Eosinophilic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease

Full Text

БА - бронхиальная астма ГКС - глюкокортикостероиды ДДАХП - длительно действующие антихолинергические препараты ДДБА - длительно действующие β2-агонисты ДИ - доверительный интервал ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды ИЛ - интерлейкин ОР - относительный риск ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду ОШ - отношение шансов ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - заболевание, характеризующееся персистирующим ограничением воздушного потока, которое является следствием хронического воспалительного ответа дыхательных путей и легочной ткани на воздействие ингалируемых повреждающих частиц или газов [1]. ХОБЛ - гетерогенное заболевание, сочетающее в себе различные клинические проявления и патофизиологические механизмы, которые превалируют в той или иной степени, а также различаются по степени тяжести у разных больных. Такая гетерогенность лежит в основе разделения больных ХОБЛ по фенотипам и индивидуального терапевтического подхода к каждому пациенту [2]. Еще в 90-х годах прошлого века исследователи обратили внимание на то, что у некоторых пациентов с ХОБЛ наблюдается повышенный̆ уровень эозинофилов в мокроте, биоптатах легочной ткани как при обострении, так и в стабильном периоде при отсутствии в анамнезе бронхиальной астмы (БА) и атопии [3-5]. В дальнейшем многочисленные исследования выявили высокую распространенность эозинофильной ХОБЛ, особенности течения заболевания и ответа на терапию у данных пациентов [6-8]. На сегодняшний день эозинофильное воспаление дыхательных путей рассматривается в первую очередь не как критерий дифференциальной диагностики БА и ХОБЛ или признак аллергии, а как характеристика фенотипа данных нозологий [9]. Особое внимание к эозинофильному воспалению при ХОБЛ обусловлено активной дискуссией вокруг назначения ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) пациентам с ХОБЛ. С одной стороны, в последние годы существенно расширились возможности в подборе ингаляционной терапии, в том числе за счет появления тройных комбинаций [длительно действующие β2-агонисты (ДДБА) / длительно действующие антихолинергические препараты (ДДАХП) / ИГКС], с другой - новое подтверждение находят и данные о побочных эффектах ИГКС у пациентов с ХОБЛ [10-12]. Таким образом, идентификация биомаркеров, способных предсказать эффективность терапии ИГКС у пациентов с ХОБЛ, имеет большое практическое значение для оптимизации лечения данных больных. Основным биомаркером, рекомендуемым экспертами и используемым в реальной клинической практике для определения показаний к назначению ИГКС, является эозинофилия периферической крови [1]. Распространенность эозинофильной ХОБЛ Согласно результатам продолжительного (3 года) исследования ECLIPSE, доля больных ХОБЛ с эозинофилией крови ≥2% составила 37,4%, при этом только у 13,6% пациентов эозинофилия <2% отмечалась во время всех визитов [8]. По данным NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) за 2007-2010 гг. (n=948), у 70% пациентов с ХОБЛ уровень эозинофилов в крови составил ≥2% [13]. При ретроспективном анализе медицинских карт электронной базы данных Великобритании за период 12 мес у 70% больных ХОБЛ зафиксировано по меньшей мере однократное повышение уровня эозинофилов периферической крови ≥150 клеток в 1 мкл (кл/мкл) [6]. В работе U. Kolsum и соавт. распространенность эозинофильной ХОБЛ составила 21% при критерии эозинофилии ≥300 кл/мкл в крови и 36% при оценке эозинофили в мокроте ≥3% [14]; в исследовании K. Hasegawa и соавт. - 17% (при эозинофилии крови ≥300 кл/мкл) [15]. Патофизиологическая основа эозинофилии при ХОБЛ Патофизиологический механизм развития эозинофилии при ХОБЛ пока до конца не ясен. У пациентов с эозинофильной ХОБЛ зарегистрировано повышение следующих цитокинов, необходимых для дифференцировки, активации, созревания, миграции и выживания эозинофилов в дыхательных путях: уровня интерлейкина-5 (ИЛ-5) в мокроте, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора - в мокроте и слизистой оболочке бронхов, ИЛ-33 - в сыворотке крови и мокроте и тимусного стромального лимфопоэтина в мокроте и бронхоальвеолярном лаваже [16-19]. Выявлено также увеличение концентрации обеспечивающего миграцию эозинофилов эотаксина-1 в легочном лаваже, ассоциированное с прогрессированием ХОБЛ [20, 21]. Способствует развитию эозинофилии при ХОБЛ и увеличение