Prinzmetal angina. Questions of pathogenesis, clinic, diagnosis and treatment

Full Text

В 2019 г. исполняется 60 лет с момента описания Myron Printzmetal вазоспастической стенокардии (ВССТ), в основе которой лежит «коронарный вазоспазм» (КВС) - преходящий стеноз эпикардиальной коронарной артерии (артерий; КА) за счет повышения ее тонуса, приводящий к значительному ограничению коронарного кровотока и развитию ишемии миокарда [1]. ВССТ (стенокардия Принцметала, вариантная стенокардия) является формой нестабильной стенокардии, возникает спонтанно и характеризуется транзиторным подъе-мом сегмента ST, разрешается самопроизвольно или под воз-действием нитроглицерина без прогрессирования и перехода в инфаркт миокарда (ИМ) [1]. Несмотря на определенность тактики терапевтического лечения, вопросы диагностики, па-тофизиологии, ведения больных и прогноза при данном забо-левании остаются до конца не изученными. Доклад Myron Printzmetal основан на изучении 32 слу-чаев вариантной стенокардии, когда боль ассоциировалась с временным повышением семента ST при повседневной на грузке или в покое (но не физическим напряжением) [1]. У 12 пациентов из 32 развился ИМ. Посмертное исследова-ние подтвердило, что коронарный атеросклероз был общим для обеих форм стенокардии. Случаи, подобные описанным Принцметалом и колле-гами, были представлены и ранее [2, 3]. Эти авторы при-знали, что временные изменения RS-T во время стенокардии могут быть похожими на те, которые наблюдаются при ост-ром ИМ, но могут быть также связаны и с другой клиниче-ской картиной. Проведенное Принцметалом эксперимен-тальное исследование [25 собакам проводилась временная окклюзия крупной ветви КА] позволило предположить, что причиной возникновения местного нарушения миокарда во время приступа стенокардии является временное повышение тонуса крупных КА, пораженных атеросклеротическим процессом, вызывающим критическое сужение просвета со-суда вплоть до его временного закрытия [1]. Во многих исследованиях показано, что КВС играет важную роль в патогенезе различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, включая острый коронарный синдром (ОКС), синкопальные состояния, нарушения ритма сердца, сердечную недостаточность, атипичный болевой синдром, внезапную сердечную смерть [1, 4-6]. Распространенность ВССТ точно не известна. Считается, что она встречается у 2-10% больных всего населения Европы и США [7]. В Японии распространенность ВССТ значительно выше, чем в Европе [8, 9].Так, по данным японских исследова-телей, диагноз «вазоспастическая стенокардия» среди больных со стенокардией устанавливается у 40% всех пациентов, кото-рым проводится коронарография (КГ) по поводу загрудинных болей [10]. При этом частота множественного спазма (двух и более КА) в результате провокационного теста в японской (24,3%) и тайванской популяциях (19,3%) значимо выше, чем в европейской популяции (7,5%) [6]. Показано, что КВС более распространен среди мужчин, однако влияние пола на долго-срочный прогноз полностью не выяснено [10-12]. Большинство пациентов с ВССТ находятся в возрасте от 40 до 70 лет [10, 11]. Описаны также случаи ВССТ у лиц 6, 11, 16, 17 лет [13-17]. Одновременный множественный коронарный спазм с раз-витием ИМ и злокачественной аритмии может возникнуть даже при отсутствии существенного стеноза и триггерных факторов [18]. ВССТ обусловливает в 5% случаев остановку сердца от желудочковой аритмии [19]. При этом частота вне-больничных внезапных остановок сердца среди пациентов с ВССТ в 50 раз выше, чем в японской популяции в целом (2,4% против 0,05% соответственно), и такие пациенты находятся в группе высокого риска внезапной сердечной смерти [20]. Единого механизма, объясняющего процесс КВС, не су-ществует. В исследованиях 1980-1990-х годов показана важ-ная роль автономной нервной системы, оксидативного стресса, дефицита активности оксида азота (NO), респиратор-ного алкалоза, дефицита магния, витамина Е, инсулина в па-тофизиологии вазоспазма [21, 22]. Позднее (в начале 2000-х