Diseases of biliary tract in the context of association with oncological diseases of the digestive system

Full Text

Эпидемиология онкологических заболеваний органов пищеварения Доминирование устойчивой тенденции повышения заболеваемости онкологическими заболеваниями определяет присталь-ное внимание к данной проблеме и обеспокоенность мирового сообщества. В структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований лидирующие позиции занимают онкологические заболевания пищеварительной сис-темы. Ежегодно только в США рак желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) любой локализации диагностируется у 290 тыс. чело-век, при этом летальный исход в первый год заболевания наблюдается у 140 тыс. пациентов [1]. В Российской Федерации (РФ), по данным МНИОИ им. П.А. Герцена, в 2017 г. абсолютное число умерших по причине злокачественных новообразо-ваний ЖКТ превысило 120 660 человек [2], при этом наиболее низкий удельный вес морфологической верификации опухо-ли наблюдался при раке поджелудочной железы (64,1%), печени и внутрипеченочных протоков (66,3%) [2]. Американские ученые под руководством A. Jemal при глобальной оценке распространенности неопластических процессов установили, что в развивающихся странах рак органов пищеварительного тракта входит в число пяти наиболее часто диагностируемых онкологических заболеваний как у мужчин, так и у женщин [3]. В РФ, по последним статистическим данным, удельный вес злокачественных новообразований органов пищеварения в мужской популяции значительно превышает значение аналогичного показателя среди женщин, что составило на начало 2018 г. 31 и 23% соответственно [2]. Согласно результатам эпидемиологического анализа, проведенного J. Ferlay и соавт. [4], онкологические заболевания в 2012 г. диагностированы у 14,1 млн представителей 184 стран, при этом наибольшая частота онкологических заболеваний приходилась на рак ЖКТ различной локализации (см. таблицу). В связи с этим возникает необходимость выявления допол-нительных факторов риска и установления возможных причин развития рака с целью повышения качества онкологической настороженности, эффективности профилактических мероприятий и частоты верификации онкологических заболеваний на ранних стадиях. Особый интерес вызывают вопросы по изучению взаимного влияния онкологических заболеваний ЖКТ и патологии желчевыводящей системы, тем более что желчнокаменная болезнь (ЖКБ) не уступает онкологическим заболеваниям по частоте встречаемости и широко распространена в странах как Западной [5, 6], так и Восточной Европы [7]. Согласно последним эпидемиологическим наблюдениям, камни в желчном пузыре (ЖП) выявляются у 10-20% населения различных регионов земного шара [8]. Желчные кислоты, хроническое воспаление, дисфункция желчного пузыря и желчных протоков в канцерогенезе Аномальный метаболизм желчных кислот (ЖК), дисфункция нейрогуморальных механизмов желчевыделения, билиарный сладж, билиарная дисфункция ЖП и желчевыводящих путей способствуют образованию конкрементов. Длительное их нахождение в ЖП может инициировать воспалительный процесс не только в самом пузыре, но и в желчевыводящих путях, печени и поджелудочной железе [9], что в свою очередь способствует повышению риска неопластических процессов [10]. Связь между воспалением [11] и онкологическими заболеваниями достаточно хорошо изучена, при этом воспалительный процесс может повлиять на каждый шаг динамического развития опухоли - от инициации до метастазирования. Хроническое воспаление способствует геномной нестабильности, приводит к возникновению генетических мутаций [12], а через каскад иммунологических реакций с участием макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, нейтрофилов, дендритных и тучных клеток - к возникновению и инфильтрированию опухолевой паренхимы и дальнейшему прогрессированию патологического процесса [13]. Поэтому одним из основных способов лечения патологии гепатобилиарной системы, особенно