выработки клетками респираторного эпителия хемокинового лиганда 5 (CCL5) [22]. Также показано увеличение рекрутирования и активация Th2-клеток (Th - Т-хелперы) при эозинофильной ХОБЛ [23]. По данным S.A. Christenson и соавт., примерно у 20% пациентов с ХОБЛ происходит экспрессия генов, ответственных за развитие Th2-типа воспаления [24]. В эпителии дыхательных путей при эозинофильной ХОБЛ происходит активация врожденных лимфоидных клеток 2-го типа (ILC-2), которые являются мощным источником ИЛ-5 [19]. В то же время, по данным ряда исследований, увеличение числа эозинофилов в легочной ткани у пациентов с хроническим бронхитом не связано с увеличением уровня ИЛ-5. При сравнении с группой контроля увеличение уровня эозинофилов в слизистой оболочке дыхательных путей (по данным биопсии) при обострении не различалось между пациентами с БА и хроническим бронхитом, однако число ИЛ-5-позитивных клеток достоверно увеличивалось только у пациентов с БА. Это свидетельствует об отличиях в механизмах рекрутирования эозинофилов, а также, вероятно, других функциях эозинофилов у пациентов с хроническим бронхитом [3, 4]. Косвенно подтверждает данные результаты и то, что лечение моноклональным антителом, которое блокирует рецепторы к ИЛ-5, оказалось недостаточно эффективным у пациентов с эозинофильной ХОБЛ [25]. Накопление и активация эозинофилов в дыхательных путях вносят вклад в патологический процесс за счет различных механизмов: главный основной белок эозинофилов нарушает проницаемость эпителия, способствуя проникновению в дыхательные пути ингаляционных антигенов, эозинофильный катионный протеин вызывает апоптоз клеток респираторного эпителия, эозинофильная пероксидаза вызывает оксидативное повреждение тканей, высвобождаемые эозинофилами цитокины оказывают провоспалительный эффект [22]. Обсуждается также патогенетическая роль нарушения клиренса эозинофилов: фагоцитоз эозинофилов макрофагами нарушен при ХОБЛ, что коррелирует с тяжестью и частотой обострений ХОБЛ [26]. Эозинофильное воспаление приводит к отеку, ремоделированию и изменению геометрии дыхательных путей, утолщению базальной мембраны, гиперпродукции слизи [14, 22]. Это может быть связано с действием CCL18 [8], который синтезируется активированными макрофагами и стимулирует фибробласты с последующей выработкой ими коллагена [27]. У пациентов с ХОБЛ отмечается также снижение уровня обладающего противовоспалительным действием CCL16, ассоциированное с прогрессированием бронхиальной обструкции [28]. Критерии эозинофилии У пациентов с ХОБЛ среднее значение эозинофилов в индуцированной мокроте - 0,8-6,2% [29]. Повышение эозинофилов более 3% является критерием эозинофильной ХОБЛ и встречается в 28% случаев всех обострений ХОБЛ [30], а также у 34-38% больных ХОБЛ в стабильном периоде [31, 32]. Анализ индуцированной мокроты - прямой и надежный способ оценки воспаления в дыхательных путях. Однако этот метод имеет ряд ограничений: плохая переносимость пациентами, доступность методики только в специализированном учреждении, большие временные затраты на сбор и обработку материала [33, 34]. Перечисленные факторы ограничивают применение метода в реальной клинической практике, поэтому все чаще в качестве альтернативы используется оценка количества эозинофилов в периферической крови [35]. Ряд исследований показал прямую корреляционную связь между уровнем эозинофилов в мокроте и в периферической крови [8, 30, 36]. U. Kolsum и соавт. показали, что повышенное количество эозинофилов в крови является маркером повышения эозинофилов в мокроте как в процентном отношении, так и в абсолютном значении [37]. N.A. Negewo и соавт. также выявили, что количество эозинофилов крови значительно выше у пациентов с эозинофилией мокроты (0,3·109/л vs 0,15·109/л; р<0,0001) [38]. Однако нельзя не упомянуть и недавно опубликованные результаты работы G. Turato и соавт. В рамках данного исследования у 51 курильщика с ХОБЛ и без ХОБЛ выполнена резекция легочной ткани с целью морфологической верификации одиночных очаговых образований. Это позволило авторам исследовать биопсийный материал на содержание эозинофилов в 1 мм2 ткани центральных и периферических дыхательных путей, легочной паренхимы. По результатам данного исследования достоверных различий по содержанию эозинофилов в разных отделах дыхательной системы между курильщиками с ХОБЛ и без нее не получено. Не выявлено также и корреляционной связи между эозинофилией крови и