годов) было доказано, что мутации гена эндотелиальной син-тазы и полиморфизм гена параоксоназы ассоциируются с раз-витием КВС, полиморфизм гена NADH/NADPH-oxidase р22 phox - с возникновением спазма КА у мужчин, а полимор-физм генов стромелизин-1 и интерлейкина-6 - с развитием КВС у женщин [23-25]. Кроме того, в исследованиях пока-зана роль нарушений в АТФ-зависимых калиевых каналах (KATФ), повышения активности Rho-киназы в гладкомышеч-ных клетках сосудов, что приводит к провоспалительному от-вету и ускоренному атерогенезу в коронарных сосудах, чрез-мерному сокращению гладкомышечных клеток в них [26, 27]. Известно, что активность парасимпатической нервной системы увеличивается в покое и подавляется при физиче-ской нагрузке [28]. Исследования также показали, что КВС происходит чаще ночью во время фазы быстрого сна (дви жения глазных яблок), что связано с уменьшением вагусной и увеличением адренергической активности [29]. Резуль-таты недавнего исследования французских ученых пока-зали, что симпатическая нервная система напрямую уча-ствует в патогенезе КВС, усиливая коронарный сосудистый тонус [30]. Вместе с тем замедленное восстановление ча-стоты сердечных сокращений после нагрузки (эргоновином, тредмил-тест) было независимым предиктором наличия ВССТ, которая предполагает связь между спазмом КА и ве-гетативной дизрегуляцией [31]. Таким образом, в патогенез КВС важную роль играют воспаление, эндотелиальная дисфункция, гиперсократи-мость гладкомышечных клеток сосудов, окислительный стресс, генетические и многие другие факторы, которые на-рушают баланс парасимпатический и симпатической нерв-ной системы. К факторам риска развития ВССТ относятся курение, злоупотребление алкоголем, переохлаждение, прием ко-каина, марихуаны, амфетамина, физический стресс с акти-вацией вегетативной нервной системы, гипотермия, элек-тролитные нарушения, дефицит магния [6]. Описано развитие ВССТ при лечении рака простаты 5-флюороура-цилом [32]. КВС может также возникать после катетерной абляции при стойкой фибрилляции предсердий, чрескожных вмешательствах (в 1-5% случаев) и индуцироваться введе-нием интродьюсера, что может приводить к развитию кар-диогенного шока, жизнеугрожающих аритмий [33, 34]. По-этому раннее выявление элевации сегмента ST как во время процедуры, так и в течение часа после нее необходимо для предотвращения гемодинамического коллапса [33]. Развитию КВС способствуют холодовой стресс, гипер-вентиляция, проба Вальсальвы, ремнантные липопротеиды, употребление симпатомиметиков (эпинефрин, норэпинеф-рин и др.), бета-блокаторов (пропранолол и др.), парасимпа-томиметиков (метахолин, пилокарпин и др.), алкалоидов спорыньи (эргоновин, эрготамин и т.д.), особенно утром, когда спонтанный КВС легче всего развивается [22]. Акти-вация тромбоцитов может быть триггером КВС за счет вы-свобождения тромбоксана и серотонина, обладающих вазо-констрикторным эффектом [6]. И наконец, возможно развитие КВС в периоперационнном периоде некардиохи-рургических операций, а также у реципиентов при транс-плантации сердца [35, 36]. Клиника ВССТ характеризуется развитием эпизодов стенокардии длительностью обычно до 15 мин, которые происходят между полуночью и 8:00 ч утра и могут быть как единичные, так и групповые (2-3 эпизода в пределах 30-60 мин) [37]. Симптомы обычно возникают спонтанно в покое, иногда во время обычной дневной активности, но не воспроизводятся при физических упражнениях или при эмо-циональных нагрузках [1, 8, 22]. Боль может иррадиировать в шею, челюсти, левое плечо и другие области, сопровож-даться онемением, слабостью в левой руке [10]. Имеются недельный, месячный и циркадный ритмы возникновения приступов ВССТ [22]. Исследования H. Yasue и соавт. пока-зали, что процент увеличения диаметра КА после введения нитроглицерина был значительно больше ранним утром, чем после полудня [38]. Это может быть одним из проявлений циркадных изменений в способности осуществления физи-ческой нагрузки большинства пациентов с вариантной сте-нокардией. Необходимо