Non - alcoholic fatty liver disease and enteral insufficiency: comorbidity of their development

Full Text

Эпидемиология и факторы риска неалкогольной жировой болезни печени В настоящее время среди хронических диффузных заболеваний печени на первом месте находится неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). НАЖБП - хроническое мультифакториальное заболевание, по данным ряда авторов, его относят к системной патологии с тенденцией к прогрессированию, проявляющееся стеатозом печени, стеатогепатитом и циррозом печени. По данным российского исследования DIREG-1 и -2, проведенного под руководством В.Т. Ивашкина, с 2007 по 2014 г. заболеваемость НАЖБП в российской популяции увеличилась с 27,0 до 37,1% [1, 2]. При обычном течении НАЖБП у 12-40% пациентов с гепатозом через 8-13 лет возникает неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), из них у 15% больных формируются цирроз печени и печеночная недостаточность. В последующем в течение 10 лет у 7% пациентов с циррозом печени развивается гепатоцеллюлярная карцинома [3-8]. Проблема роста заболеваемости НАЖБП связана со значительным ростом числа лиц, страдающих ожирением [9], причем выраженность болезни возрастает с увеличением степени ожирения [10]. У лиц с ожирением НАЖБП встречается в 30-100% случаев. При ультразвуковом исследовании у большинства пациентов с избыточной массой тела выявляются признаки жировой дистрофии печени [11]. У детей и подростков частота жирового гепатоза при ожирении достигает 50%, что в дальнейшем будет способствовать росту числа больных НАЖБП [12]. Известное исследование «Дионис» (Dionysos study, 1994) продемонстрировало наличие гистологически подтвержденного стеатоза у 46% пациентов с ожирением, не злоупотребляющих алкоголем, и у 95% - с ожирением и употребляющих более 60 г чистого этанола в день. Распространенность НАЖБП среди больных сахарным диабетом 2-го типа достигает 70% [13-15]. Наличие сахарного диабета 2-го типа у пациентов с НАЖБП является неблагоприятным прогностическим критерием развития фиброза, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [16-21]. К первичному стеатозу могут приводить ожирение, гиперлипидемия, сахарный диабет 2-го типа. Причинами развития вторичного жирового гепатоза могут служить прием лекарственных препаратов (стероидные гормоны, заместительная гормональная терапия, антиаритмические и анти-бактериальные препараты, цитостатики, группа противовоспалительных нестероидных средств), хронические заболевания желудочнокишечного тракта, быстрое снижение массы тела, парентеральное питание, беременность, заболевания, приводящие к развитию гипоксии. Болезнь Вильсона-Коновалова, абеталипопротеинемия, семейный стеатоз печени, болезни накопления гликогена, галактоземия также могут быть причинами развития жирового гепатоза [22, 23]. Причинами накопления триглицеридов (ТГ) в печени являются поступление в избытке свободных жирных кислот, снижение в митохондриях печени скорости β-окисления и увеличение синтеза жирных кислот. Это приводит к снижению синтеза липопротеинов очень низкой плотности, в составе которых ТГ удаляются из печени. В развитии стеатогепатита ведущее значение имеет перекисное окисление липидов под действием свободных жирных кислот, в условиях гиперпродукции активных форм кислорода, продуктов перекисного окисления липидов, провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли α, интерлейкинов-6 и -8. В последующем развиваются хроническое персистирующее воспаление, апоптоз, некроз гепатоцитов. Это становится «вторым толчком» в патогенезе НАЖБП, оказывающим значительное влияние на течение болезни за счет интенсивности воспаления и фиброзирования в ткани печени [24]. Роль микробиоты в развитии энтеропатии и НАЖБП Изменения в паренхиме печени могут быть вызваны изменениями, происходящими в