ЖКБ, является холецистэктомия (ХЭ) [14]. Однако, несмотря на свою радикальность, это хирургическое вмешательство способствует риску возникновения онкологических заболеваний ЖКТ [15] путем увеличения негативного воздействия ЖК на различные органы пищеварительной системы [16] и качественного изменения ряда гормонов с метаболической активнос-тью [17]. Как известно, ЖП депонирует конъюгированные ЖК в чрезвычайно высоких концентрациях. После каждого приема пищи они поступают в двенадцатиперстную и подвздошную кишку, где в процессе пищеварения происходит солюбилизация пог-лощенных липидов [18, 19]. Первичные ЖК, хенодезоксихолевая и холевая кислоты, синтезируемые в печени из холесте-рина, конъюгируются с глицином и таурином и образуют желчь [20, 21], которая поступает во внутрипеченочные желчные протоки и накапливается в ЖП. Дальнейшая химическая модификация ЖК осуществляется под воздействием ферментов, продуцируемых кишечной микрофлорой, путем гидролизации пептидной связи (деконъюгирование) и дегидроксилирования С-7, в результате чего образуются вторичные ЖК - литохоловая и дезоксихолевая кислоты [22]. Большая часть ЖК (95%) реабсорбируется в дистальном отделе подвздошной кишки и после поступления в печень вновь секретируется в составе желчи (энтерогепатическая циркуляция ЖК) [23]. В дальнейшем путем конъюгации вторичных ЖК с глицином и таурином в печени образуются около 5% третичных ЖК. Цикл энтерогепатической циркуляции и микробной переработки показан на рис. 1 [24] и рис. 2 [25]. У здоровых людей только 20-25% желчи поступает в двенадцатиперстную кишку, а большая ее часть депонируется в ЖП. При наличии механического препятствия, повышении внутрипузырного давления и снижении скорости всасывания воды в стенке ЖП (что характерно для калькулезного холецистита) происходит инверсия желчных потоков, и теперь только 40% печеночной желчи поступает в ЖП, а 60% желчи - в двенадцатиперстную кишку. В случае проведения хирургического лечения ЖКБ посредством ХЭ вся печеночная желчь поступает в тонкую кишку (рис. 3) [26]. Высокие концентрации вторичных ЖК через окислительное повреждение ДНК и активацию ядерного фактора «каппа-В» (NF-κB) оказывают прямое повреждающее действие на эпителиальную выстилку ЖКТ [27, 28] с развитием местной воспалительной реакции и последующей гиперпролиферацией клеток эпителия [29]. Кроме того, согласно наблюдению X. Wang и соавт., окисленные ЖК через активацию протоонкогенного белка Myc (c-Myc) в раковых клетках увеличивают экспрессию теломеразной обратной транскриптазы человека (hTERT), что индуцирует опухолевую прогрессию [30]. Аналогичные выводы получены исследовательской группой под руководством N.S. Nagathihalli, которая продемонстриро-вала влияние дезоксихолевой кислоты на пролиферацию клеток эпителия [31]. Расщепляя белок амфирегулин, дезоксихо-левая кислота активирует рецептор эпидермального фактора роста, что способствует пролиферации клеток с последующей малигнизацией. Таким образом, пациенты с ЖКБ (в меньшей степени) и лица, с перенесенной ХЭ в анамнезе (в большей степени), имеют постоянный неконтролируемый избыточный поток ЖК в тонкий кишечник, что в конечном итоге способствует развитию в пищеварительном тракте воспалительного процесса [32, 33] и неопластической трансформации [34-38]. Роль холелитиаза и холецистэткомии в возникновении различных опухолей желудочно-кишечного тракта Аденокарцинома пищевода В ряде исследований уже подтверждена связь между ХЭ и аденокарциномой пищевода, где в большинстве случаев ретроградный заброс агрессивных ЖК в пищевод является основной причиной развития рака. В течение 15 лет группа ученых под руководством J. Lagergren [39] наблюдала 345 251 пациента после ХЭ и обнаружила ассоциацию с аде-нокарциномой пищевода [стандартизованное отношение заболеваемости (SIR) - 1,29; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,07-1,53] в отдаленном периоде после хирургического вмешательства. Риск развития