подчеркнуть, что клиническая кар-тина ВССТ варьирует от классической до атипичной [39]. Весь трагизм данного заболевания состоит в том, что оно может протекать бессимптомно (до 67% случаев, с подъемом сегмента ST и наличием синкопальных состояний и леталь-ной аритмии) [10]. Ввиду отсутствия четко очерченной кли-ники, диагностика заболевания нередко затягивается. Сложность постановки диагноза при болях в грудной клетке при ВССТ обусловлена схожестью таковых при ИМ, расслоении аорты, стабильной и нестабильной стенокардии [1, 40]. Важность своевременной диагностики ВССТ связана с риском развития внезапной сердечной смерти, острого ИМ, обморока, тяжелых, часто жизнеопасных нарушениий ритма и проводимости (желудочковая тахикардия, фибрил-ляция желудочков, атриовентрикулярная блокада высокой степени), которые могут произойти еще до того, как будет диагностирована ВССТ [22, 41, 42]. При обследовании больного с ВССТ следует учитывать возможность дебюта клиники с эпилептиформных припад-ков, эзофагоспазма, наличия тиреотоксикоза (до 20% таких больных страдают ВССТ) [43-45]. При этом у пациентов с ВССТ, особенно при ее резистентности к медикаментозной терапии, советуют определять уровень тиреоидных гормонов [45]. Необходимо тщательно изучать неспецифические жа-лобы, которые могут быть расценены как психическое рас стройство (особенно у женщин) [46]. Важным считается диф-ференцировать ВССТ, особенно рефрактерного течения, с синдромом Коуниса, который встречается не так редко, но редко диагностируется, по клинике напоминает ОКС, но ас-социирован с активацией тучных клеток и тромбоцитов в раз-витии гиперсенситивности и аллергических реакций [47, 48]. Жизнеугрожающие аритмии являются серьезным про-явлением ишемической атаки вследствие КВС и ассоции-руются с синкопой или внезапной смертью [1, 49]. Следует учитывать, что индуцируемость полиморфной желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков, увеличенная дис-персия QT, альтерация волны Т и ранняя реполяризация в течение бессимптомного периода считаются маркерами риска развития желудочковых аритмий во время спазма КА [49]. Исследования показали, что во время приступа ВССТ желудочковые аритмии отмечались в 90% случаев, 2/3 из них - кратковременные эпизоды желудочковой тахикардии [50]. Частота и значимость желудочковых аритмий связана с длительностью вазоспастического эпизода (p<0,005), сте-пени элевации сегмента ST (p<0,006), наличия альтерации волны ST-T (p<0,005), увеличением высоты зубца R более чем на 25% (p<0,025). Во время приступа стенокардии При-нцметала нередко отмечались и другие нарушения ритма и проводимости сердца, которые играют важную роль в «аритмогенной настроенности сердца»: а) суправентрику-лярная тахикардия, АВ-блокада II степени и полная АВ-бло-када во время спазма правой КА, АВ-диссоциация, дисфунк-ция синусового узла [51]. Результаты мультицентрового национального регистра Японской ассоциации по изучению коронарного спазма [из 1429 пациентов с ВССТ 35 (2,8%) выжили после внеболь-ничной остановки сердца] показали, что пациенты с ВССТ, перенесшие остановку сердца, представляют собой группу высокого риска, и у них необходимо своевременно рассмат-ривать вопрос о возможности имплантации кардиовертера-дефибриллятора для вторичной профилактики остановки сердца [19, 20, 52]. Кроме того, у пациентов с ВССТ с подозрением на арит-мию, обусловленную вазоспазмом, должны проводиться мони-торинг электрокардиограммы (ЭКГ; с возможным использова-нием имплантируемого рекордера), электрофизиологическое исследование и коронарная ангиография (включая провоциро-вание ацетилхолином) [49]. Приступ ВССТ может симулировать ОКС с поражением трех коронарных сосудов [53]. Необходимо также учиты-вать, что желудочковая тахикардия, ассоциированная только с синкопой, может быть вариантом ВССТ без болей в сердце, что требует проведения провокационного внутри-коронарного теста с эргоновином [54]. При ЭКГ выявляются характерные изменения в виде элевации сегмента ST (класс I, С1), но на практике