Etiology of severe community - acquired pneumonia in adults: results of the first Russian multicenter study

Full Text

Внебольничная пневмония (ВП) рассматривается как одно из наиболее частых острых инфекционных заболеваний в мире у взрослых. Заболеваемость ВП в России в 2017 г. составила 412,3 на 100 тыс. населения [1, 2]. По данным Всемирной организации здравоохранения, инфекции нижних дыхательных путей (НДП), включая пневмонию, занимают 3-е место среди всех причин смерти, уступая лишь ишемической болезни сердца и острому нарушению мозгового кровообращения [3]. Среди госпитализированных больных ВП частота тяжелого течения заболевания составляет от 6,6 до 16,7% [4, 5]. Тяжелая внебольничная пневмония (ТВП) отличается быстрым прогрессированием симптомов, частыми осложнениями и высокой летальностью [6]. Знание спектра ключевых возбудителей лежит в основе рациональной эмпирической антимикробной терапии (АМТ). При ТВП адекватная стартовая АМТ является одним из немногих факторов, улучшающих прогноз [6, 7]. Несмотря на расширение возможностей по идентификации респираторных патогенов (в том числе трудно-/некультивируемых возбудителей), исследования этиологии ТВП в Российской Федерации (РФ) остаются единичными. Цель исследования - изучение структуры возбудителей ТВП у взрослых, госпитализированных в многопрофильные стационары РФ, с использованием различных методов микробиологической диагностики. Материалы и методы Исследование проводилось на базе лечебных учреждений 6 городов России: Краснодар, Москва, Мурманск, Новосибирск, Смоленск и Якутск. В исследование проспективно включались взрослые пациенты с установленным с помощью рутинных методов клиническим диагнозом ТВП при условии наличия письменного информированного согласия на участие в исследовании, отсутствия системной АМТ по поводу данного эпизода пневмонии (допускалось введение 1 дозы антибиотика или включение в исследование больных с задокументированной неэффективностью предшествующей АМТ). Критерии исключения: беременность, лактация, верифицированная ВИЧ-инфекция, недавняя лучевая и химиотерапия по поводу злокачественных новообразований, прием цитостатиков и системных глюкокортикостероидов (преднизолон в дозе ≥10 мг/сут или его эквиваленты), наличие саркоидоза, туберкулеза легких. У всех пациентов в течение 12 ч с момента поступления в стационар и до назначения системной АМТ собирались респираторный образец из НДП - свободно отделяемая или индуцированная мокрота, или эндотрахеальный аспират (ЭТА), или бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) для бактериологического исследования и исследования методом полимеразной цепной реакции (ПЦР; в случае невозможности получения образца из НДП методом ПЦР исследовался комбинированный назо- и орофарингеальный мазок), два образца венозной крови из разных периферических вен для бактериологического исследования, образец мочи для проведения быстрых тестов у постели больного с целью выявления растворимых антигенов Legionella (L.) pneumophila серогруппы 1 и Streptococcus (S.) pneumoniae. В случае фатальной ВП и при выполнении патологоанатомического исследования в течение 12 ч с момента смерти исследовались аутоптаты легочной ткани и кровь из крупных сосудов и полости сердца (культуральным методом). Культивирование и идентификация аэробных и факультативно-анаэробных микроорганизмов проводились в соответствии со стандартными методами и процедурами, принятыми в лабораториях центров-участников. Культурально исследовались только те образцы мокроты, которые соответствовали критериям качества [8]. Бактериологическое исследование респираторных образцов включало определение числа колониеобразующих единиц (КОЕ)/мл. Этиологическая верификация Mycoplasma (M.) pneumoniae, Chlamydophila (C.) pneumoniae, L. pneumophila и респираторных вирусов осуществлялась методом ПЦР в режиме реального времени. Использовали наборы, выявляющие нуклеиновые кислоты основных респираторных вирусов и бактерий (АмплиСенс, ФБУН «ЦНИИЭ» Роспотребнадзора, Россия): «АмплиСенс® ОРВИ-скрин-FL», «АмплиСенс® Legionella pneumophila-FL», «АмплиСенс® Mycoplasma pneumoniae/Chlamydophila pneumoniae «АмплиСенс® Influenza virus A/B-FL», «АмплиСенс® Influenza virus А/H1-swine-FL». Экспресс-тесты на выявление растворимых антигенов S. pneumoniae и L. pneumophila серогруппы 1 в моче выполнялись с использованием коммерческих наборов BinaxNOW® S.pneumoniae и BinaxNOW® Legionella (AlereScarborough, Inc. США). Этиологический диагноз