концентрацией эозинофилов в разных отделах легочной ткани [39]. Безусловным преимуществом использования эозинофилии периферической крови в качестве биомаркера является относительная простота его получения по сравнению с использованием индуцированной мокроты и биопсии бронха. Во многих исследованиях в качестве порогового значения, определяющего эозинофильный тип воспаления дыхательных путей, рассматривается 2% эозинофилов от общего числа лейкоцитов или абсолютное количество эозинофилов в крови 150 кл/мкл [6, 22, 30, 40, 41], хотя в последнее время все чаще используют критерий 300 кл/мкл как наиболее четкий маркер эозинофильного воспаления и последующего положительного ответа на терапию ИГКС [42-44]. Ряд экспертов настаивают на использовании абсолютного, а не относительного содержания эозинофилов в крови [40, 41, 45]. Однако получена сильная корреляционная связь между абсолютным и относительным содержанием эозинофилов в крови (r=0,92; p<0,001) и согласованность результатов до 88% при разделении пациентов на эозинофильный и неэозинофильный тип с помощью критерия 2% эозинофилов от общего числа лейкоцитов и 150 кл/мкл [8]. Одним из ограничений в использовании эозинофилии как биомаркера является ее вариабельность как в разные дни, так и в течение суток с пиком в вечерние часы [22, 23, 46, 47]. Важно учитывать, что вариабельность эозинофилии более характерна для больных ХОБЛ по сравнению со здоровыми и для пациентов с эозинофильной ХОБЛ по сравнению с пациентами без эозинофилии. При этом стабильное содержание эозинофилов (определяемое как число эозинофилов крови больше или меньше порога в 340 кл/мкл) у больных ХОБЛ отмечалось в 85% измерений в течение 6 мес, 62% - в течение 2 лет наблюдения и прогрессивно уменьшалось в последующем [46]. Ретроспективный анализ данных 27 557 амбулаторных пациентов с ХОБЛ за 1 год позволил оценить вариабельность эозинофилии крови в течение данного периода. Коэффициент корреляции между разными измерениями у одних и тех же больных составил 0,61, при этом среди пациентов, не получавших за период наблюдения системные ГКС и антибиотики, он составил 0,69 [6]. Полученные данные согласуются с результатами других исследователей и свидетельствуют о хорошей воспроизводимости показателя эозинофилии периферической крови, сопоставимой с другими широко используемыми биомаркерами, например такими, как холестерин в сыворотке крови [38, 48]. По данным O.A. Oshagbemi и соавт. [46], вариабельность эозинофилии крови увеличивалась с возрастом, достоверно больше у мужчин и активных курильщиков (р<0,001). Примечательно, что результаты других исследований демонстрируют более высокий уровень эозинофилии у лиц мужского пола и более старшего возраста, а также у некурящих на момент исследования [8, 49, 50]. Важно отметить, что у пациентов с ХОБЛ наличие активного курения не влияло на число эозинофилов в крови. Эозинофилия крови наблюдается при широком круге патологии, включая аллергические, ревматологические, инфекционные, онкологические и редкие идиопатические заболевания, а также при использовании ряда медикаментов, пищевых добавок, средств нетрадиционной медицины. Известно, что антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, сульфаниламиды), нестероидные противовоспалительные препараты, аспирин, ранитидин, аллопуринол, противоревматические препараты, антиконвульсанты, транквилизаторы и др. могут вызвать эозинофилию, а использование системных ГКС, напротив, может уменьшать число эозинофилов в крови [51, 52]. Оксид азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) - традиционный биомаркер эозинофильного воспаления дыхательных путей у пациентов с БА, однако данные относительно значимости FeNO в оценке эозинофильной ХОБЛ пока противоречивы. В работе F. Schleich и соавт. одновременно проводилась оценка различных биомаркеров эозинофильного воспаления. В исследование вошли 155 пациентов с подтвержденным диагнозом ХОБЛ, которым проводились оценка клинических симптомов по САТ (COPD Assessment Test), спирометрия и единовременное измерение FeNO, содержания эозинофилов в индуцированной мокроте и периферической крови. Эозинофилия крови >162 кл/мкл или 2,6% от общего числа лейкоцитов с чувствительностью 71% и специфичностью 67% предсказывала эозинофилию в мокроте ≥3%. В то же время увеличение FeNO (>24 ppb) обладало низкой чувствительностью (38% для всех больных ХОБЛ, 42% для некурящих) для идентификации эозинофилии мокроты у