регистра-ция ЭКГ во время приступа не всегда возможна [55]. Амбулаторное мониторирование ЭКГ в течение 24-48 ч (IIa, C) и более у пациентов с ВССТ, у которых это состояние подозревается, позволяет определить эпизоды не-типичных болей в грудной клетке и оценить масштабы на-грузки ишемией, степени тяжести ишемии в ходе повседнев-ной активности пациента [7, 9, 56]. Рекомендуют также использование имплантируемых регистраторов (loop-re-coder) на длительное время, что позволяет более четко вы-являть редко возникающие, жизнеугрожающие аритмии [7]. Коронарная ангиография с провокационным тестиро-ванием (IIa, C) эргоновином и ацетилхолином является зо-лотым стандартом для диагностики ВССТ [42, 57]. При этом положительный провокационный тест должен включать ответ на провокационные стимулы: а) воспроизводство обычной боли в груди; б) возникновение ищемических изме-нений на ЭКГ; г) вазоконстрикция >90% (по данным ангио-графии) [42]. При отсутствии хотя бы одного из компонен-тов тест считают сомнительным. Необходимо отметить, что спазм может возникать как в пораженных атеросклерозом КА, так и в интактных сосудах [58, 59]. Так, согласно данным немецкого исследования CASPAR (Coronary Artery Spasmin Patients with Acute Coronary Synd -Rome), каждый четвертый пациент с ОКС не имеет гемоди-намически значимых поражений КА. Среди этих больных спазм КА, документированный при интракоронарном введе-нии ацетилхолина, отмечается в половине случаев [60]. Вместе с тем показано, что даже нормальные по данным ЭКГ КА при более тщательном рассмотрении [по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования (УЗИ)] могут иметь минимальные признаки атеросклероза [61]. Следует подчеркнуть, что отрицательный ангиографи-ческий провокационный тест не позволяет (!) окончательно исключить коронарный вазоспазм, как причину самой ВССТ, подтверждая золотое правило отечественных клини-цистов: «положительный симптом подтверждает диаг-ноз, отрицательный - его не отвергает» [62]. Исследовательская группа по изучению нарушений ко-ронарной вазомоторики (Coronary Vasomotion Disorders In-ternational Study Group [COVADIS]) разработала междуна-родные стандарты диагностических критериев коронарных вазомоторных расстройств (см. таблицу) [42]. «Безусловная ВССТ» диагностируется, если отзывчи-вая к нитратам стенокардия очевидна во время непосред-ственных эпизодов, и также переходные ишемические изме-нения кардиограммы во время непосредственных эпизодов или критерии спазма КА присутствуют. «Подозреваемая ВССТ» диагностируется, если отзыв-чивая к нитратам стенокардия очевидна во время непосред-ственных эпизодов, но переходные ишемические изменения кардиограммы сомнительны или недоступны и критерии спазма КА сомнительны. И наконец, связь с рисками и осложнениями провока-ционного тестирования в случае преходящих изменений ЭКГ во время отзывчивого к нитратам эпизода стенокардии, согласно определению COVADIS, от проведения которого можно воздержаться [9, 42, ]. Для диагностики ВССТ изучается возможность примене-ния и других методик (в скобках указывается класс рекомен-даций, по данным Японской ассоциации кровообращения): тест с физической нагрузкой (класс IIb); с гипервентиляцией у больных с низкой (класс IIa) и высокой (класс IIb) частотой стенокардитических атак; тест на выявление эндотелиальной дисфункции (класс IIb); мультидетекторная компьютерная томография (класс IIb); холодовой тест или психическая на-грузка при стабильном состоянии пациента и подозрении на ВССТ (класс IIв); исследование коронарного кровотока (IIb); измерение уровней лактата коронарного синуса во время индуцированного коронарного спазма (класс IIв); коро-нарная ангиоскопия; внутрисосудистое УЗИ [10, 22]. Изу-чается возможность применения в диагностике ВССТ коге-рентной оптической томографии, а также однофотонной компьютерной эмиссионной томографии с 123I β-метил-раз-ветвленной жирной кислотой для дифференцальной диагно-стики ВССТ и кардиомиопатии такоцубо [63, 64]. Лечение пациентов с ВССТ должно