Peripheral nervous system lesion in systemic vasculitis - issues of diagnosis and treatment

Full Text

Васкулиты представляют собой клинически разнообразную группу заболеваний с гистопатологическими признаками воспаления и повреждения кровеносных сосудов, при-водящие к ишемическому повреждению тканей [1, 2]. В табл. 1 представлена классификация васкулитов, ассоциированных с периферической нейропатией, в соответствии с рекомендациями II Международной консенсусной конференции (Чапел-Хилл, 2012), модифицированная рабочей группой сообщества по периферическим нервам (Peripheral Nerve Society) [1, 3]. В данном обзоре литературы основное внимание уделено описанию вовлечения периферической нервной системы (ПНС) при первичных системных васкулитах, васкулитах, обусловленных системными заболеваниями соединительной ткани, и несистемной васкулитной нейропатии (НСВН). Кроме того, известно, что васкулитная нейропатия может быть обусловлена приемом лекарственных препаратов, инфекциями, метаболическими нарушениями и онкологическими заболеваниями. При всех васкулитах, кроме тех, которые обусловлены непосредственным влиянием инфекционного триггера на стенки сосудов, основным патогенетическим механизмом является аутоиммунный процесс. Васкулитная нейропатия превалирует среди пациентов с узелковым полиартериитом (УПА) - 65-85% пациентов с данным васкулитом имеют это клиническое проявление; AНЦА-ассоциированными васкулитами: периферическая нейропатия - широко распространенное, характерное клиническое проявление эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (ЭГПА; 60-80%), микроскопического полиангиита (МПА; 40-50%) и гранулематоза с полиангиитом (ГПА; 20-25%) [4-9]. Поражение ПНС может быть первой системой органов, вовлеченной в патологический процесс и манифестным клиническим проявлением, дающим первые диагностически значимые признаки при данных заболеваниях [5, 10, 11]. Васкулитная нейропатия также может быть диагностирована при криоглобулинемическом васкулите, ассоциированном с хроническим ВГС (60%) [10]. Напротив, несмотря на преимущественное поражение мелких сосудов при IgA-васкулите (пурпура Шенлейна-Геноха) и гиперсенситивном васкулите, поражение ПНС для этих заболеваний мало характерно, как и для болезни Бехчета [10, 12]. Среди васкулитов с поражением крупных сосудов вовлечение ПНС встречается редко (гигантоклеточный артериит) или не происходит вообще (артериит Такаясу) [13]. Кроме системных васкулитов, васкулитная нейропатия может быть проявлением системных аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, первичный синдром Шегрена и системная склеродермия [12]. Гистопатологический диагноз Гистологические находки пораженных сосудов при биопсии нерва описывают типичные для васкулита изменения, включая трансмуральное воспаление с инфильтрацией мононуклеарными клетками и нейтрофилами; лейкоцитоклазию; очаговый фибриноидный некроз; разрушение внутренней эластической пластинки артерий и более крупных артериол; периваску-лярные геморрагии; люминальную окклюзию и реканализацию [3, 10]. Основными патогистологическими признаками васкулитной нейропатии являются повреждение и инфильтрация интрамуральных стенок vasa nervorum [10]. Васкулит при биопсии нервной ткани часто бывает сегментарным, с сегментами, вовлеченными в патологический процесс, длиной до 50 мм; кроме того, в образце биопсии может быть выявлен только небольшой процент пораженных сосудов [14]. При УПА, AНЦA-ассоциированных васкулитах и ВГС-ассоциированном криоглобулинемическом васкулите в основном поражаются крупные артериолы (диаметром 75-300 мм) в эпиневрии и периневрии [4, 10, 14, 15]. При НСВН чаще поражаются эндоневральные мелкие сосуды, но также возможно вовлечение эпиневральных и периневральных артериол [13]. При всех формах васкулитной нейропатии истинный инфаркт нервов не является характерной находкой при биопсии. Однако, как правило, имеются гистологические свидетельства ишемической нейропатии в виде дегенерации аксонов, которая преимущественно находится в центральных областях пучков, распределенная асимметрично между пучками [4, 10, 14, 15]. Согласно рекомендациям сообщества по периферическим нервам (Peripheral Nerve Society) и Брайтонскому сотрудничес-тву (Brighton Collaboration), выделены гистопатологические критерии определенной и вероятной васкулитной нейропатии [3, 16, 17]. Диагноз определенной васкулитной нейропатии по данным биопсии включает: 1) инфильтрацию стенки сосудов воспалительными клетками, сопровождающуюся