кишечнике, поскольку анатомическая связь между органами существует благодаря печеночной портальной системе и энтерогепатической циркуляции желчных кислот (ЖК). Бактерии, населяющие кишечник, участвуют в метаболизме липидов и глюкозы. В кишечнике человека обитают девять филов бактерий: Ac-tinobacteria, Bacteroidetes, Cyanobacteria, Deferribacteres, Firmicutes, Protebacteria, Tenericutes, TM7 и Verrucomicrobia. Основные 4 фила комменсальных организмов, живущих в кишечнике человека, - это Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria и Protebacteriа [25]. Firmicutes - самый большой фил бактерий, который способен синтезировать короткоцепочечные жирные кислоты. К ним относятся монокарбоновые кислоты с длиной цепи до 8 атомов углерода: уксусная, пропионовая, изомасляная, масляная, изовалериановая, валериановая, изокапроновая и капроновая. Неразветвленные летучие жирные кислоты: уксусная, пропионовая, масляная - образуются при анаэробном брожении углеводов. За счет летучих жирных кислот снижается рН и тормозится рост условно-патогенной микрофлоры, обладающей протеолитическим типом метаболизма. В результате угнетаются гнилостные процессы в кишечнике со снижением образования аммиака, ароматических аминов, сульфидов, эндогенных канцерогенов, которые не только воздействуют на кишечную стенку, но и оказывают системные эффекты [26]. В исследовании у пациентов с НАСГ и ожирением в составе кишечной микрофлоры отмечается увеличение содержания Bacteroidetes и снижение Firmicutes. Это приводит к увеличению количества кишечных бактерий - продуцентов этанола, и концент-рация этанола в сыворотке крови у больных НАСГ значительно повышается. Синтез этанола бактериями ведет к образованию свободных жирных кислот и окислительного стресса и способствует формированию НАЖБП [27, 28]. В результате употребления жирной пищи, увеличения количества протеолитических бактерий, снижения концентрации короткоцепочечных жирных кислот моторика кишки подавляется. Замедление кишечного транзита увеличивает способность кишечной микрофлоры из класса Firmicutes извлекать больше энергии из питательных веществ и запасать ее, что вносит дополнительный вклад в развитие ожирения [29]. Кишечная флора может уменьшить выработку белка, подобного ангиопоэтину, или адипоцитарный фактор, индуцированный голодом, в эпителии кишечника, который ингибирует активность липопротеинлипазы. Активность липо-протеинлипазы повышается, что приводит к усиленному захвату свободных жирных кислот и накоплению ТГ в ади-поцитах и клетках печени [30]. Взаимосвязь НАСГ и дисбиоза кишечника показана еще в 1980 г. при лечении морбидного ожирения, когда наложение подвздошно-кишечного анастомоза приводило к тяжелому поражению печени [31]. НАСГ часто сопровождается изменениями микрофлоры в тонком кишечнике в виде синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) и при лечении НАЖБП рекомендуется применение препаратов, нормализующих состав кишечной микрофлоры [32]. СИБР и транслокация кишечной флоры приводят к развитию оксидативного стресса и активации системного воспалительного ответа [33]. В литературе описываются Toll-подобные (сигнальные) рецепторы (TLRs), которые способны распознавать микробные сигналы по их клеточной поверхности. В портальной системе печени эти рецепторы являются контролирующим фактором, так как бактерии могут стать причиной воспалительных процессов в печени. Выделяют четыре вида TLRs, которые могут участвовать в развитии НАЖБП. TLRs2 определяет пептидогликан и липотейхоевую кислоту, которые являются компонентами стенки грамположительных бактерий. TLRs4 распознает липополисахариды (ЛПС) грамотрицательных бактерий. TLRs5-рецепторы чувствительны к бактериальному флагеллину. TLRs9 распознает неметильные фрагменты СрG-динуклеотидов бактериальной ДНК [25]. Связь между