быть комплексным с обязательным сочетанием немедикаментозных, медика-ментозных методов воздействия и своевременным определе-нием показаний к хирургическому лечению. а) отказ от курения; б) контроль артериального давле-ния; в) поддержание идеального веса; г) коррекцию нару-шенной толерантности к глюкозе; д) коррекцию нарушения липидного обмена; е) избежание чрезмерной усталости и психического стресса; ж) отказ от употребления алкоголя; з) исключение триггерных факторов [10]. Нитраты - сублингвальный прием, внутривенное вве-дение во время приступа (класс I), длительное для про-филактики коронарного спазма (IIa) [10]. Вместе с тем возникновение толерантности к нитратам может ограничить их использование в качестве терапии пер-вой линии [6, 22]. Никорандил (класс IIа) - активатор КАТФ, оказывает нитратоподобный эффект и также подавляет атаки ВССТ [65]. Блокаторы кальциевых каналов (БКК) - счи-таются лекарственными препаратами первого выбора для лечения ВССТ. Они хорошо контролируют со-стояние больных и обеспечивают в целом благопри-ятный долгосрочный прогноз (класс I) [10, 66]. Важно, чтобы БКК длительного действия принимались до сна с таким расчетом, чтобы время их максимальной ак-тивности приходилось на период возможного при-ступа (полночь-раннее утро) [22]. Начинают с исполь-зования высоких доз БКК длительного действия (нифедипин 80 мг/сут, амлодипин 20 мг/сут, дилтиазем 360 мг/сут или верапамил 480 мг/сут). При рефрак-терном КВС рекомендуют назначение комбинации БКК из двух различных классов (дигидро- и недигид-ропиридиновых) в сочетании с приемом нитратов [22]. Сопутствующее комбинированное применение β-бло-каторов возможно только при ВССТ со значительным стенозом КА (IIa). Монотерапия β-блокаторами может принести вред (класс III) за счет потенциаль-ного увеличения частоты приступов и их продолжи-тельности вследствие вазоспазма, обусловленного преобладанием стимуляции α-адренорецепторов при блокаде β-адренорецепторов [10, 67]. Более того, β-блокаторы третьей генерации (например, небиволол), несмотря на их вазодилатационные свойства, также могут индуцировать КВС с развитием ВССТ [68]. У пациентов с многососудистым спазмом БКК не должны отменяться даже при уменьшении числа приступов и их от-сутствии на фоне лечения в виду того, что немая ишемия, часто возникающая у таких больных, является триггером раз-вития летальных аритмий и внезапной сердечной смерти [22]. Возможно использование других медикаментозных средств, считающихся эффективными в подавлении КВС: витамин Е (IIb), эстрогены у постменопаузальных женщин с ВССТ (IIb), кортикостероиды (IIb), статины (IIb), ингиби-торы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (IIb), прямого ингибитора Rho-киназы2 - фасудила при рефрак-терной ВССТ [10, 69]. Также показано, что внутривенная инфузия сульфата магния, являющегося антагонистом Са2+, позволяет быстро купировать приступ, приводя к вазодила-тации всех КА [70]. Тем не менее, даже несмотря на правильно подобранное лечение, около 20% пациентов, страдающих ВССТ, не отве-чают на терапию двумя БКК в сочетании с нитратами дли-тельного действия [6]. Поэтому при лечении рефрактерной вазоспастической стенокардии возможно применение сле-дующих стратегий, которые могут оказаться эффектив-ными: a) высокие дозы БКК (верапамил или дилтиазем 960 мг/сут и/или нифедипин 100 мг/сут); б) антиадренерги-ческие препараты, включая гуанетедин или клонидин; в) кортикостероиды; г) блокада левого звездчатого ганглия; д) селективное чрескожное вмещательство [71-76]. К сожалению, даже оптимальное лечение не в состоянии устранить весь риск повторения ВССТ вследствие развития жизнеугрожающих желудочковых нарушений ритма [19]. Интервенционные вмешательства. Данные по приме-нению у больных ВССТ интервенционных вмешательств противоречивы [77]. Основными проблемами стентирования КА при ВССТ являются рецидив спазма проксимальнее или дистальнее установленного стента, а также его рестеноз [10, 78]. В ряде работ показано, что стенты с лекарственным по-крытием