больных ХОБЛ. Корреляционная связь между FeNO и эозинофилией мокроты оказалась хоть и значимой, но довольно слабой (r=0,32; р=0,001). Однако при интерпретации результатов следует учитывать, что 71% пациентов, включенных в исследование, получали ИГКС [53]. В своем исследовании S. Soter и соавт. показали, что существует корреляция между уровнем эозинофилов в индуцированной мокроте и концентрацией FeNO в выдыхаемом воздухе при обострении ХОБЛ (r=0,593; p<0,001) [54]. Однако в другой работе показано отсутствие корреляции между FeNO и эозинофилией крови у пациентов с ХОБЛ [55]. Течение ХОБЛ и эозинофильное воспаление Поскольку в настоящее время ХОБЛ рассматривается как гетерогенное заболевание, большое значение для клинической практики имеют возможная связь эозинофилии с риском возникновения обострений ХОБЛ, прогрессирования функциональных нарушений и прогностическое значение данного биомаркера. Клинические симптомы, функциональные характеристики и эозинофилия По данным ECLIPSE, пациенты с ХОБЛ и эозинофилией крови ≥2% отличались более высокими значениями объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), хотя отличия не были клинически значимы, большим индексом массы тела, менее выраженной одышкой по шкале mMRC (modified Medical Research Council), более высоким качеством жизни по SGRQ (St George's Respiratory Questionnaire) и более низким индексом BODE [8]. При этом в исследовании В.Е. Lams и соавт. наблюдалась обратная корреляция между уровнем эозинофилов в субэпителиальной пластинке и ОФВ1 (r=-0,51; p=0,017) [56]. В то же время в другом крупном исследовании, охватившем 7225 больных ХОБЛ, достоверных различий по показателям ОФВ1 и mMRC между эозинофильной и неэозинофильной ХОБЛ не получено [50]. Согласуются с указанными данными и результаты исследования G. Turato и соавт., охватившего 294 курящих пациентов с ХОБЛ и 178 курильщиков старше 40 лет без ХОБЛ. Пациентов разделили на три группы: с персистирующим высоким содержанием эозинофилов (≥150 кл/мкл), с низким содержанием эозинофилов (<150 кл/мкл) и с вариабельной эозинофилией (колебания выше и ниже 150 кл/мкл). Достоверных различий между указанными группами по стажу курения, функциональным показателям, степени тяжести ХОБЛ, частоте обострений, выраженности одышки по шкале mMRC, толерантности к физической нагрузке (по тесту с 6-минутной ходьбой) не выявлено [39]. В исследовании А.Т. Hastie и соавт. коэффициент бронхиальной дилатации выше в группе пациентов с ХОБЛ с повышением эозинофилов мокроты (р<0,001), но не отличался в группах с разным содержанием эозинофилов в крови [57]. Однако в исследовании S. Pascoe и соавт. корреляционных связей между эозинофилией крови и обратимостью бронхиальной обструкции не получено [7]. В исследовании А. Zanini и соавт. у больных ХОБЛ с эозинофилией мокроты ≥3% достоверно более выражена бронхиальная гиперреактивность, определяемая по бронхопровокационному тесту с метахолином (р=0,01) [58]. Таким образом, убедительных данных о взаимосвязи клинических и функциональных показателей и эозинофилии при ХОБЛ на сегодняшний день не получено. Обострения ХОБЛ и эозинофилия Одну из ключевых ролей в прогрессировании ХОБЛ и плохом прогнозе у данных пациентов играют обострения, поэтому взаимосвязь эозинофилии и частоты обострений ХОБЛ крайне актуальна для клинической практики и активно исследуется [59]. S.L. Cheng и соавт. наблюдали, что частота тяжелых обострений у пациентов с исходным уровнем эозинофилов крови ≥3% выше, чем у пациентов с уровнем эозинофилии <3% (27,1% против 7,4%; р<0,01) [33], достоверные различия получены и при пороговом значении эозинофилии ≥2% или ≥150 кл/мкл [7]. По данным М. Kerkhof и соавт., эозинофилия периферической крови ≥500 кл/мкл - независимый предиктор развития обострений ХОБЛ [60]. S. Vedel-Krogh и соавт. на 203 больных ХОБЛ показали, что повышение уровня эозинофилов крови >340 кл/мкл и наличие в анамнезе по меньшей мере одного обострения в год ассоциировались с увеличением риска развития тяжелых обострений в 3,21 раза, а увеличение содержания эозинофилов в крови >2% - с его увеличением в 1,85 раза [50]. Однако данные о взаимосвязи эозинофилии и частоты обострений не так однозначны. Например, в исследовании ECLIPSE в течение 3-летнего периода наблюдения достоверных различий по частоте обострений между группой больных ХОБЛ с эозинофилией ≥2% и без эозинофилии не получено, хотя надо учитывать, что 90% пациентов получали