28550	2,499	0,032

 

На основе b-коэффициентов рассчитана формула, которая позволяет прогнозировать выявление максимальной деструкции суставов через 5 лет на основе значений показателей, характеризующих РА и РТДС:

Прогноз максимальной деструкции суставов через 5 лет = 0,397 + 0,001 ¥ «Длительность РА, годы» + 0,021 ¥ «BPImax исходно» – 0,005 ¥ «Длительность РТДС, годы» + 0,151 х «Клинически значимая усталость (FSS≥4) исходно» + 0,083 ¥ «Внесуставные проявления РА исходно» + 0,139 ¥ «Рекуррентное депрессивное расстройство через 5 лет» + 0,052 ¥ «терапия БПВП (1-я группа)»,

где «Длительность РА» – в годах; «BPImax исходно» – в баллах; «Длительность РТДС» – в годах; «Клинически значимая усталость (FSS≥4) исходно» – наличие усталости (0 – нет, 1 – есть); «Внесуставные проявления РА исходно» – наличие внесуставных проявлений (0 – нет; 1 – есть); «Рекуррентное депрессивное расстройство через 5 лет» – наличие повторяющихся депрессивных эпизодов в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (0 – нет, 1 – есть); «Терапия БПВП (1-я группа)» – принадлежность к 1-й группе, где пациенты получали только БПВП, без ГИБП и ПФТ (0 – нет, 1 – да).

Чтобы сделать возможным расчет вероятности максимальной деструкции суставов через 5 лет в зависимости от характеристик РА и РТДС, значения коэффициента прогноза распределены на 2 группы: ≤0,746 и >0,746. Значение ≤0,746 соответствует вероятности максимальной деструкции 46,2%, от 0,746 – 91,3%, различия статистически значимы – p (÷² Пирсона) = 0,005; чувствительность – 77,8%, специфичность – 77,8% (табл. 10).

 

Таблица 10. Преобразование величины прогноза в вероятность максимальной деструкции суставов через 5 лет
Величина прогноза максимальной деструкции, n=36	Минимальная деструкция	Максимальная деструкция	Доля больных с максимальной деструкцией суставов, %
	абсолютное число больных, n
≤0,746	7	6	46,2
>0,746	2	21	91,3

 

Точность прогностической модели оценивалась при помощи построения графика ROC-кривой и расчета площади под кривой (AUC); см. рисунок. Для данной модели AUC=0,872 (p<0,001), что характеризует прогностическую точность модели как высокую (табл. 11).

 

ROC-кривая соотношения чувствительность/специфичность прогноза выявления максимальной деструкции суставов при РА (площадь под кривой – 0,872).

 

Таблица 11. Характеристики ROC-кривой
Площадь под кривой
область	стандартная ошибка	асимптотическая значимость	асимптотический 95% ДИ
			нижняя граница	верхняя граница
0,872	0,058	<0,001	0,758	0,987

 

Обсуждение

В 5-летнем исследовании мы оценили влияние различных факторов, связанных с течением и терапией РА, а также коморбидными РТДС и их ПФТ, на степень деструкции суставов.

Согласно полученным данным, уже в начале исследования максимальная суставная деструкция (рентгенологическая стадия III, IV и/или остеонекроз) наблюдалась более чем у 1/2 (63,2%) больных. В этой подгруппе значимо чаще, чем у больных с минимальной деструкцией, встречалась малая депрессия (в частности, дистимия) и отмечалась существенно большая длительность РТДС. Вероятно, это наблюдение отражает закономерность, хорошо прослеженную в ряде недавних популяционных исследований: у больных РА незадолго до дебюта основного заболевания наблюдается значимое повышение частоты выявления депрессивных расстройств по сравнению с общей популяцией [56, 57]. Иначе говоря, у части больных, по нашим данным, у 64 (52%) человек, депрессивные расстройства предвосхищали РА или развивались одновременно с ним и, принимая хронический характер течения, сохранялись к моменту включения в исследование, что подтверждает и значимый коэффициент корреляции между длительностью РТДС и длительностью РА (r=0,41; p<0,01).

Через 5 лет доля больных с максимальной суставной деструкцией существенно возросла во всех группах (во 2 и 4-й группах различия не достигли статистической значимости), и максимальная деструкция обнаруживалась уже у 85,5% больных. Чтобы выделить факторы, связанные с максимальной суставной деструкцией к 5-му году наблюдения, мы воспользовались методом многофакторного линейного анализа.