патологическими признаками острого или хронического повреждения сосудистой стенки; 2) отсутствие доказательств существования другого первичного заболевания, которое имитирует васкулит (лимфома, лимфоматоидный гранулематоз или амилоидоз) [3]. Вероятная васкулитная нейропатия по данным биопсии может быть заподозрена, если: 1) критерии определенной васкулитной нейропатии не полностью представлены; 2) нейропатия является преимущественно аксональной; 3) присутствуют периваскулярное воспаление плюс признаки сосудистого повреждения или патологические предикторы васкулитной нейропатии [3]. Клинические проявления васкулитной нейропатии ПНС может быть первой системой органов, вовлеченной в патологический процесс при системных васкулитах, особенно в случаях УПА, ЭГПА и МПА с развитием типичных вариантов васкулитной нейропатии. Классические проявления васкулитной нейропатии - острая боль (часто пациенты описывают ее как «пульсирующую и ноющую»), слабость, парестезии, потеря чувствительности в месте иннервации определенного нерва (мононеврит) с последующим постепенным вовлечением дополнительных нервов в течение недель или месяцев (мультифокальная нейропатия или множественный мононеврит) [10, 15]. При васкулитной нейропатии типичная локализация симптомов преобладает в нижних конечностях, обусловливая дистальные симптомы. Наиболее часто поражаемым периферическим нервом является глубокий малоберцовый нерв, что приводит к симптому «свисающей стопы» [18]. При вовлечении верхних конечностей чаще поражается локтевой нерв, чем лучевой и срединный; возможно появление симптома «свисающей кисти», обусловленного собственно ишемией лучевого нерва. Среди всех вариантов васкулитной нейропатии множественный мононеврит обладает наибольшей специфичностью для диагностики данного состояния. По мере прогрессирования вовлекается большее число нервов и множественный мононеврит может прогрессировать в симметричную или сливающуюся полинейропатию. Асимметрия является отличительной чертой мультифокальной нейропатии при поражении ПНС, обусловленном васкулитами. Однако иногда быстрое прогрессирование мультифокальной нейропатии или почти одновременное по-ражение нескольких нервов может привести к генерализованной сенсомоторной нейропатии, что требует тщательного неврологического исследования пациента для выявления характерной асимметрии [5, 18]. Прогрессирование процесса и вовлечения смежных дистальных нервов одной конечности может имитировать плексопатию или полирадикулопатию [13]. К редким клиническим проявлениям поражения ПНС при васкулитной нейропатии относят сенсорные нейропатии (гипестезия/гипалгезия в виде «перчаток» и «носков») и чисто моторные формы нейропатии [13]. В случаях системного васкулита поражение ПНС почти всегда происходит в контексте предшествующих конституциональных симптомов: потеря массы тела, усталость, недомогание, субфебрильная/фебрильная лихорадка в течение недель или месяцев [10]. При НСВН конституциональные симптомы, как правило, отсутствуют, заболевание медленно прогрессирует, что осложняет диагностический процесс [3, 17]. Диагностика васкулитной нейропатии Оценка состояния пациента с возможным васкулитом ПНС начинается с тщательного сбора анамнеза, физического обследования и проведения диагностических мероприятий, фокусируясь на признаках и симптомах, указывающих на возможный системный васкулит. Наличия признаков васкулита в других тканях (например, признаки артериита на висцеральной ангиографии в случаях УПА) часто достаточно для установления диагноза васкулитной нейропатии [5]. Электродиагностическое исследование при васкулитной нейропатии характеризуется аксональным поражением, асимметрично вовлекающим множественные отдельные нервные волокна. Также возможно более проксимальное во-влечение на уровне спинномозговых корешков или шейных и поясничных нервных сплетений. При васкулитной нейропатии обычно отмечаются следующие электродиагностические признаки: • исследование нервной проводимости - низкоамплитудные потенциалы действия чувствительных нервов, низкоампли-тудный компонент потенциалов действия мышц, нормальные или немного сниженные показатели скорости проводимости по нервам; • электромиографическое исследование - в пораженных мышцах могут обнаруживаться диффузные признаки денервации с фибрилляциями и положительными остроконечными волнами. При сложностях в установлении возможной причины, лежащей в основе нейропатии, следует провести различные лабораторные анализы, которые включают в себя плановое тестирование