аденокарциномы пищевода после ХЭ (SIR 1,3; 95% ДИ 1,0-1,8) подтвержден и исследовательской группой во главе с J. Freedman [40], проанализировавшей в своем популяционном когортном исследовании пациентов с ХЭ в период между 1965 и 1997 гг. Кроме того, в метаанализе, включающем 6 независимых наблюдений [41], выявлен риск развития аденокарциномы пищевода через 10 лет после радикального хирургического лечения ЖКБ [обобщенные относительные риски (SRRs) - 1,26; 95% ДИ 1,06-1,49]. Рак желудка Достижения в области разработки инновационных и эффективных методов лечения онкологических заболеваний обеспечивают тенденцию к увеличению продолжительности жизни больных злокачественными новообразованиями, в том числе и раком желудка [1-5]. Однако, опираясь на современные статистические данные, можно заключить, что частота ЖКБ после хирургического лечения рака желудка увеличилась в последние годы до 45% [42]. Согласно мнению экспертов, вероятными причинами холелитиаза являются денервация ЖП путем селективной ваготомии, нарушение его моторной деятельности после резекции антрального отдела желудка, изменение состава желчи и ее перенасыщение [43-45]. Однако существует и другая сторона проблемы, когда выполненное хирургическое вмешательство спустя некоторое время само способствует канцерогенезу. Несмотря на результаты исследований прошлых лет, свидетельствующих об отсутствии влияния ХЭ на риск развития неопластических процессов в желудке [46, 47], в настоящее время уже установлены причин-но-следственные ассоциации рака желудка и предшествующих хирургических вмешательств. Как известно, распространенным «побочным» эффектом ХЭ является рефлюкс желчи в полость желудка [48], постоянство которого приводит к химическому повреждающему влиянию ЖК на эпителий желудка, воспалительному процессу, а в пос-ледующем - к канцерогенной трансформации [49]. Как показали результаты исследования L. Nogueira и соавт., основанные на анализе связанной базы данных SEER-Medicare [50], наличие ЖКБ и ХЭ в анамнезе у пациентов пожилого возраста сопряжено с повышенным риском некардиального рака желудка [отношение шансов (OR) - 1,21; 95% ДИ 1,11-1,32 и OR 1,26; 95% ДИ 1,13-1,40; p<0,001] и рака поджелудочной железы (OR 1,24; 95% ДИ 1,16-1,31 и OR 1,23; 95% ДИ 1,15-1,33; p<0,001). Несколько систематических обзоров и анализ клинических наблюдений за 15 545 больными с ЖКБ, проведенные китайскими учеными во главе с Y.K. Chen, подтвердили не только риск развития рака желудка в 10-летний отдаленный период после ХЭ, но и определили превышенный в 1,71 раза «коэффициент опасности» развития злокачественных ново-образований желудка у лиц, страдающих ЖКБ [26]. Рак поджелудочной железы В ряде работ установлен высокий риск развития рака поджелудочной железы у пациентов с ЖКБ, при этом «коэффициент опасности» превышал значения контрольной группы в 3,12 раза [26]. В настоящее время не подвергается сомнению роль камнеобразования в генезе онкологической патологии, взаимосвязи рака поджелудочной железы и ХЭ [51]. Проведенные в разное время исследования подтверждают ассоциацию холелитиаза и последующего хирургического вмешательства с повышенным (более 25%) риском рака поджелудочной железы (SRRs 1,25; 95% ДИ 1,10-1,41; p=0,006; I2=47,6%), где особое значение отводится хроническому воспалению [52] и измененному гормональному фону [53]. В датском общенациональном когортном исследовании продемонстрирована высокая вероятность развития рака поджелудочной железы у пациентов с острым панкреатитом. При этом отмечено, что риск развития злокачественного процесса сохраняется даже через 10 лет после перенесенного ранее острого заболевания. Помимо воспаления, ассоциация с канцерогенезом поджелудочной железы может быть связана и с избыточным выделением холецистокинина - гормона, который, помимо основных функций, может стимулировать увеличение объема поджелудочной железы и индуцировать возникновение и последующий рост опухоли поджелудочной