ИГКС [8]. По данным С. Casanova и соавт., частота обострений ХОБЛ не различалась у пациентов с числом эозинофилов более или менее 300 кл/мкл [44]. М. Zysman и соавт. показали, что при всех критериях эозинофилии (2; 3 или 4%) достоверных различий по частоте обострений, 3-летней выживаемости между группами пациентов с эозинофильной и неэозинофильной ХОБЛ не выявлено [61]. В исследовании SPIROMICS получены вообще противоположные результаты, согласно которым больные ХОБЛ с низким содержанием эозинофилов в крови (0-0,99%) характеризовались более высокой частотой обострений по сравнению с больными с уровнем эозинофилов выше данного порога [49]. Таким образом, данные об эозинофильном воспалении как факторе риска развития обострений на сегодняшний день пока противоречивы. При интерпретации результатов исследований следует учитывать различия в критериях эозинофилии, используемых разными авторами, наличие обострений ХОБЛ в анамнезе, а также использование ИГКС отобранными больными. Так, одной из причин отсутствия взаимосвязи между эозинофилией крови и частотой обострений может быть включение в исследование пациентов с редкими обострениями в анамнезе и использование ими ИГКС [22]. Относительно тяжести обострений ХОБЛ в зависимости от наличия эозинофилии данные также довольно противоречивы. По результатам D. Duman и соавт., 6-месячная смертность у пациентов с обострением эозинофильной и неэозинофильной ХОБЛ не различалась (14,2 и 15,2%, соответственно) [62]. В исследовании M. Holland и соавт. при сравнении пациентов с обострением ХОБЛ с эозинофилией крови и обострением ХОБЛ без эозинофилии крови продолжительность госпитализации составила 8 и 5 дней, а смертность - 17 и 2%, соответственно [63]. А по данным C. Saltürk и соавт. продолжительность госпитализации и смертность у пациентов с эозинофилией и без эозинофилии с обострением ХОБЛ составила 4 и 6 дней, 12,9 и 24,9%, соответственно [64]. По данным S. Couillard и соавт., эозинофилия крови (≥200 кл/мкл или ≥2% от общего числа лейкоцитов) связана с увеличением риска повторной госпитализации по поводу ХОБЛ в течение 12 мес в 3,59 раза [95% доверительный интервал (ДИ) 1,65-7,82; р=0,001], увеличением риска госпитализаций по поводу всех причин в течение 12 мес в 2,32 раза (95% ДИ 1,1-4,9; р=0,02) и cокращением времени до первой госпитализации, связанной с ХОБЛ [отношение шансов (ОШ) 2,74; 95% ДИ 1,56-4,83; р=0,0005] [65]. Эозинофильное воспаление и прогноз пациентов с ХОБЛ За время 5-летнего наблюдения за пациентами с ХОБЛ в исследовании G. Turato и соавт. от разных причин умерло 86 человек. При использовании анализа Каплана-Майера показано, что у пациентов со стойкой эозинофилией крови выживаемость достоверно выше (р<0,01) [39]. Схожие результаты получены и в другом исследовании: при наблюдении в течение 6 лет выявлен более низкий уровень смертности у пациентов с ХОБЛ и эозинофилией крови ≥300 кл/мкл [относительный риск (ОР) 0,29; 95% ДИ 0,09-0,97; р=0,045] [42]. Подтверждают протективное действие эозинофилии в отношении внутрибольничной летальности (ОШ 0,38; 95% ДИ 0,17-0,86) и результаты недавно опубликованного метаанализа, однако авторы рекомендуют интерпретировать эти результаты с осторожностью в связи с противоречивостью данных отдельных исследований [66]. Согласуются с результатами исследований, посвященных эозинофилии, и крайне интересные данные M.H. Rahimi-Rada и соавт. по эозинопении крови у пациентов с обострением ХОБЛ. В ходе данного небольшого исследования (n=100) показано, что пациенты с обострением ХОБЛ и эозинопенией (<40 кл/мкл в периферической крови) отличались большей продолжительностью госпитализации (12,38±9,85 vs 7,35±5,68 дня в группе сравнения; р=0,001), необходимостью в искусственной вентиляции легких (36 vs 12%; р=0,005), внутрибольничной летальностью (37,5% vs 7,6%; р=0,006). Среднее число эозинофилов крови у пациентов, умерших в стационаре (n=16) составило 44 кл/мкл, в то время как среднее число эозинофилов у остальных 84 больных - 107,4 кл/мкл (р=0,02) [67]. В недавно опубликованном ретроспективном исследовании H. Müllerová и соавт. среди пациентов с ХОБЛ, получающих тройную терапию, отдельно выделены больные с частыми обострениями заболевания в анамнезе и эозинофилией крови >150 кл/мкл (n=2512). ОР развития среднетяжелых/тяжелых обострений ХОБЛ в данной группе составил 2,32 (95% ДИ 2,22-2,43), ОР госпитализаций, не связанных с ХОБЛ, - 1,31 (95% ДИ 1,18-1,46), а ОР