считался установленным при выявлении клинически значимых возбудителей культуральным методом в крови и положительных экспресс-тестах на пневмококковую и легионеллезную антигенурию, вероятным - при обнаружении в качественном образце мокроты, ЭТА, БАЛ, аутопсийных образцах «типичных» бактериальных возбудителей при культуральном исследовании (из БАЛ в количестве ≥104 КОЕ/мл), респираторных вирусов и «атипичных» бактериальных возбудителей методом ПЦР. «Атипичные» бактериальные возбудители и респираторные вирусы, выявленные в комбинированном назо- и орофарингеальном мазке методом количественной ПЦР, рассматривались как возможные этиологические агенты ТВП. У каждого пациента, включенного в исследование, регистрировались демографические характеристики, анамнез болезни, сопутствующие заболевания, клинико-рентгенологические и лабораторные признаки ВП, осложнения, исход лечения в стационаре; прогноз на момент включения в исследование оценивался по шкале PORT (Pneumonia Outcomes Research Team). Статистическая обработка данных проводилась с использованием свободной программной среды для статистических расчетов и графики R v.3.3.2 (The R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria). Описательная статистика выполнялась для всех анализируемых показателей в зависимости от типа переменной. Описание количественных признаков, соответствующих нормальному распределению, выполнялось в виде среднего значения и стандартного квадратического отклонения, признаков, отличающихся от нормального распределения - в виде медианы, 25% и 75% квартилей. Качественные признаки описывались в виде долей (%) и абсолютных чисел. Для удобства представления результатов городам присваивались номера от 1 до 6 (Краснодар - 1, Москва - 2, Мурманск - 3, Новосибирск - 4, Смоленск - 5, Якутск - 6). Результаты В исследование включено 109 пациентов в возрасте от 19 до 87 лет, из них 60,6% мужчин; средний возраст составил 50,8±18,0 лет (табл. 1). Хронические сопутствующие заболевания регистрировались у 76,2% пациентов, среди них наиболее распространенными являлись хроническая обструктивная болезнь легких (19,3%), алкоголизм (15,6%) и хроническая сердечная недостаточность (14,7%). У 4 (3,7%) пациентов в течение предшествующего года был эпизод ВП. Около половины больных (45%) были курящие, либо ранее курили (индекс курильщика в среднем составил 20,1 пачка-лет). У подавляющего большинства больных (89,9%) отмечалось осложненное течение ТВП. В структуре осложнений доминировала острая дыхательная недостаточность (51,1%), далее следовали парапневмонический плеврит (11,9%) и септический шок (7,4%). АМТ на догоспитальном этапе получали 11 (10,1%) пациентов. В отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) при поступлении госпитализированы 11,9% больных, еще 44% переведены из отделений терапевтического профиля во время стационарного лечения. Средняя продолжительность госпитализации составила 13,9±11,2 дня, госпитальная летальность - 22,9%. У 108 (99,1%) больных получены образцы, пригодные для культурального исследования. Наиболее часто исследовалась кровь в сочетании с респираторными образцами из НДП (рис. 1). Респираторные образцы из НДП исследованы у 92 (84,4%) пациентов, среди них превалировала свободно отделяемая мокрота (65 образцов), далее следовали БАЛ, ЭТА и индуцированная мокрота (12, 10 и 6 образцов соответственно). Частота положительных результатов культурального исследования респираторных образцов составила 37/92 (40,2%). В структуре микроорганизмов, выделенных при культуральном исследовании образцов из НДП, преобладали S. pneumoniae (30,6%), Staphylococcus (S.) aureus (18,4%), Klebsiella (K.) pneumoniae (12,2%) и Haemophilus (H.) influenzae (8,2%); реже встречались Escherichia (E.) coli, Acinetobacter (A.) baumannii и Pseudomonas (P.) aeruginosa - по 3 случая соответственно. Микробиологическое исследование образцов крови выполнено у 96 пациентов. Рост этиологически значимых возбудителей выявлен в 14/96 (14,6%) случаев, всего идентифицировано 16 культур. В структуре выделенных микроорганизмов преобладал S. pneumoniae - 6/16 (37,5%), далее следовали K. pneumoniae - 2/16 (12,5%), S. aureus - 2/16 (12,5%), Staphylococcus haemolyticus - 2/16 (12,5%), E. coli - 2/16 (12,5%); в единичных случаях выделялись A. baumannii - 1/16 (6,3%) и Staphylococcus spp. - 1/16 (6,3%). Аутопсийные образцы исследовались у 6 пациентов, возбудители выявлены в 4 случаях, в том числе S. pneumoniae (1/4), E. coli (1/4), L. pneumophila (1/4), ассоциация P. aeruginosa, K. pneumoniae и A. baumannii (1/4). Исследование респираторных образцов методом ПЦР проводилось у 101 (92,7%) пациента. Частота положительных результатов при исследовании образцов из НДП составила 26/71 (36,6%), при исследовании комбинированного мазка - 6/30 (20,0%). Структура микроорганизмов, выявленная при исследовании методом ПЦР, представлена в табл. 2. В ходе выполнения быстрых тестов растворимые антигены S. pneumoniae в моче обнаружены у 25 (22,9%), L. pneumophila серогруппы 1- у 3 (2,8%) пациентов. Этиологически значимые возбудители ТВП (установленный и вероятный диагноз) обнаружены у 71 (65,1%) больного, из них у 45 (63,4%) пациентов выявлена монокультура, у 26 (36,6%) - ассоциация возбудителей. Частота встречаемости различных возбудителей представлена на рис. 2. S. pneumoniae, риновирусы, S. aureus и K. pneumoniae являлись наиболее часто идентифицируемыми патогенами - выявлялись у 43,7, 15,5, 14,1 и 11,3% пациентов с установленным и вероятным этиологическим диагнозом ТВП соответственно. В случае моноинфекции самыми частыми возбудителями были S. pneumoniae - 18/45 (40,0%) и вирус гриппа А - 5/45 (11,1%). Среди комбинаций превалировало сочетание бактериальных возбудителей - 15/26 (57,7%), из них чаще встречались ассоциации S. pneumoniae с S. aureus и/или энтеробактериями (табл. 3). Ассоциации бактериальных возбудителей и вирусов выявлены у 10/26 (38,5%) пациентов. У 1 больного идентифицированы одновременно вирус гриппа В и респираторно-синцитиальный вирус. Обсуждение Установление этиологического диагноза у больных ТВП является сложной задачей. Несмотря на существующие методы диагностики, идентифицировать возбудителя заболевания удается лишь примерно в половине случаев [9-12]. Причины высокой частоты неустановленного этиологического диагноза при ВП могут быть различными - невозможность получения материала из НДП, получение клинического материала на фоне АМТ, использование недостаточно чувствительных диагностических тестов, несоблюдение правил и сроков хранения и транспортировки образцов, возможные неинфекционные причины поражения легких (например, аспирационный пневмонит) и др. [11-15]. Настоящее исследование является одним из первых в РФ, в ходе которого изучалась этиология ТВП у взрослых с использованием традиционных методов (культуральное исследование респираторных образцов и крови) в сочетании с исследованиями по обнаружению вирусных и «атипичных» бактериальных агентов ВП с помощью ПЦР и экспресс-тестами на пневмококковую и легионеллезную антигенурию. Этиологический диагноз удалось установить у 65% пациентов, при этом S. pneumoniae являлся наиболее частым возбудителем ТВП как при моно -, так и при ко-инфекции. Далее среди бактериальных возбудителей по частоте встречаемости следовали энтеробактерии и S. aureus (см. рис. 2, табл. 3). В целом эти данные сходны с результатами аналогичных исследований при ТВП в зарубежных странах. В недавнем ретроспективном 7-летнем исследовании, включавшем 391 пациента с ВП, которым требовалась госпитализация в ОРИТ, на долю S. pneumoniae в структуре возбудителей приходилось 43,1%, далее следовали энтеробактерии, H. influenzae, P. aeruginosa и S. aureus (20,6, 17,6, 8,2 и 6,8% случаев соответственно) [16]. В другом исследовании, включавшем данные о 1166 пациентах с ТВП, госпитализированных в ОРИТ в странах Европы, S. pneumoniae также являлся наиболее часто идентифицируемым патогеном [17]. В то же время следует отметить наметившуюся в ряде стран тенденцию к снижению удельного веса S. pneumoniae в общей структуре возбудителей ТВП. Например, в США из 482 больных, госпитализированных в ОРИТ с диагнозом ВП, пневмококк обнаружен только в 8% случаев [2]. В Сингапуре S. pneumoniae выделен у 16,3%, а в Корее - у 18,8% пациентов [18, 19]. Возможно, этому способствовало широкое внедрение в клиническую практику вакцинации против пневмококковой инфекции у взрослых и детей. Частота бактериемии в нашем исследовании составила 14,6% (чаще всего выявлялись пневмококк, стафилококки и энтеробактерии), что также согласуется с результатами аналогичных международных и отечественных исследований. E. faecalis, коагулазонегативные стафилококки, N. meningitidis и H. parainfluenzae обнаруживались в мокроте, соответствующей критериям качества, а результаты культурального исследования коррелировали с данными бактериоскопии, что позволило привести их при представлении общей этиологической структуры ТВП. Однако значение данных