Diabetes mellitus and chronic liver diseases. Literature review (part 2): treatment features

Full Text

Печень является главным органом метаболизма большинства лекарственных средств (ЛС). При хронических заболеваниях печени (ХЗП) отмечается снижение активности печеночных ферментов, метаболизирующих ЛС, что ведет к изменению фармакокинетики и фармакодинамики ЛС. Биодоступность ЛС, т. е количество поступившего в системную циркуляцию препарата по отношению к его введен-ной дозе, может увеличиваться или уменьшаться, соответствующим образом влияя на эффективность и токсичность ЛС. Это возможно в следующих случаях. 1. Увеличение биодоступности ЛС происходит при: • повреждении и/или уменьшении количества гепатоцитов; • ишемии гепатоцитов вследствие портосистемного шунтирования при циррозе печени (ЦП); • снижении секреторной функции печени, что ведет к гипопротеинемии, в результате чего уменьшается связывание ЛС с белками, что может увеличивать концентрацию циркулирующих в крови фармакологически активных веществ. 2. Уменьшение биодоступности ЛС происходит в том случае, когда ЛС в результате распределения попадают в асцитическую или отечную жидкость и, таким образом, покидают системную циркуляцию и теряют активность [1]. Все это может привести к нежелательным побочным явлениям, в частности, при применении сахароснижающей терапии, увеличить риск возникновения гипогликемий или лактатацидоза [1]. Особенности сахароснижающией терапиии при ХЗП Бигуаниды (метформик) Метформин является препаратом первой линии терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2). Его воздействие на углеводный обмен обусловлено способностью улучшать чувствительность к инсулину, снижать инсулинорезистентность (ИР) перифе-рических тканей, подавлять избыточную продукцию глюкозы печенью и замедлять ее всасывание в кишечнике [2, 3]. Лактатацидоз - наиболее тяжелый возможный побочный эффект при применении бигуанидов, который развивается в результате неадекватной утилизации лактата путем его окисления или включения в глюконеогенез. Исследования послед-них лет продемонстрировали безопасность метформина в отношении развития лактатацидоза при условии строгого учета противопоказаний [3]. Одним из таковых, согласно последним клиническим рекомендациям ведущих медицинских органи-заций США, Европы и России, является печеночная недостаточность (ПН), однако степень ее по классификации Чайлд-Пью (табл. 1) [4] не уточняется. Вопрос возможности назначения метформина при патологии печени остается предметом дискуссий и многих исследований. В 2014 г. опубликованы результаты наблюдательного ретроспективного исследования X. Zhang и соавт. о влиянии метфор-мина на выживаемость пациентов с СД после установки диагноза ЦП. Медиана выживаемости выше у пациентов, получав-ших препарат (11,8 против 5,6 года в целом, р<0,0001; 11,8 против 6,0 года для пациентов с классом А тяжести ЦП по Чайлд-Пью, р=0,006, и 7,7 по сравнению с 3,5 года для страдающих ЦП с классами B и C, р=0,04). Случаев развития лактатацидоза не наблюдалось [5]. Согласно анализу, проведенному R. Khan и соавт. [6], риск развития лактатацидоза у пациентов с повреждениями печени возникает при наличии множественной сопутствующей патологии, ведущей к тяжелой гипоксии. По мнению авторов, рекомендовано уменьшение максимальной суточной дозы препарата до 1500 мг с отменой при ухудшении печеночной и/или почечной функции. Метформин также оказал позитивное влияние на прогноз у пациентов с ЦП как исходом вирусного гепатита С, продемонстрировал снижение заболеваемости ЦП и ассоциированной с ним летальности [8]. Опубликован систематический обзор баз данных MEDLINE PubMed и Ovid MEDLINE за период с 2000 г. по март 2015 г. о применении метформина при различных патологиях печени: неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), HCV-, HBV-инфекциях, холангиокарциноме, ЦП. Применение метформина ассоциировалось с увеличением выживаемости пациентов с ЦП различной этиологии. Авторами выдвинуто предположение о возможности использования метформина в качестве терапии ХЗП, независимо от наличия нарушений углеводного обмена [9]. Тиазолидиндионы (ТЗД) Основной терапевтический эффект ТЗД заключается в увеличении чувствительности периферических тканей (мышечной и жировой) к инсулину и как следствие - улучшении утилизации глюкозы. Группа ТЗД изначально включала в себя три препарата: троглитазон, росиглитазон, пиоглитазон, однако в связи с развити-ем тяжелых побочных эффектов при применении первых двух на сегодняшний день единственным представителем ТЗД, использующимся в клинической практике, является пиоглитазон. Гепатотоксичность пиоглитазона оценивалась в ходе многих клинических исследований, одно из которых проведено в Япо-нии и включало более 20 тыс. пациентов с СД2. Случаев повышения активности печеночных трансаминаз не отмечалось [10]. Это находит подтверждение в недавно опубликованных результатах проспективного исследования F. Bril и соавт., которые тоже оценивали эффективность пиоглитазона у пациентов как с СД, так и без него [11]. R. Khan и соавт. рекомендуют ограничить максимальную суточную дозу пиоглитазона 30 мг [6]. Согласно официальной инструкции, применение препарата противопоказано при уровне аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотран-сферазы (АСТ) более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) [12]. Средства, стимулирующие секрецию инсулина К данному классу относят препараты сульфонилмочевины и глиниды. Они занимают лидирующее место в лечении СД2. Сахароснижающий эффект заключается в стимуляции секреции инсулина при условии сохранной функциональной актив-ности β-клеток и зависит от уровня глюкозы плазмы, в присутствии которой их стимулирующее влияние на секрецию и выс-вобождение инсулина усиливается. Элиминация препаратов данных фармакогрупп из организма осуществляется путем их биотрансформации в печени с участием изоферментов цитохрома P-450 (CYP450), метаболиты могут экскретироваться с мочой и желчью [2, 3]. Учитывая метаболизм данных ЛС в печени, у пациентов с нарушением ее функции фармакокинетика препаратов меняется: нарушается инактивация в печени, что приводит к повышению содержания ЛС в плазме, увеличению времени его полураспада и, соответственно, более высокому риску гипогликемии. Представлены результаты лишь единичных исследований возможности применения секретагогов у пациентов с патологией печени. Препаратами выбора у пациентов с ХЗП без выявленной ПН являются ЛС с коротким периодом полураспада, такие как глипизид, натеглинид, репаглинид [13], при выявлении ПН рекомендовано уменьшить дозу в 2 раза. Назначение препа-ратов сульфонилмочевины и глинидов не рекомендовано пациентам с тяжелой ПН [6]. Ингбиторы α-глюкозидаз К этой группе препаратов относятся средства, конкурентно ингибирующие ферменты желудочно-кишечного тракта и, в результате, замедляющие расщепление углеводов и поступление глюкозы в кровяное русло. Предотвращение быстрого поглощения глюкозы в проксимальном отделе тонкого кишечника приводит к уменьшению постпрандиальной гипергликемии [2, 3]. Результаты специальных клинических исследований показали безопасность применения акарбозы у пациентов с па-тологией печени. Так, данные рандомизированного двойного слепого исследования, включающего 100 пациентов с ком-пенсированным ЦП и СД2, продемонстрировали улучшение показателей суточной гликемии [14]. Результаты другого плацебо-контролируемого исследования также показали возможность назначения препарата данной группы пациентам с тяжелой ПН, декомпенсированным ЦП и печеночной энефалопатией [15]. Таким образом, учитывая внепеченочный метаболизм, низкий риск развития гипогликемий, а также принимая во внимание опубликованные данные, назначение пациентам с ПН препаратов группы ингибиторов α-глюкозидаз возможно. Инсулины В клинической практике инсулинотерапия, пожалуй, нашла самое широкое применение в сравнении с другими группами сахароснижающих препаратов у пациентов с патологией печени. В целом, инсулинотерапия действительно является безопасной и эффективной антигипергликемической терапией, но при ее назначении следует принимать во внимание то, что вследствие дисфункции печени как главного органа, участвующего в метаболизме инсулина, потребность в нем может варьировать: она может как снижаться в результате угнетения глюконеогенеза, так и увеличиваться при нарастании ИР [6, 16]. Это затрудняет подбор оптимальных доз инсулинотерапии данной группе пациентов, определяет