в некоторых случаях могут вызывать эндотелиаль-ную дисфункцию, способствуя развитию диффузного коро-нарного спазма [79]. Согласно рекомендациям по ВССТ чрескожное вмеша-тельство может быть выполнено у пациентов с адекватной терапией при сочетании вазоспастической стенокардии с тя-желым органическим стенозом (класс IIa) [10, 66]. В настоящее время продолжаются поиски новых методов лечения и диагностики ВССТ. Так, активно изучаются возмож-ности почечной денервации для снижения тонуса симпатиче-ской нервной системы, у лиц с артериальной гипертензией, с жизнеугрожающими нарушениями ритма сердца [80]. Пер-спективными считаются применение Холтер-смартфона, loop-рекодеров, смартфонов с обеспечением исследования функции сердечно-сосудистой системы и возможностью проведения дистанционного анализа, который позволит определить даль-нейшую тактику ведения больного [56, 81, 82]. Наконец, изу-чается вопрос о применении внутрисосудистой брахитерапии при рестенозе стента с лекарственным покрытием [83]. У пациентов с ВССТ и болевым синдромом без летальных аритмий при адекватной медикаментозной терапии прогноз благоприятный (98% выживаемость и 92% выживаемость после значимых сердечно-сосудистых событий [сердечная смерть, нефатальный ИМ, госпитализация по поводу неста-бильной стенкардии и сердечной недостаточности]) в течение 5-летнего наблюдения [57]. Вместе с тем уровень выживаемо-сти пациентов после остановки сердца на догоспитальном этапе по сравнению с пациентами, выжившими в госпитальных усло-виях, значительно ниже (72% против 92% через 5 лет, p<0,001) [20]. Более того, потенциальный риск повторения приступов ВССТ (от 3,9 до 18,6% случаев) существует в течение длитель-ного времени после постановки диагноза и зачастую не дооце-нивается [6, 84, 85]. Так, корейские ученые E.M. Lee и соавт. провели оценку состояния болевого синдрома в грудной клетке в течение 5 лет у 4644 пациентов с КВС (с ангиографическим стенозом КА <50%, прошедших тест с ацетилхолином) и по-казали, что длительное использование БКК, нитратов и стати-нов является важным предиктором рецидивирования болей в области грудной клетки [86]. В настоящее время продолжаются поиски прогностиче-ских маркеров. Так, японские ученые T. Nihei и соавт. пред-лагают использовать определение активности Rho-киназы в циркулирующих лейкоцитах для стратификации прогноза у пациентов с ВССТ [87]. Таким образом, несмотря на прогресс в изучении пато-генеза и в разработке методов диагностики, относительно благоприятный прогноз на фоне проводимой терапии, симп-томы стенокардии сохраняются у 1/3 больных ВССТ, что ухудшает качество жизни пациентов и требует разработки новых подходов к лечению и тщательного диспансерно-ди-намического наблюдения. Стенокардия Принцметала является одним из злокаче-ственных функциональных нарушений КА с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, внезапной коро-нарной смерти, в том числе от тяжелой жизнеугрожающей желудочковой аритмии. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ВССТ является многофакторным заболеванием. Кроме того, поскольку гладкомышечные клетки сосудов не-специфичны, потенциальные триггеры коронарного вазо-спазма могут вызывать приступы стенокардии при различных условиях. Следовательно, идентификация КВС важна для определения стратегии лечения поражения КА. Поэтому по-требность в дальнейших исследованиях стенокардии Принцме-тала имеет важное значение как для понимания патофизиоло-гии этого расстройства, так и для разработки новых эффективных методов лечения и профилактики с целью улуч-шения прогноза, качества и сроков жизни пациентов.

About the authors

B L Shklovskiy

Vishnevsky 3 Central Military Clinical Hospital

Moscow, Russia

A A Prokhorchik

Vishnevsky 3 Central Military Clinical Hospital

Moscow, Russia

A N Pyr’ev

Vishnevsky 3 Central Military Clinical Hospital

Moscow, Russia

V I Baksheev

Vishnevsky 3 Central Military Clinical Hospital

Email: baksheevld@mail.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files