смертности от всех причин - 1,26 (95% ДИ 1,16-1,37). Полученные данные свидетельствуют о тяжести и высоком риске обострений у ряда пациентов с эозинофильной ХОБЛ, что особенно подчеркивает недостаточный эффект даже тройной терапии у этих больных [68]. Лечение ХОБЛ с эозинофилией Базисная терапия ХОБЛ Эозинофильное воспаление в большинстве случаев высокочувствительно к использованию ГКС, что мы повседневно видим на примере пациентов с БА. Начиная с ранних исследований показано, что эозинофилия является маркером эффективности терапии ИГКС и при ХОБЛ [5, 69]. R. Siva и соавт. показали, что лечение ХОБЛ комбинацией бронходилататоров и ИГКС, ориентированное на снижение эозинофилов в индуцированной мокроте (дозы ИГКС подбирались согласно исходному уровню эозинофилов: <1%, или 1-3%, или >3%), привело к снижению частоты тяжелых обострений, по сравнению с группой, получавшей традиционную терапию: 0,5 (95% ДИ 0,3-0,8) против 0,2 (95% ДИ 0,1-0,4); р<0,05. При этом наибольший эффект терапии ИГКС отмечался в группе с высокой эозинофилией мокроты (>3%) [70]. Данные указанных исследований послужили предпосылкой к проведению более крупных многоцентровых исследований, в которых изучалась эффективность ИГКС у пациентов с эозинофильной ХОБЛ. В ходе ретроспективного анализа данных двух рандомизированных клинических исследований продолжительностью 12 мес по сравнению вилантерола и флутиказона фуроата/вилантерола у пациентов с ХОБЛ средней и тяжелой степени тяжести и наличием в анамнезе более чем одного обострения за прошедший год (n=3177) показано, что при всех исследуемых дозах ИГКС флутиказона фуроат/вилантерол достоверно снижал число обострений у лиц с эозинофилей крови ≥2% от общего числа лейкоцитов. При этом отмечается отчетливый тренд: с увеличением числа эозинофилов крови увеличивается эффект от применения ИГКС. У пациентов с числом эозинофилов <2% количество обострений уменьшилось на 10%, при эозинофилии 2-4% - на 24%, при эозинофилии 4-6% - на 32%, при эозинофилии ≥6% - на 42% [7]. Сходным по дизайну, популяции пациентов и продолжительности (48 нед) было рандомизированное двойное слепое исследование FORWARD (n=1184), в ходе которого проводилось сравнение эффективности беклометазона дипропионата/формотерола с формотеролом у пациентов с ХОБЛ. В результате выявлено, что пациенты с наибольшим уровнем эозинофилии (≥279,8 кл/мкл) характеризовались наилучшим ответом на комбинацию формотерола с беклометазона дипропионатом - снижением частоты обострений на 68%. Помимо влияния на частоту обострений в группе с высокой эозинофилией также отмечалось более выраженное улучшение качества жизни на фоне беклометазона дипропионата/формотерола (уменьшение баллов по SGRQ на 5,6 единицы, по сравнению с увеличением на 0,3 балла на фоне терапии формотеролом) [71]. При ретроспективном анализе исследований INSPIRE (n=719) и TRISTANE (n=1049) продолжительностью ≥1 года I.D. Pavord и соавт. сравнили влияние флутиказона пропионата/сальметерола и тиотропия на частоту обострений у пациентов с ХОБЛ. Результаты продемонстрировали достоверное снижение частоты обострений на фоне комбинации флутиказона пропионата/сальметерола у пациентов с эозинофилией крови ≥2%: в исследовании TRISTANE (ОР 0,63; 95% ДИ 0,50-0,79; р<0,001) и в исследовании INSPIRE (ОР 0,75; 95% ДИ 0,6-0,92; p=0,006). Достоверных различий между группами флутиказона пропионата/сальметерола и тиотропия у пациентов с содержанием эозинофилов <2% не получено [72]. Особую актуальность поиск биомаркера для определения показаний к назначению ИГКС при ХОБЛ приобретает в связи с появлением на фармацевтическом рынке тройных комбинаций - ДДБА/ДДАХ/ИГКС. В исследовании IMPACT проведен сравнительный анализ эффективности тройной терапии (флутиказона фуроат/вилантерол/умеклидиний) с терапией комбинацией бронходилататоров (вилантерол/умеклидиний) у 10 355 пациентов в течение 1 года. В анализе, который был проведен в исследовании, видно, что с ростом количества эозинофилов крови нарастет вероятность положительного влияния ИГКС на ежегодную частоту обострений ХОБЛ (рис. 1, см. на цветной вклейке) [73]. Важная информация о роли ИГКС в лечении эозинофильной ХОБЛ представлена и в исследовании WISDOM. В данном исследовании пациенты с ХОБЛ с наличием в анамнезе более чем одного обострения получали в течение 6 нед тройную терапию (флутиказона пропионат/сальметерол/тиотропий), в дальнейшем в порядке рандомизации часть больных оставались