микрофлорой кишечника и TLRs4 продемонстрирована на грызунах с помощью различных диет. У грызунов, находящихся на диете с высоким содержанием жиров, отмечено усиление воспаления через индукцию TLRs4, что сопровождалось повышением кишечной проницаемости и уровня эндотоксина, прогрессированием ожирения. У TLRs4-дефицитных мышей такого эффекта не наблюдалось [34]. В другом исследовании также отмечено, что у TLRs4-мутантных мышей отмечалась устойчивость к развитию НАЖБП [35]. Кишечная микробиота активно участвует в метаболизме холина, входящего в состав клеточной мембраны гепатоцитов. Холин участвует в обмене жиров в печени и способствует их выведению [36]. Дефицит холина в диете приводит к накоплению ТГ в гепатоцитах, формированию НАЖБП, которое претерпевает обратное развитие при введении холина парентерально [37]. Кишечная микрофлора способствует превращению диетического холина в токсические метиламины (диметиламин, триметиламин). Переход этих аминов в печени в триметиламин-N-оксид может вызвать воспаление печени и способствовать формированию НАСГ [38]. Использование метионин-холин-дефицитной диеты в модели на мышах способно индуцировать НАСГ, так как способствует повышению накопления ТГ в печени, активации перекисного окисления липидов, повышению уровня аланинаминотрансферазы, фактора некроза опухоли α, никотинамид-адениндинуклеотидфос-фата и маркеров фиброза печени. Подобных изменений не наблюдалось у мышей, дефицитных по TLRs4 и его корецепто-ру MD-2 (миелоидного фактора дифференцировки). Это исследование показывает возможность развития стеатоза и фиб-роза печени в модели НАСГ у мышей при распознавании ЛПС через TLRs4 и MD-2 [39]. Нарушения кишечной микрофлоры встречаются у большинства больных с хроническими заболеваниями печени и воспали-тельными заболеваниями кишечника, причем тяжесть клинических проявлений заболевания нередко связывают с выражен-ностью изменений микроэкологии кишечника. Контаминация кишечника условно-патогенной и патогенной микрофлорой у таких пациентов способствует расстройству полостного и пристеночного пищеварения и всасывания микронутриентов [40]. Так, при корреляционном анализе установлена умеренная отрицательная связь между СИБР и приростом гликемии после приема растворимого крахмала (r=-0,64), т. е. чем более выражен СИБР, тем сильнее страдает полостное пищеварение в тонкой кишке. Между СИБР и мембранным пищеварением также наблюдается умеренная отрицательная связь (r=-0,53): чем более выражен СИБР, тем меньше прирост гликемии после перорального приема сахарозы, тем сильнее страдает мем-бранное пищеварение. Зависимость между СИБР и всасыванием в тонкой кишке - положительная, средней силы (r=0,4), т. е. на фоне усиленного всасывания увеличивается и СИБР и, следовательно, происходит бактериальная транслокация в кровь и далее в желчь, что способствует прогрессированию воспалительного процесса в печени и билиарном тракте [41]. Хроническая эндотоксемия связана с увеличением концентрации бактериальных ЛПС. ЛПС поступают из кишечника в кровь в составе хиломикронов (интрацеллюлярно). Второй путь поступления ЛПС в кровь - через межклеточные промежутки (парацеллюлярно). Парацеллюлярный транспорт усиливается при хроническом воспалении и нарушении защитного кишечного барьера. Таким образом, пищевой жир способствует лучшему поглощению ЛПС, что приводит к изменениям в кишечной микрофлоре - уменьшению количества Eubacterium rectale, Bacteroides и Bifidobacterium [42]. Выраженность эндотоксемии положительно коррелирует с уровнем инсулина натощак, глюкозы, общего холестерина (ХС), ТГ у больных сахарным диабетом 2-го типа [43]. ЛПС бактерий через TLRs4 нарушают функцию β-клеток поджелудочной железы, способствуют инсулинорезистентности через подавление зависимой от глюкозы секреции инсулина. Выявлено, что запуск НАСГ во многом связан с влиянием бактериального ЛПС на купферовские клетки печени [44]. Кишечная микрофлора влияет на энергобаланс не только путем извлечения ее из питательных веществ, но и воздействуя на гены, регулирующие расход и запасание. При изучении генного состава кишечной микрофлоры доказано, что у лиц с избыточной массой тела отсутствуют гены 6 видов бактерий, которые ответственны за развитие инсулинорезистентности и дислипидемии. Низкое содержание генов данных микроорганизмов приводит к повышению уровня глюкозы, инсулина, индекса инсулинорезистентности, общего ХС, ТГ и снижению концентрации липопротеинов низкой плотности, причем речь идет об уменьшении количества сахаролитических бифидо- и лактобактерий. Известно, что снижение концентрации сахаролитических бактерий уменьшает выработку короткоцепочечных жирных кислот, обеспечивающих почти 20% ежедневной энергетической потребности организма [45]. Микробиота в составе биопленки первой вступает в контакт со всеми субстанциями, поступающими в организм, трансфор-мируя химические вещества в нетоксичные конечные продукты либо в промежуточные соединения, легко разрушаемые в печени и удаляемые из организма. Нарушение взаимодействия печени и кишечника приводит к взаимным функциональным и структурным изменениям в них самих и в организме в целом, благодаря чему гепатоэнтеральную регуляцию различных органических и неорганических соединений можно причислить к кардинальным гомеостатическим механизмам. Сниженная детоксикационная функция микрофлоры при дисбиозе кишечника увеличивает нагрузку на ферментативные системы печени, что способствует возникновению в ней метаболических и структурных изменений. Так, НАЖБП-ассоциированный дисбиоз толстой кишки у взрослых пациентов характеризуется увеличением численности эндотоксин- и этанолпродуциру-ющих грамотрицательных бактерий, прежде всего семейства Enterobacteriaceae и рода Escherichia (филум Proteobacteria), а также рода Bacteroides (филум Bacteroidetes). Дисбиоз усугубляет нарушения барьерной функции кишечника, способствуя еще большему повышению проницаемости кишечного барьера и транслокации бактерий и эндотоксинов грамотрицатель-ных микроорганизмов с последующей активацией TLRs4, продукцией провоспалительных молекул и цитокинов и развитием воспаления низкой степени активности в печеночной ткани. Указанные дисбиотические изменения способствуют развитию митохондриальной дисфункции, формированию стеатоза при НАЖБП с последующей трансформацией его в НАСГ и прогрессированием заболевания до стадий фиброза и цирроза [46]. Таким образом, кишечные бактерии могут вносить свой вклад в развитие НАЖБП посредством трех механизмов: 1 - увеличение продукции этанола в просвете тонкой кишки; 2 - нарушение метаболизма пищевого холина (требуется для синтеза липопротеинов очень низкой плотности и печеночного экспорта липидов); 3 - высвобождение ЛПС. И этанол, и ЛПС стимулируют воспалительную продукцию цитокинов через NF-κB-опосредованный механизм [47]. Энтерогепатическая циркуляция желчных кислот и ее значение в патогенезе поражения тонкой кишки и печени Микрофлора кишечника принимает активное участие в обмене ЖК. В печени синтезируются «первичные» ЖК - холевая и хенодезоксихолевая. В процессе дальнейшей конъюгации ЖК образуются таурохолевая и гликохолевая кислоты. ЖК поступают в двенадцатиперстную кишку, где происходит процесс эмульгирования экзогенных жиров. Около 90-95% ЖК всасывается в подвздошной кишке и возвращается в печень через воротную вену, а затем вновь секретируется в желчь. Частично первичные ЖК подвергаются 7-α-дегидроксилированию кишечной микрофлорой и образуются «вторичные» ЖК: дезоксихолевая и литохолевая. Они плохо всасываются в кишечнике, и большая их часть выделяется с фекалиями. За счет энтерогепатической циркуляции сохраняется постоянное