микроорганизмов в этиологии ТВП остается сомнительным (выделялись из нестерильного локуса, что не исключает потенциальную контаминацию) и требует дальнейшего изучения. Доля больных, у которых при исследовании образцов из НДП идентифицированы респираторные вирусы, составила 38,8%. При этом в случае моноинфекции чаще выявлялись вирусы гриппа А, а риновирусы в большинстве случаев встречались в ассоциации с бактериальными возбудителями. В 5 случаях респираторные вирусы (вирусы гриппа, метапневмовирус, риновирус) выявлялись в комбинированном мазке, что может свидетельствовать о сопутствующей ТВП вирусной инфекции верхних дыхательных путей и их возможном «вкладе» в развитие тяжелого течения пневмонии. Необходимо отметить, что у 1 пациента с данными «находками» был положительным тест на пневмококковую антигенурию, в 1/5 случаев выявлялась бактериемия (S. haemolyticus), у 1 пациента из мокроты выявлена E. coli. A. Piralla и соавт. в ходе исследования частоты верификации респираторных вирусов среди пациентов с ТВП, поступивших в ОРИТ, обнаружили, что у 54,6% больных при исследовании респираторных образцов из нижних и верхних дыхательных путей выявлен один или несколько респираторных вирусов методом ПЦР [20]. Наиболее распространенными, как и в нашем исследовании, были вирусы гриппа и риновирусы (65,9 и 14,6% соответственно). В США в ходе исследования этиологии ВП у госпитализированных больных вирусы обнаружены у 27% пациентов (9% - риновирусы, 6% - вирусы гриппа) [2]. Следует отметить, что наличие смешанной или ко-инфекции предрасполагает к более тяжелому течению ВП и худшему прогнозу [21, 22]. Роль ко-инфекции бактерий и вирусов хорошо изучена на примере взаимодействия вируса гриппа A и S. pneumoniae. Вирусные инфекции меняют иммунологический ответ макроорганизма, что предрасполагает к бактериальной суперинфекции через вирус-индуцированную продукцию интерферонов [23-25]. Таким образом, использование ранних диагностических тестов на грипп А может способствовать своевременному началу противовирусной терапии ТВП и улучшению прогноза. В нашем исследовании выявлена низкая частота встречаемости таких возбудителей, как M. pneumoniae и S. pneumoniae. Этот результат можно рассматривать как предсказуемый, так как данные микроорганизмы выявляются преимущественно у молодых пациентов без сопутствующей патологии и нетяжелом течении заболевания [9, 26]. Кроме того, микоплазменные пневмонии имеют выраженный сезонный характер [27]. Заключение Применение быстрых тестов с целью выявления растворимых антигенов L. pneumophila серогруппы 1 и S. pneumoniae находит все большее применение в современных клинических рекомендациях [28, 29]. К преимуществам данных тестов следует отнести возможность использования «у постели больного» в связи с простотой выполнения и быстрым получением результата, высокую чувствительность и специфичность при ТВП. Следует отметить, что у 11 (10,1%) больных с отрицательными результатами культурального исследования использование экспресс-тестов позволило установить этиологию ТВП. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Благодарность Авторы выражают благодарность всем коллегам из исследовательских центров, задействованных в проведении исследования и обработке данных.

About the authors

I A Zakharenkov

Bryansk city hospital №1; The Interregional Association for Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy

Email: Ivan.Zaharenkov@antibiotic.ru
Bryansk, Russia

S A Rachina

RUDN University

Moscow, Russia

N N Dekhnich

Smolensk State Medical University

Smolensk, Russia

R S Kozlov

The Interregional Association for Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy; Smolensk State Medical University

Smolensk, Russia

A I Sinopalnikov

Russian Medical Academy of Postgraduate Education

Moscow, Russia

N V Ivanchik

Smolensk State Medical University

Smolensk, Russia

S B Yatsyshina

Central Research Institute of Epidemiology

Moscow, Russia

M A Elkina

Central Research Institute of Epidemiology

Moscow, Russia

M V Archipenko

Regional Clinical Hospital №1

Krasnodar, Russia

S A Gordeeva

P.A. Bayandin Murmansk State Regional Clinical Hospital

Murmansk, Russia

M S Lebedeva

State Budgetary Healthcare Institution «Saint-Petersburg clinical scientific and practical center for specialised types of medical care (oncological)»

Saint-Petersburg, Russia

U S Portnyagina

M.K. Ammosov Federal North-Eastern University

Yakutsk, Russia

References

Supplementary files