железы [54]. Рак печени и внутрипеченочных протоков Повышение давления в желчных протоках после ХЭ с последующей их дилатаци-ей, накоплением вторичных ЖК в окружающих тканях способствуют повышению активности сывороточных ферментов и развитию местной воспалительной реакции в печени. Доминирование хронического воспаления, в ряде случаев носящего аутоиммунный характер, внешние факторы агрессии приобретают особое значение в онкогенезе при таких заболеваниях, как цирроз печени и вирусный гепатит [55, 56]. При этом следует отметить, что первичный рак печени, развивающийся из клеток печеночных структур, является достаточно редким заболеванием (до 3% всех случаев рака). Более распространена метастатическая или вторичная форма рака печени [1]. Однако, с учетом своевременно проявленной онконастороженности, превентивной терапии ЖКБ, успешной вакцинопрофилактики, снижения темпов проведения эндоскопических вмешательств на желчном пузыре, можно было бы рассчитывать на успехи профилактических мероприятий по предотвращению рака печени. О превышенном в 1,9 раза «коэффициенте опасности» развития рака печени у лиц, страдающих ЖКБ, свидетельствуют результаты исследования Y.K. Chen и соавт. [26]. Объединенные стандартизованные показатели распространенности первичного рака печени у пациентов, перенесших когда-либо ХЭ, показали прямое влияние хирургического вмешательства на заболеваемость злокачественными новообразованиями печени (SIR 1,57; 95% ДИ 1,13-2,20; I2=15%) [57, 58]. При этом научно-клинические наблюдения L. Nogueira и соавт. подтверждают высокий риск развития не только рака печени после ХЭ, но и злокачественного поражения внутрипеченочных протоков [50]. О значительном повышении риска развития первичного рака печени и печеночных протоков у пациентов с холелитиазом (OR 2,54; 95% ДИ 1,71-3,79) и ХЭ в анамнезе (OR 1,62; 95% ДИ 1,29-2,02) свидетельствуют результаты метаанализа, проведенного Y. Liu и Y. He [59]. При этом в ряде исследова-ний просчитано увеличение риска развития внепеченочной холангиокарциномы у пациентов на 54% [60]. Актуальность проблемы онкологических заболеваний печени заставляет ученых разных стран мира проводить аналогию причинно-следственных связей, выявлять особенности развития того или иного неопластического процесса в зависимости от региона проживания. Так, в азиатских странах преимущественной причиной гепатоцеллюлярной карциномы является хроническая инфекция вирусом гепатита В, а в странах западного мира - неалкогольный стеатогепатит, вирус хронического гепатита С и алкогольный цирроз [61]. В то время как у некоторых больных могут возникать классические проявления болезни, включая температурную реакцию, анорексию, болевой и холестатический синдромы [62, 63], у большинства пациентов течение заболевания долгое время остается бессимптомным и клинические проявления возникают на поздних стадиях. К со-жалению, прогноз, как правило, неблагоприятный, поскольку пятилетняя выживаемость даже на фоне терапии составляет менее 12% [64]. Рак тонкой кишки В настоящее время существует уже несколько клинических работ, свидетельствующих о причастности холелитиаза к канце-рогенезу тонкой кишки [65, 66]. Ассоциация между ЖКБ и раком тонкой кишки носит особенно отчетливый характер в тече-ние первых 13-30 мес после появления конкремента в полости ЖП [50]. После ХЭ воспалительные изменения, обусловлен-ныехолелитиазом, нивелируются [15], но последующее воздействие желчи на тонкую кишку изменяет морфологию слизис-той оболочки кишечника, стимулирует пролиферацию эпителиальных клеток [16, 67-69] и приводит к изменению уровня гормонов с метаболической активностью [17], что может индуцировать онкогенез в органах пищеварительной системы. Так, в 2014 г. группа ученых под руководством L. Nogueira [50] обнаружила прямую связь между ЖКБ (OR 1,27; 95% ДИ 1,01-1,60), ХЭ (OR 1,78; 95% ДИ 1,41-2,25; p<0,001) и карциномой тонкой кишки. Колоректальный рак Колоректальный рак (КРР) является