необходимость в частом определении уровня гликемии и коррекции терапии. В настоящее время идет активное изучение изменения фармакокинетики различных инсулинов у пациентов с ПН. Полученные данные позволяют отметить предпочтительность аналогов инсулина человека [17, 18]. Согласно действующим клиническим рекомендациям ведущих медицинских организаций США, Европы и России, противопоказаний и ограничений в назначении инсулинотерапии нет. Однако, принимая во внимание высокий риск развития гипогликемий и сложность коррекции инсулинотерапии, пациентам с ПН рекомендована редукция дозы инсулина на 25% под контролем показателей гликемии в течение суток [6, 7]. Особую осторожность следует проявлять в отношении пациентов, абстинентных к алкоголю [3, 6, 7, 19]. Препараты инкретинового ряда Инкретины (англ. INtestinе, seCRETion, INsulin) - гормоны желудочно-кишечного тракта, стимулирующие секрецию инсулина в ответ на прием пищи. Наиболее изученными являются глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный пептид. С точки зрения возможного применения у больных с СД2 наибольший интерес представляет ГПП-1 [19]. Результаты проведенного A.J. Scheen метаанализа клинических исследований изменения уровней печеночных трансаминаз при назначении как агонистов рецепторов ГПП-1, так и ингибиторов дипептидилпептидазы-4 - фермента, разрушающего ГПП-1, - пациентам с СД и ПН не показали существенных изменений уровня ферментов печени при применении этих ЛС по отдельности или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами [20]. B. Giorda и соавт. отметили, что большинство мер предосторожности лишь отражают недостаток знаний об эффективности и безопасности инкретинов при ЦП [21]. На сегодняшний день в официальной инструкции лишь одного препарата данной фармакогруппы - вилдаглиптина - есть рекомендации относительно применения у пациентов с СД и ПН. Перед его назначением, а также регулярно в ходе первого года лечения (1 раз в 3 мес) рекомендуется определять уровень печеночных трансаминаз. При их повышении результат следует подтвердить повторным исследованием, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до тех пор, пока они не нормализуются. В случае подтверждения превышения активности АСТ или АЛТ до 3 ВГН препарат рекомендуется отменить [12]. Таким образом, предварительные данные свидетельствуют о безопасности применения препаратов инкретинового ряда в качестве антигипергликемической терапии у пациентов с ХЗП. Следует проявлять осторожность у пациентов с тяжелым ЦП по причине отсутствия достаточного клинического опыта [6, 7, 20]. Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (глифлозины) Глифлозины ингибируют натрий-глюкозный котранспортер-2, что вызывает уменьшение реабсорбции натрия и глюкозы из просвета проксимального почечного канальца и приводит к развитию глюкозурии [2]. Свою безопасность глифлозины показали и в отношении пациентов с ПН. Опубликованы результаты исследования дапаглифлозина, канаглифлозина, эмпаглифлозина в отношении пациентов с ПН. Клинически значимых изменений фармакокинетических параметров у пациентов с СД2 и легкой и умеренной ПН не наблюдалось [19]. В табл. 2 представлены сводные данные по коррекции доз препаратов основных классов сахароснижающих средств у пациентов с заболеваниями печени [6, 12, 22]. Влияние медикаментозной терапии ХЗП на течение СД Целью лечения больных ХЗП, как и больных любыми другими заболеваниями, является увеличение продолжи-тельности жизни и улучшение ее качества, в частности - профилактика прогрессирующего поражения печени с развитием ЦП и гепатоцеллюлярной карциномы. В табл. 3 отражено влияние некоторых ЛС, применяющихся при различных ХЗП, на углеводный обмен. В настоящее время имеются различные схемы терапии хронических вирусных гепатитов. Согласно рекомендациям Российского общества по изучению печени (РОПИП), пер-вой линией терапии являются препараты группы интерферонов (ИФН) [23]. В рекомендациях Американской ассоциации по изучению печени и Европейской ассоциации по исследованию печени ЛС данной группы являются терапией выбора лишь при гепатите В, при гепатите С рекомендовано применение препаратов с прямым противовирусным действием [24, 25]. Ограничение использования ИФН