на данной терапии, а у другой в течение 12 нед постепенно отменяли ИГКС. У пациентов с наличием в анамнезе более чем двух обострений в год и эозинофилией крови >300 кл/мкл, после отмены ИГКС количество обострений возрастало на 43% (р=0,02) [43]. В исследовании H.Y. Park и соавт. наличие у пациентов с ХОБЛ эозинофилии крови >260 кл/мкл в 3,5 раза увеличивало вероятность значимого увеличения ОФВ1 (>12% и >200 мл) после 3-месячного курса терапии ИГКС/ДДБА (р=0,009) [85]. N.C. Barnes и соавт. проведен дополнительный анализ данных исследования ISOLDE, в котором 738 пациентов с ХОБЛ получали флутиказона пропионат 500 мг дважды в день или плацебо. Отличает данное исследование довольно большая продолжительность наблюдения за больными - 3 года. Согласно полученным результатам, пациенты с эозинофилией крови ≥2%, получавшие флутиказона пропионат, характеризовались достоверно меньшей скоростью снижения легочной функции по сравнению с группой плацебо (р=0,003), в то время как в группе без эозинофилии достоверных отличий не получено (рис. 2) [74]. В большом исследовании, основанном на анализе данных реальной клинической практики, показано, что начальная терапия ХОБЛ ИГКС/ДДБА имела преимущества в отношении снижения частоты обострений по сравнению с монотерапией ДДАХ только при эозинофилии периферической крови >4% (ОР 0,79; 95% ДИ 0,7-0,88) [75]. Необходимо отметить, что данные о преимуществах ИГКС у пациентов с эозинофильной ХОБЛ не так однозначны. Так, по данным анализа результатов 52-недельного исследования FLAME различий между эозинофильной и неэозинофильной ХОБЛ в отношении снижения частоты обострений или времени до наступления первого обострения на фоне терапии ИГКС-/ДДБА или комбинацией ДДБА/ДДАХ (индакатерол/гликопирроний) не получено [76, 77]. По данным метаанализа J. Ho и соавт., амбулаторные пациенты с эозинофильной ХОБЛ отвечали на базисную терапию заболевания (длительнодействующие бронходилататоры в сочетании с ИГКС или без них) достоверно большим приростом ОФВ1: на 0,11 л (95% ДИ 0,09-0,13; р<0,001) и 1,64% (95% ДИ 0,05-3,23; р<0,001) от должного [66]. Кроме того, в рамках того же исследования также показано достоверно большее улучшение качества жизни (по SGRQ на 3,14 балла, 95% ДИ 2,93-3,36, CRQ на 0,85, 95% ДИ 0,56-1,14) на фоне указанной терапии у пациентов с ХОБЛ и эозинофилией [66]. Однако по данным других авторов достоверных отличий по эффективности (частоте обострений, динамике функциональных показателей, одышке, качестве жизни) ДДБА и/или ДДАХП у больных ХОБЛ с эозинофилией и без нее не получено [78, 79]. Таким образом, результаты многочисленных исследований позволяют рассматривать эозинофилию как предиктор эффективности ИГКС, что нашло отражение в клинических рекомендациях как международного, так и национального уровня [1]. В национальных клинических рекомендациях отмечено, что предиктором наилучшего клинического ответа на применение ИГКС является уровень эозинофилии крови 300 кл/мкл, что подтверждается многочисленными данными, озвученными выше. Таргетная терапия У пациентов с тяжелой эозинофильной БА на уровне клинических рекомендаций, а также в реальной клинической практике свою нишу в терапии уже прочно заняли таргетные препараты, направленные на подавление эозинофильного воспаления (меполизумаб, реслизумаб, бенрализумаб и др.). В то же время сведения об эффективности данных препаратов у пациентов с эозинофильной ХОБЛ на данный момент противоречивы, что косвенным образом подтверждает отличия эозинофильного воспаления между пациентами с ХОБЛ и БА. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании А. Dasgupta и соавт. оценивался эффект меполизумаба у 18 больных ХОБЛ с персистирующей эозинофилией в мокроте >3% и наличием в анамнезе более чем одного обострения, потребовавшего назначения системных ГКС, за последний год. Спустя 6 мес терапии меполизумабом отмечалось достоверное уменьшение количества эозинофилов в мокроте с 11,0 до 0,5% и в крови с 0,7±0,5 до 0,03±0,05 кл/мм3. Важно отметить, что активное курение, а также наличие эмфиземы по данным компьютерной томографии органов грудной клетки не влияло данный эффект меполизумаба. Однако в рамках данного исследования не получено достоверных различий между группой пациентов, получающих меполизумаб, и группой плацебо по показателям спирометрии, остаточного объема легких, общей емкости легких, диффузионной способности легких, показателям шкалы САТ. В группе, получающей