у всех пациентов с нейропатией пока неизвест-ной причины и, если подозревается воспалительная или васкулитная нейропатия, более подробное лабораторное иссле-дование (табл. 2). В случае если нейропатия выступает в качестве дебютного проявления васкулита и нет четких диагностических критериев для постановки достоверного диагноза васкулита, необходимо проведение биопсии нерва с последующим па-тогистологическим исследованием. Электродиагностическое исследование может помочь в определении того, какой именно нерв необходимо исследовать при биопсии; помимо этого, данный метод исследования существенно помогает в обнаружении мультифокальной нейропатии. Если диагноз остается неясным, обычной практикой является биопсия ик-роножных или поверхностного малоберцового нервов для верификации васкулитной нейропатии [7]. К сожалению, биопсия нервной ткани на Украине и в РФ в настоящее время не проводится, но согласно современным международным рекомендациям этот метод исследования необходим для постановки диагноза васкулитной нейропатии в особо сложных случаях, для проведения дифференциальной диагностики и был бы очень востребован для усовер-шенствования диагностики поражения нервной системы при системных васкулитах. Надеемся, в будущем этот метод будет имплементирован в нашу практику. Фактическая чувствительность биопсии нервной ткани колеблется в пределах от 45 до 70%. Следовательно, отсутствие признаков васкулита при биопсии нерва не должно служить основанием для исключения васкулитной нейропатии. Одновременное патогистологическое исследование тканей икроножной мышцы (с биопсией суральных нервов) или короткой малоберцовой мышцы (с биопсией поверхностного малоберцового нерва) может повысить чувствительность биопсии на 15% [18]. Сообщество по периферическим нервам (Peripheral Nerve Society) опубликовало диагностические критерии определенной, вероятной или возможной васкулитной нейропатии [3], которые представлены в табл. 3. Лечение В целом, нейропатию, связанную с системным васкулитом, следует лечить в соответствии с рекомендациями по определенному заболеванию. Однако стандартным лечением системной васкулитной нейропатии (СВН) и классической НСВН являются глюкокортикиды (ГК). Рекомендуемой дозой является 1 мг/кг в день в течение 5-6 мес с последующим снижением дозы на 5-10 мг каждую вторую-четвертую неделю до достижения поддерживающей дозы 5-10 мг пред-низолона в день [19]. Профилактика остеопороза должна быть начата при лечении ГК в дозе >2,5 мг/сут продолжи-тельностью >2 нед. При наличии у пациентов тяжелой нейропатии существует необходимость в назначении высоких доз ГК: проведение пульстерапии (1000 мг/сут) в течение 3-5 дней, с переходом на оральные формы ГК в дозе 1 мг/кг в день по вышеуказанной схеме [20]. Следует отметить, что у пациентов с преимущественным повреждением аксонов отмечается торпидность в лечении в первые несколько не-дель, когда видимого клинического улучшения не наблюдается. У пациентов с СВН воспалительные показатели, такие как СОЭ или уровень СРБ, могут использоваться в качестве контроля эффектив-ности лечения. Во многих случаях тяжелого поражения ПНС существует необходимость в дополнительной терапии циклофосфаном (ЦФ), особенно при МПА и ГПА [21]. Поскольку ежедневный пероральный прием ЦФ имеет существенные побочные эффекты, рекомендуется пульсовая терапия, в основном в дозах 0,6-0,75 г/м2 каждые 2-4 нед в течение 3-6 мес. Классическое длительное лечение для поддержания ремиссии включает метотрексат (МТ) 20-25 мг/нед или азатиоприн (АЗА) 1-2 мг/кг в день. При васкулитной нейропатии, ассоциированной с системной красной волчанкой, микофенолата мофетил (MMФ) так же эффективен, как АЗА, имея меньшее количество побочных эффектов [22]. Относительно недавно ритуксимаб признан эффективным средством для лечения пациентов с МПА и ГПА и одобрен для лечения некротизирующих васкулитов, в частности, с поражением ПНС. В недавнем исследовании при лечении AНЦA-ассоциированного васкулита ритуксимаб продемонстрировал более высокую эффективность в индукции ремиссии у больных с рецидивом васкулита, чем ЦФ [23]. Обычная дозировка его составляет 375 мг/м2 4 раза в неделю. При условии отсутствия эффективности ГК и/или ЦФ подходящей альтернативой может быть внутривенный им-муноглобулин. Внутривенное введение иммуноглобулина используется при острой и хронической воспалительных де-миелинизирующих нейропатиях [24]. Иммуноглобулин не обладает тяжелыми побочными действиями, характеризуется хорошим профилем