Review of current and future directions of antiviral therapy of influenza and acute respiratory viral infections in Russia

Full Text

В 2018 г. исполнилось 100 лет с начала пандемии гриппа 1918-1919 гг., унесшей, по оценкам экспертов, более 50 млн человек [1, 2]. Ее воздействие дало толчок к развитию медицинской науки и практики в разработке мер противодействия пандемиям и эпидемиям гриппа. С того времени развитие медицинской науки достигло значительного прогресса, включая разработку противогриппозных вакцин, противовирусных препаратов и современных методов диагностики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Тем не менее, значительная заболеваемость и смертность от гриппа, хорошо известная во время пандемии, часто недооценивается в ходе сезонных эпидемий гриппа и ОРВИ, которые ежегодно вызывают тяжелые заболевания, особенно у пожилых людей, детей, беременных женщин и людей с хроническими заболеваниями. Каждый год во всем мире гриппом заболевает около 1 млрд жителей, из них у 3-5 млн человек заболевание протекает в тяжелой форме, а у 290-650 тыс. заканчивается летальным исходом [3, 4]. В 2018 г. в Российской Федерации, согласно официальным данным, суммарно ОРВИ и гриппом заболел почти 31 млн человек [5]. На сегодняшний день на территории Российской Федерации зарегистрирован целый ряд противовирусных препаратов с разными механизмами действия, а также иммуномодуляторов (часто называемых препаратами непрямого противовирусного действия), применяемых для лечения гриппа и ОРВИ [6]. Данные об их эффективности противоречивы. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в 2019 г. анонсировала глобальную стратегию по борьбе с гриппом на 2019-2030 гг., одной из целей которой является содействие разработке более эффективных противовирусных препаратов, модуляторов иммунного ответа и широко реактивных моноклональных антител [4]. Таким образом, можно предположить, что если препарат для лечения гриппа и ОРВИ будет обладать широким спектром действия (оказывать одновременно противовирусное, иммуномодулирующее и симптоматическое действие), он попадет под определение эффективных противовирусных препаратов и будет полностью удовлетворять одной из глобальных стратегий ВОЗ по борьбе с гриппом. Цель: на основе результатов научных исследований противовирусных препаратов для терапии гриппа и ОРВИ в Российской Федерации определить перспективы использования лекарственных средств с комбинированной противовирусной, иммуномодулирующей противовоспалительной активностью. Материалы и методы На основе 30 научных публикаций за период с 1997 по 2018 г., размещенных в реферативных базах данных Scopus, Web of science, РИНЦ, проведен краткий обзор широко используемых в российской практической медицине противовирусных препаратов для лечения гриппа и ОРВИ. Результаты Проведен обзор научных публикаций и результатов исследований противовирусных препаратов с различными механизмами действия, а также иммуномодуляторов, используемых с комплексной терапии гриппа и ОРВИ. Выделены основные преимущества и недостатки терапии различными классами препаратов в целом и некоторыми препаратами с комплексным действием в частности. Ингибиторы нейраминидазы. Противовирусными препаратами, имеющими самую обширную доказательную базу, являются ингибиторы нейраминидазы - осельтамивир и занамивир, обладающие эффективностью только против вирусов гриппа. Терапия с применением ингибиторов нейраминидазы, несомненно, эффективна, но, по некоторым данным, снижает выработку антител против штамма вируса гриппа, вызвавшего инфекцию, что может способствовать реинфекции тем же штаммом вируса в следующем сезоне [7]. Также существует риск развития устойчивости к препаратам этой группы, в особенности к осельтамивиру, молекула которого не обладает абсолютным сродством к активному центру нейраминидазы. Так, в сезоне 2008-2009 гг., накануне пандемии, в связи с увеличением частоты H275Y мутации в гене, кодирующем активный центр нейраминидазы вируса, более 90% изолятов, циркулирующих в то время сезонных штаммов вируса гриппа H1N1, оказались резистентными к этому препарату [8]. Пандемический штамм вируса гриппа A(H1N1)pdm09 вытеснил резистентные к осельтамивиру вирусы гриппа. Ситуация кардинально изменилась, но, тем не менее, 1-3% резистентных к осельтамивиру изолятов вируса гриппа регистрируется ежегодно, и в любой момент частота выявления резистентных штаммов вирусов может возрасти [9, 10]. В последние годы отмечены также мутации гена нейраминидазы Q136K, приводящие пока к единичным случаям резистентности к занамивиру [11]. Кроме того, в связи с его формой выпуска (порошок для ингаляций) препарат не получил широкого применения и, в частности, запрещен к использованию у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких, а также у детей до 5 лет [12]. Производные адамантана. Производные адамантана (амантадин и римантадин), блокирующие М2-каналы вируса гриппа, c 60-х годов прошлого века активно использовались при лечении гриппа типа А. Вирусы гриппа типа В обладали к ним природной резистентностью. Исследования, проведенные в начале нынешнего века, установили, что восприимчивость вирусов гриппа типа А к адамантанам уменьшилась более чем в 10 раз в связи с широким распространением мутации гена, кодирующего М2-протеин в позициях 26, 27, 30, 31, 34. Резистентность даже у первоначально чувствительных изолятов после нескольких дней терапии амантадином развивалась в 30-80% случаев [13, 14]. Умифеновир. Для лечения легких и среднетяжелых форм гриппа достаточно перспективным является использование умифеновира, ингибитора гемагглютинина, к которому в настоящий момент не выявлено устойчивых штаммов вируса гриппа. Кроме того, благодаря еще одному механизму действия этого препарата (является ингибитором фузии), умифеновир оказался эффективным и против других вирусов ОРВИ [15]. Однако при тяжелых формах гриппа и ОРВИ эффективность препарата не исследовалась. Триазавирин. Недавно на российском фармацевтическом рынке в арсенале препаратов с прямым противовирусным действием появился риамиловир - аналог пуринового нуклеозида гуанозина, ингибитор синтеза РНК вирусов и репликации геномных фрагментов. В клинических исследованиях получены перспективные результаты, свидетельствующие об его эффективности в отношении заболеваний, вызванных РНК-содержащими вирусами. Препарат обладает противовирусным действием, однако схема комплексной терапии гриппа с применением риамиловира должна включать дополнительно средства патогенетической терапии [16]. В зарубежной научной литературе последних лет имеется информация, подтверждающая связь патогенеза гриппа с высоким уровнем воспаления и продукции цитокинов и хемокинов, что обусловливает необходимость поиска препаратов, способных уменьшить воспалительно-ассоциированное повреждение дыхательных путей, наблюдаемое при тяжелом течении гриппа и ОРВИ. В исследованиях такие препараты оцениваются не только по возможности оказывать иммуномодулирующее действие, но и потенциально уменьшать воспалительные процессы [17]. Энисамия йодид. Перспективным противовирусным препаратом является энисамия йодид (Нобазит®) - новый препарат для лечения гриппа и ОРВИ, появившийся недавно в арсенале практикующих врачей в России. Энисамия йодид (N-метил-4- бензилкарбамидопиридиний йодид) - препарат российского производства, изначально разработан в Институте фармакологии и токсикологии Академии медицинских наук Украины в качестве противовоспалительного и жаропонижающего средства. При разработке молекулы энисамия йодида также были обнаружены антиоксидантные свойства молекулы [18, 19]. В последующие годы в ряде исследований была доказана противовирусная активность энисамия йодида, и в настоящее время в России энисамия йодид зарегистрирован как противовирусное средство, применяемое для лечения гриппа и ОРВИ. Энисамия йодид оказывает влияние на процесс проникновения вирусов гриппа и ОРВИ через клеточную мембрану. Механизм противовирусного действия энисамия йодида был изучен на экспериментальных моделях вируса гриппа типа А (H1N1 и H3N2). В качестве препарата сравнения использован препарат осельтамивир. Установлено, что энисамия йодид, так же как и осельтамивир, ингибирует репликацию вирусов гриппа. В