Наиболее значимым фактором оказалась длительность заболевания, что вполне ожидаемо ввиду неуклонного характера прогрессирования костно-суставной деструкции при РА [4]. Ассоциировалась с выраженностью деструкции и длительность РТДС, которая, как уже отмечено, в немалой степени связана с длительностью РА. Также деструкция суставов ассоциировалась с исходно выраженной болью и наличием внесуставных проявлений РА, что отражает активность системного воспаления в начале исследования, и рекуррентным (хроническим) депрессивным расстройством, которое, как известно, негативно влияет на вероятность достижения низкой активности и ремиссии РА [14, 18, 21]. Наши данные перекликаются с результатами работы L. Zhang и соавт. [58], в которой с помощью логистического регрессионного анализа показано, что большая длительность и высокая воспалительная активность РА, позитивность по АЦЦП, низкий уровень образования, а также большая выраженность депрессивного расстройства, функциональная недостаточность и низкое качество жизни ассоциируются с деструкцией суставов кистей.

Интересно, что с максимальной суставной деструкцией в нашем исследовании ассоциировалась терапия только БПВП. Терапия ГИБП, как и ожидалось, существенно замедляла прогрессирование суставной деструкции за счет более существенного подавления локального и системного воспаления. Отмеченное нами положительное воздействие ПФТ на замедление рентгенологического прогрессирования вряд ли связано с непосредственным влиянием на периферическое воспаление и эрозивный процесс. По всей видимости, данное наблюдение ассоциировано с исходно более низкой частотой максимальной деструкции в группе БПВП+ПФТ, а также является следствием более высокой эффективности терапии, связанной с повышением приверженности лечению РА на фоне редукции тревожных и депрессивных расстройств [37, 38, 59].

Еще одним фактором, ассоциированным с выраженностью деструкции, оказалась исходная клинически значимая усталость (FSS≥4) – субъективное переживание, которое существенно снижает качество жизни больных и в различной степени опосредуется целым рядом соматических и психических факторов, наиболее значимыми из которых являются выраженность боли и наличие депрессивных расстройств [60]. Усталость у больных РА, как правило, сохраняется на протяжении многих месяцев и лет, лишь несколько уменьшаясь на фоне противовоспалительной терапии, в связи с чем она, будучи выявленной однократно, может рассматриваться как важный предиктор неблагоприятного прогноза заболевания [16].

Заключение

В настоящем исследовании мы с помощью регрессионного анализа оценили выраженность суставной деструкции у больных РА с сопутствующими психическими расстройствами. Все больные в течение 5 лет получали базисную и генно-инженерную биологическую терапию в сочетании с психофармакотерапией или без нее, а также проанализировали факторы, влияющие на выраженность деструкции в нашей когорте больных. Согласно полученным данным с более выраженной суставной деструкцией ассоциируются длительность РА и РТДС, исходно более выраженная усталость и боль, исходное наличие внесуставных проявлений РА, рекуррентного депрессивного расстройства, сохраняющегося к 5-му году наблюдения, а также отсутствие терапии ГИБП и/или ПФТ. Влияние психических расстройств и их ПФТ на рентгенологическое прогрессирование РА требует дальнейшего изучения.

About the authors

A. A. Abramkin

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Author for correspondence.
Email: 79096237832@ya.ru
ORCID iD: 0000-0002-1504-5645

врач-ревматолог

Russian Federation, Moscow

T. A. Lisitsyna

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: 79096237832@ya.ru
ORCID iD: 0000-0001-9437-406X

вед. науч. сотр. лаб. сосудистой ревматологии

Russian Federation, Moscow

D. Yu. Veltishchev

Moscow Research Institute of Psychiatry – branch of the Serbskiy National Medical Research Center of Psychiatry and Narcology; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: 79096237832@ya.ru
ORCID iD: 0000-0001-5210-2605

рук. отд-ния психических расстройств при соматических заболеваниях; проф. каф. психиатрии

Russian Federation, Moscow

O. F. Seravina

Moscow Research Institute of Psychiatry – branch of the Serbskiy National Medical Research Center of Psychiatry and Narcology

Email: 79096237832@ya.ru
ORCID iD: 0000-0001-5839-4637

науч. сотр. отд-ния психических расстройств при соматических заболеваниях

Russian Federation, Moscow

O. B. Kovalevskaya

Moscow Research Institute of Psychiatry – branch of the Serbskiy National Medical Research Center of Psychiatry and Narcology

Email: 79096237832@ya.ru

науч. сотр. отд-ния психических расстройств при соматических заболеваниях МНИИ психиатрии

Russian Federation, Moscow

S. I. Glukhova

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: 79096237832@ya.ru
ORCID iD: 0000-0002-4285-0869

науч. сотр. лаб. научно-организационных проблем ревматологии

Russian Federation, Moscow

E. L. Nasonov

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: 79096237832@ya.ru
ORCID iD: 0000-0002-1598-8360
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files