безопасности, что делает его привлекательным вариантом для адъювантной терапии. В небольших открытых клинических испытаниях при нейропатиях у пациентов с системным васкулитом после внутривенной инфузии иммуноглобулина отмечались клиническое улучшение (в отдельных случаях со стойкой ремиссией), снижение концентрации циркулирующих антител и маркеров воспаления [25]. Считается, что использование плазмафереза при тяжелых васкулитных нейропатиях не улучшает выживаемость пациентов [26]. На рисунке представлена схема лечения AНЦA-ассоциированных васкулитов в сочетании с васкулитной нейропатией. Рекомендовано проводить лечение всех пациентов с прогрессирующим НСВН. Первая линия - это монотерапия ГК [2]. Есть данные о высокой эффективности начальной внутривенной пульстерапии метилпреднизолоном [27]. Комбинированная терапия с использованием ЦФ, или МТ, или АЗА рекомендуется для пациентов с быстропрогрессирующим НСВН или для пациентов, у которых заболевание носит прогрессирующий характер, несмотря на монотерапию ГК [15]. В одном из исследований лечения НСВН, включавшем 60 больных, лучшие исходы отмечались в группе пациентов, получавших комбинированную терапию ГК и цитостатиками, по сравнению с группой пациентов, получавших только ГК [28, 29]. В настоящее время при НСВН рекомендуется применять комбинированную терапию цитотоксическими препаратами одновременно с ГК, что обусловлено высокой клинической эффективностью этой схемы лечения и снижением степени инвалидизации больных. В табл. 4 суммированы основные рекомендации по лечению НСВН [3]. При выявлении васкулитной нейропатии, связанной с вирусной инфекцией, такой как вирусные гепатиты В или С либо ВИЧ, часто сопровождающихся нейропатической болью, необходимо принимать во внимание, что длительная иммуносупрессивная терапия противопоказана при вирус-ассоциированных васкулитах вследствие риска увеличения ви-русемии. Однако короткие курсы иммуносупрессоров все еще используются для лечения УПА, ассоциированного с вирус-ным гепатитом В [5]. Выявлено, что криоглобулинемия и проявления васкулитной нейропатии регрессировали у тех боль-ных, инфицированных вирусом гепатита С, для лечения которых использовались противовирусные препараты [28]. В некоторых открытых исследованиях у больных со смешанной криоглобулинемией, получавших ритуксимаб, отмечалось уменьшение сенсорных и моторных нарушений [10, 24, 30]. Плазмаферез можно рассматривать как вариант выбора при молниеносном течении вирус-ассоциированных васкулитных нейропатий, несмотря на то что рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний с применением указанного метода не проводилось. Оценка эффективности лечения должна включать учет как активности васкулита, так и определенных неврологических конечных точек: динамики мышечной силы, сухожильных рефлексов, неврологических шкал, результатов электрофизиологического обследования. Заключение Таким образом, поражение периферических нервов может возникать в контексте системного васкулита средних и/или мелких сосудов наряду с вовлечением многих органов или несистемного васкулита, ограниченного ПНС. Как правило, васкулитные нейропатии имеют тенденцию к преимущественной локализации в нервах нижних конечностей и вызывают дистальные симптомы и признаки, которые включают боль, слабость и нарушения чувствительности в месте иннервации с последующим постепенным вовлечением дополнительных нервов в течение недель или месяцев. Диагностическая оценка должна быть сфокусирована на признаках и симптомах, указывающих на основное заболевание - системный васкулит, однако если нейропатия является манифестирующим проявлением васкулита при отсутствии других его диагностических признаков, то существует необходимость в проведении биопсии нерва. Быстрое распознавание этих клинических и патологических особенностей важно для более эффективного лечения пациентов с васкулитами периферических нервов. Нейропатии, обусловленные системными васкулитами, следует лечить в соответствии с рекомендациями по лечению основного заболевания. При НСВН основными препаратами выбора являются ГК, а в тяжелых/прогрессирующих случаях - пульс-терапия ГК с ЦФ. Некоторые пациенты нуждаются в длительной иммуносупрессии. Ритуксимаб и иммуноглобулин являются эффективной альтернативой ЦФ в лечении васкулитных нейропатий.

About the authors

I Yu Golovach

Feofaniya Clinical hospital State Management of Affairs

Kyiv, Ukraine

Ye D Yehudina

Clinic of modern rheumatology

Kyiv, Ukraine

References

Supplementary files