количество ЖК. При дисбиозе усиливается деконъюгация связанных ЖК и образуются токсичные соли. Это приводит к нарушению микроциркуляции в стенке кишки и увеличению всасывания ЖК в подвздошной кишке (до 100%). По принципу обратной связи ингибируется фермент 7-α-гидроксилаза, участвующий в синтезе ЖК из ХС [48]. Таким образом, нарушение выделения ЖК с фекалиями способствует сохранению ХС в крови и в печени, усугубляя дислипидемию, атеросклероз и стеатоз печени. Нарушение энтерогепатической циркуляции приводит к снижению содержания ЖК в кишечнике. Развивается синдром маль-абсорбции, нарушается состав кишечной микрофлоры, образуются в избытке этанол, органические кислоты, снижается рН химуса и усиливается деконъюгация ЖК. Следствием является прогрессирование СИБР в тонком кишечнике, образование повышенного количества эндотоксинов, поступление их в печень и развитие системного воспаления [49, 50]. Таким обра-зом, дисбиоз приводит к нарушению энтерогепатической циркуляции ЖК, а снижение поступления ЖК в кишечнике усугу-бляет дисбиоз. ЖК в кишечнике способствуют всасыванию жиров, ХС и жирорастворимых витаминов, одновременно регулируя ядерные рецепторы, такие как фарнезоидный рецептор X, G-белок-связанные мембранные рецепторы TGR5 и др. [51, 52]. Фарнезоидный рецептор X регулирует обмен ЖК и липидов в печени и кишечнике [53]. Изменение в составе ки-шечной микрофлоры может влиять на активность фарнезоидного рецептора X, изменяя метаболизм липидов в печени [54, 55]. В исследовании, проведенном на мышах, выявлено, что антибиотики уменьшали развитие НАЖБП, которое сопровождалось изменениями в составе ЖК и ингибированием кишечной сигнализации фарнезоидного рецептора X. Одновременно показана необходимость коррекции состава микрофлоры кишечника [56]. Уменьшение поступления ЖК в кишечник снижает антибактериальные свойства желчи [57]. Это приводит к активизации условно-патогенной микрофлоры и развитию СИБР в кишечнике. С другой стороны, известно, что микрофлора кишечника способна осуществлять биотрансформацию ЖК, ХС и стероидных гормонов в различные метаболиты [58]. В желчи у больных с заболеваниями гепатобилиарной системы отмечено снижение ЖК в печеночной и пузырной желчи. При этом наблюдается прямая корреляция между уровнем конъюгированных ЖК (гликохолевой, гликодезоксихолевой, таурохолевой, тауродезоксихолевой) в желчи и всасыванием в тонкой кишке (r=0,52) и обратная связь между уровнем деконъюгированных ЖК (дезоксихолевой) в желчи и всасыванием в тонкой кишке (r=-0,6). Следовательно, на фоне усиления резорбционной функции тонкой кишки повышается всасывание конъюгированных ЖК. Ускорение возврата конъюгированных ЖК в печень по принципу обратной связи уменьшает синтез свободных ЖК в гепатоцитах и экскрецию в желчь [59]. Усиленным размножением анаэробных микроорганизмов в тощей кишке и повышенной их способностью деконъюгировать связанные ЖК обусловлено развитие патологических изменений в печени [60]. Заключение Результаты исследований последних лет показывают, что существуют характерные изменения кишечной микрофлоры, способствующие развитию и прогрессированию НАЖБП. В коморбидности поражения печени и тонкой кишки определенное значение имеет нарушение энтерогепатической циркуляции ЖК. Однако вопросы терапии коморбидных пациентов практически не разработаны, проводится лечение лишь отдельных заболеваний [61]. Можно ожидать, что с позиции восстановления функционального состояния тонкой кишки открываются возможности рациональной терапии больных НАЖБП с сочетанной энтеропатией. Список исп. Литературы

About the authors

Ya M Vakhrushev

Izhevsk State Medical Academy

Izhevsk, Russia

E V Suchkova

Izhevsk State Medical Academy

Izhevsk, Russia

A P Lukashevich

Izhevsk State Medical Academy

Izhevsk, Russia

References

Supplementary files