меполизумаб, несколько реже возникали обострения (50% vs 70% в группе плацебо), но различия не были статистически достоверными. Важной особенностью данного исследования является то, что одним из критериев отбора пациентов служило достоверное увеличение ОФВ1 при использовании 5-дневного курса преднизолона во время обострения ХОБЛ. В то же время достоверного улучшения функции дыхания на фоне 6-месячного курса меполизумаба не выявлено [80]. Эти данные могут свидетельствовать о том, что эффективность ГКС у пациентов с ХОБЛ связана с воздействием не только на эозинофилы, эозинофильное воспаление, но и на Т- и В-лимфоциты, макрофаги, базофилы или тучные клетки, хотя данное предположение требует дальнейшего изучения [80-83]. I.D. Pavord и соавт. показали, что пациенты с эозинофильной ХОБЛ, получавшие меполизумаб, характеризовались меньшей частотой развития обострений по сравнению с группой, получавшей длительнодействующие бронходилататоры и ИГКС (1,40 vs 1,71; р=0,04) [72]. По данным исследования С.Е. Brightling и соавт., бенрализумаб у пациентов с эозинофильным фенотипом ХОБЛ уменьшал число эозинофилов как в крови, так и в мокроте, статистически недостоверно, но несколько улучшал показатель ОФВ1 и качество жизни пациентов по SGRQ. Однако на частоту обострений ХОБЛ терапия бенрализумабом влияния не оказывала [25]. Недавно опубликованы и результаты исследований GALATHEA и TERRANOVA, предметом изучения которых являлась эффективность бенрализумаба у пациентов с ХОБЛ от средней до крайне тяжелой степени тяжести с частыми обострениями в анамнезе и эозинофилией крови ≥220 кл/мм3. Продолжительность курса терапии - 56 нед. По результатам исследования GALATHEA, средняя частота обострений ХОБЛ составила 1,19 в год (95% ДИ 1,04-1,36) на фоне терапии бенрализумабом в дозе 30 мг, 1,03 (95% ДИ 0,9-1,19) на фоне использования 100 мг бенрализумаба и 1,24 в год (95% ДИ 1,08-1,42) в группе плацебо; различия статистически недостоверны. Аналогичные результаты получены и в исследовании TERRANOVA, в котором также не выявлено достоверных различий между частотой обострений ХОБЛ в год на фоне применения различных дозировок бенрализумаба (10; 30 и 100 мг) и плацебо. Таким образом, добавление к терапии ХОБЛ с эозинофильным воспалением бенрализумаба не приводило к снижению частоты обострений ХОБЛ [84]. У пациентов с эозинофильной ХОБЛ также рассматривается возможность таргетной терапии, направленной против CCL16, но на данном этапе это вопрос скорее дальнейших перспектив научных исследований [28] Заключение Наибольшей доказательной базой эозинофильного воспаления при ХОБЛ является использование эозинофилии крови и мокроты как предиктора частых обострений, с одной стороны, и большего эффекта ГКС - с другой. Исследования продолжаются и обсуждается вопрос о влиянии уровня эозинофилов на прогноз, клинические и функциональные показатели у пациентов с ХОБЛ, роли таргетной терапии в лечении эозинофильной ХОБЛ. В настоящий момент уровень эозинофилии периферической крови 300 кл/мкл и более является наиболее релевантным для использования в клинической практике, как предиктор позитивного ответа на ИГКС, что отражено в национальных клинических рекомендациях. Число пациентов с эозинофилией крови 300 кл/мкл и выше составляет меньшую часть пациентов с ХОБЛ и колеблется в диапазоне от 17 до 21%. Учитывая появление новых препаратов для лечения ХОБЛ, наряду с данными о побочных эффектах ИГКС и пониманием того, что ХОБЛ - гетерогенное заболевание, все более актуальным становится персонализированный подход к лечению ХОБЛ и поиск соответствующих биомаркеров. Выявление преобладающего типа воспаления в дыхательных путях, выделение эндотипов ХОБЛ является важным направлением дальнейших исследований, поскольку открывает перспективы для персонифицированной терапии ХОБЛ. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

S N Avdeev

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Pulmonology Scientific Research Institute

Moscow, Russia

N V Trushenko

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Pulmonology Scientific Research Institute

Email: trushenko.natalia@yandex.ru
Moscow, Russia

Z M Merzhoeva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Pulmonology Scientific Research Institute

Moscow, Russia

M S Ivanova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

E V Kusraeva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

References

Supplementary files