связано с большим числом возможных побочных эффектов, основными из которых являются: гриппоподобный синдром, депрессия, снижение массы тела, алопеция, лейкопения, тромбоцитопения. Реже встречается развитие аутоиммунного тиреоидита, СД, фиброзирующего альвеолита [3, 26]. Большой интерес представляют исследования, посвященные роли ИФН в патогенезе СД и его осложнений. Существует несколько гипотез возможного его развития. Согласно пер-вой, возникает индукция каскада аутоиммунных реакций в отношении β-клеток поджелудочной железы. ИФН-γ является универсальным индуктором экспрессии генов HLA II класса in vitro на β-клетках поджелудочной железы, в результате которой последние приобретают свойства классических антиген-представляющих клеток, что в конечном итоге приводит к их иммунодеструкции. Вторая теория предполагает активацию процессов перекисного окисления липидов и индукцию синтеза оксида азота, инициатором которых являются ИФН-γ, ИФН-β, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-α. Это приводит к дисфункции и деструкции островковых клеток и развитию СД [27]. Таким образом, следует с осторожностью назначать препараты группы ИФН лицам с высоким риском развития СД. Терапией выбора в данном случае являются ЛС с прямым противовирусным действием. Необходимо отметить, что результаты некоторых про-веденных исследований показали положительное влияние нескольких препаратов с прямым противовирусным эффектом на углеводный обмен. Таковыми являются софосбувир, относящийся к группе ингибиторов полимеразы, и ледипасвир - ингибитор комплекса NS5A. В ретроспективном когортном исследовании выявлено положительное влияние софосбувира и комбинированной терапии софосбувир/ледипасвир на уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) через 3 мес после окончания их приема (HbA1c на фоне софосбувира до начала терапии 6,66±0,95%, после - 6,14±0,65%, р<0,005; при комбинированной терапии - 0,26±0,53 и 0,71±0,83%, р=0,070) [24]. Это находит подтверждение в работе A. Ikeda и соавт. [25]. Современная стратегия лечения алкогольной болезни печени (АБП) включает отказ от потребления алкоголя, нормализа-цию нутритивного статуса пациента, рациональную фармакотерапию с учетом формы и тяжести заболевания, наличия сопутствующих заболеваний. Терапией первой линии для пациентов с АБП тяжелого течения является преднизолон. Однако применение глюкокортикостероидов у пациентов с СД может приводить к ухудшению состояния углеводного обмена. Также согласно рекомендациям РОПИП для лечения АБП применяется пентоксифиллин [28]. Описано его положительное влияние на углеводный обмен. Так, результаты недавнего двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования применения пентоксифиллина у пациентов с СД2 показали значительное снижение уровня глюкозы плазмы натощак, HbA1c и ИР [29]. Другим ЛС, рекомендованным РОПИП для лечения АБП и нашедшим широкое применение в клинической практике у пациентов с различной патологией печени и в качестве профилактики ее развития, является гепатопротектор адеметионин [28]. Его влияние на углеводный обмен недостаточно изучено. Согласно последним рекомендациям РОПИП, медикаментозные средства для лечения НАЖБП могут применяться лишь как дополнение к мероприятиям по соблюдению здорового образа жизни и нормализации массы тела. Фармакотерапия НАЖБП преследует две цели: уменьшение степени повреждения печени и повышение чувствительности тканей к инсулину [28]. Для достижения последней ранее рекомендован прием метформина, однако в соответствии с последними опублико-ванными данными наиболее предпочтительным является назначение пиоглитазона. Экспериментальные и клинико-морфологические исследования свидетельствуют о его положительном влиянии на течение НАЖБП: уменьшение воспале-ния и фиброза по данным биопсии печени, снижению активности печеночных трансаминаз [11]. Согласно последним рекомендациям American Association for the Study of Liver Diseases от 2018 г., пиоглитазон улучшает гистологическую картину печени при НАЖБП у пациентов как с СД, так и без него и рекомендован всем пациентам при данной патологии при отсутствии противопоказаний. Улучшение гистологической картины НАБЖП описано и при применении витамина Е в дозе 800 мг в сутки [30]. Относительно новым ЛС, применяющимся при НАБЖП, является обетихолевая кислота. Препарат представляет собой агонист фарнезоидного Х-рецептора (FXR), являющегося регулятором генов, ответственных за синтез, транспорт желчных кислот, метаболизм липидов и гомеостаз глюкозы. При проведении клинических исследований с использованием 25 и 50 мг обетихолевой кислоты в течение 6 нед выявлена эффективность обетихолевой кислоты в отношении повышения чувствительности периферических тканей к инсулину и снижения воспаления и фиброза печени у пациентов с СД2 и НАЖБП [31]. Хирургические методы лечения ХЗП, ассоциированные с СД Бариатрическая хирургия Снижение массы тела после бариатрических операций ассоциировано и с улучшением состояния печени при ХЗП: улучшение проявлений воспаления и гепатостеатоза. Опубликован метаанализ 15 рандомизированных исследований, включавших 766 пар биопсий печени у больных с НАЖБП. Улучшение гистологической картины отмечено по стеатозу - у 92%, по неалкогольному стеатогепатиту - у 81%, по фиброзу - у 65,5%. Полное разрешение неалкогольного стеатогепатита достигнуто у 69,5% пациентов. Однако при наблюдении через 1 год и 5 лет после бариатрической операции доказано на биопсии улучшение картины стеатоза, достоверного улучшения показателей воспаления или фиброза не отмечено [32]. Проведение бариатрических операций противопоказано у пациентов с ЦП и при наличии портальной гипертензии. Трансплантация печени Трансплантация печени в настоящее время является методом выбора при конечных стадиях ЦП различной этиологии. Возможность проведения данной операции у пациентов с СД активно обсуждается. С одной стороны, вследствие улучшения клиренса печени повышается толерантность к глюкозе и чувствительность клеток к инсулину. С другой - высока вероятность ухудшения углеводного обмена, которое может носить как транзиторный (по причине развития стрессовой реакции организма с увеличением секреции катехоламинов и воспалительных цитокинов, оказывающих контринсулярное действие), так и постоянный характер. Риск развития посттрансплантационного СД (ПТСД) у реципиентов с трансплантированной печенью составляет 25%. Также значительную трудность представляет применение у данной группы пациентов иммуносупрессивной терапии, требующей на первоначальных этапах тщательной коррекции дозы по причине частого развития гипергликемии. В многочисленных исследованиях последних лет показаны диабетогенный эффект иммуносупрессантов: повреждение β-клеток поджелудочной железы, подавление секреции инсулина, в ряде случаев развитие ИР. Скринингтесты для выявления ПТСД целесообразно проводить после первого месяца трансплантации в течение первого года, когда пациенты достаточно стабильны и находятся на относительно постоянных дозах иммуносупрессивной терапии. Необходимо иметь в виду, что транзиторная гипергликемия, выявленная в первый месяц после трансплантации, согласно международным рекомендациям, не может служить критерием для постановки диагноза ПТСД, но является важным фактором риска развития ПТСД в первый год [33]. Залючение СД и ХЗП являются часто встречающимися заболева-ниями в практике врача терапевта. Вопросы безопасности применения сахароснижающих препаратов при ХЗП, так-тики ведения данных больных недостаточно изучены и остаются актуальными. Эффективный контроль гликемии может оказать благоприятное влияние на течение ХЗП, и наоборот - имеются данные о положительном влиянии терапии ХЗП на углеводный обмен. Современные сахароснижающие средства, такие как препараты инкретинового ряда, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2, а также ингибиторы α-глюкозидаз, продемонстрировали свою безопасность в отношении пациентов с ХЗП, что говорит о возможности их использования для коррекции гипергликемии в качестве альтернативы инсулинотерапии, применение которой ассо-циируется с повышенным риском гипогликемии. Необходимо проведение дальнейших исследований для выработки более точных рекомендаций по ведению таких пациентов.

About the authors

Z A Kalmykova

Endocrinology Research Centre

Moscow, Russia

I V Kononenko

Endocrinology Research Centre

Moscow, Russia

A Yu Mayorov

Endocrinology Research Centre

Moscow, Russia

References

Supplementary files