вторым наиболее распространенным раком у женщин и третьим наиболее распространенным раком у мужчин во всем мире [70]. Отмечается его тесная связь с наличием аденоматозных полипов в толстой кишке [71] Значительное количество работ последнего времени посвящено изучению связи ХЭ и КРР. Эксперимен-тальные данные по изучению роли ЖК в развитии рака толстой кишки свидетельствуют о том, что изменения концентрации желчных кислот в различных частях толстой кишки могут играть определенную роль в манифестации рака толстой кишки [72]. Результаты проведенных исследований на животных убедительно подтверждают вывод о том, что хроническое воз-действие на эпителий толстой кишки повышенного уровня фекальных ЖК способствует развитию дисплазии и неоплазии [73, 74]. В ряде экспериментальных работ продемонстрировано, что даже незначительное увеличение концентрации фекальных ЖК в течение 4-5 мес может увеличивать частоту неоплазии толстой кишки [27, 75]. Вторичные ЖК также оказывают негативное влияние на состояние кишечной микробиоты, что, по мнению W. Wang и соавт., является одним из существенных факторов канцерогенеза толстой кишки [76]. Особый интерес представляет научно-исследовательская работа М.В. Галицкого и соавт., которые выявили статистически значимое повышение активности маркера пролиферации Ki-67 в эпителии слизистой оболочки толстого кишечника у боль-ных, перенесших ХЭ [77]. Кроме этого, исследователями отмечено, что у пациентов с сохраненной функцией ЖП пролифе-рирующие клетки слизистой оболочки толстой кишки локализовались преимущественно ближе к базальным отделам, в то время как у больных, перенесших ХЭ, зона пролиферации располагалась рядом с поверхностным эпителием, смещаясь в направлении просвета кишки. В настоящее время большое число научных наблюдений и метаанализов подтверждают взаимосвязь ЖКБ и КРР. Так, Y. Zhang и соавт. в своей работе установили повышенный риск развития КРР [относительный риск (RR) - 1,22; 95% ДИ 1,08-1,38] у лиц, перенесших в прошлом ХЭ [78], указав при этом наиболее частую локализацию опухоли в восходящем отделе толстой кишки (RR 1,18; 95% ДИ 1,11-1,26). Аналогичные выводы представлены E. Giovannucci и соавт., которые отметили прямую зависимость между ХЭ и риском развития КРР (RR 1,34; 95% ДИ 1,14-1,57), особенно в проксимальном отделе толстой кишки (RR 1,88; 95% ДИ 1,54-2,30) [79]. В другом мета-анализе, включающем 26 исследований, обнаружена связь как между ЖКБ и КРР (OR 2,85; 95% ДИ 2,13-3,81), так и между ХЭ и КРР (OR 2,68; 95% ДИ 1,93-3,72) [80]. Сравнительно недавно китайские ученые под руководством C. Chiong, анализируя результаты 42 исследований, зафиксировали статистически значимый риск развития рака прямой кишки (OR 1,33; 95% ДИ 1,02-1,73) и аденомы толстого кишечника (OR 2,26; 95% ДИ 1,83-2,81) после хирургического лечения ЖКБ [81, 82]. В заключение хотелось бы отметить, что увеличение темпов заболеваемости злокачественными новообразованиями ЖКТ тесным образом связано не только с экологическими, генетическими факторами, постарением населения, неуклонным ростом числа пациентов с различной патологией органов пищеварения, но и с широким внедрением в медицинскую клиническую практику лапароскопической ХЭ. В целях исключения онкологических заболеваний всем пациентам с патологией билиарного тракта показано более тщательное обследование всех органов системы пищеварения. Обобщение результатов многочисленных научно-исследовательских работ в этой области позволит существенным образом повлиять на снижение риска развития неопластических процессов ЖКТ.

About the authors

M A Osadchuk

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

A A Svistunov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

E D Mironova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

I N Vasil’eva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

N V Kireeva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

References

Supplementary files