отличие от опытов с препаратом сравнения нейраминидаза вируса гриппа типа А под воздействием энисамия йодида сохраняла активность, тогда как концентрация гемагглютинина вируса в культуре клеток уменьшалась в 2-4 раза (в зависимости от дозы препарата) в сравнении с контрольной культурой [20]. Исследования, проведенные в США, также подтвердили противовирусную активность препарата в отношении вируса гриппа (снижение уровня репликации вируса гриппа), в том числе в отношении штамма H1N1 с мутацией H275Y (осельтамивир - устойчивый штамм вируса гриппа) и вируса гриппа штамма H3N2 [21, 22]. Энисамия йодид обладает интерфероногенными свойствами, способствует повышению концентрации эндогенного интерферона-α и интерферона-γ до уровня в 3-4 раза выше физиологической нормы, что необходимо для обеспечения адекватного иммунного ответа [23]. Энисамия йодид также ингибирует уровень фактора некроза опухолей-α (ФНО-α) - одного из самых сильных провоспалительных цитокинов, модулирует продукцию других про- и противовоспалительных цитокинов, способствует увеличению количества Т-лимфоцитов хелперов I типа (Th1), контролирующих специфические противовирусные реакции, стимулирует активность макрофагов, обеспечивает необходимый уровень лизоцима [24]. Таким образом, противовирусные свойства энисамия йодида в сочетании с модуляцией иммунного ответа обеспечивают ингибирующее влияние на репликацию вирусов гриппа и ОРВИ и повышают резистентность организма к вирусным инфекциям. C другой стороны, ингибирование синтеза провоспалительных цитокинов, в частности ФНО-α, противовоспалительная активность и антиоксидантные свойства препарата обеспечивают защиту респираторного тракта от избыточного повреждения, способствуя уменьшению общих и местных проявлений воспаления, вызванного инфекционным процессом [20, 25]. Исследования, проведенные Т.И. Мельниковой и соавт., показали, что включение энисамия йодида в терапию ОРВИ и гриппа способствует снижению тяжести и сокращению длительности основных клинических проявлений заболевания - интоксикации, лихорадки, катаральных симптомов на 1-4 дня. У пациентов, получавших энисамия йодид, на 7-й день применения препарата отмечалось существенное повышение продукции интерферона-α и -γ по сравнению с параметрами у пациентов в группе плацебо. Параллельно с положительной клинической динамикой на фоне приема препарата снижалась также продолжительность выделения вирусных антигенов из носовых смывов. На 3-й день приема лекарственного средства пациентами с лабораторно подтвержденным диагнозом гриппа или ОРВИ вирус выделялся у 28,3% пациентов группы, получавшей энисамия йодид (n=60), и у 72,5% пациентов группы плацебо (n=40), а к 7-му дню приема препарата выделение вируса снижалось до 1,7 и 15% соответственно. Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта легкой степени выраженности зарегистрированы у 6% пациентов. Статистический анализ лабораторных показателей в динамике заболевания показал, что использование энисамия йодида в терапии ОРВИ является безопасным [26]. Экспериментальные и эпидемиологические исследования доказали профилактическую эффективность энисамия йодида у взрослых и часто болеющих детей в период повышенного сезонного уровня заболеваемости ОРВИ и во время эпидемии гриппа. Оказалось, что энисамия йодид, особенно в комбинации с аскорбиновой кислотой, существенно усиливает продукцию эндогенного интерферона, оптимальная концентрация которого сохраняется на протяжении 3 мес после завершения курса профилактического применения, повышая резистентность организма к повторным вирусным инфекциям в этот период [19, 20, 23]. Несомненно, что препарату энисамия йодид предстоит пройти целый ряд пострегистрационных исследований для накопления обширной доказательной базы в отношении его эффективности при целом ряде заболеваний как инфекционной, так и неинфекционной этиологии. Тем не менее, проведенные к настоящему моменту исследования препарата демонстрируют неоспоримые перспективы в терапии гриппа и ОРВИ. Иммуномодуляторы. Разнонаправленное, дизрегулирующее влияние вирусов гриппа и ОРВИ на иммунную систему макроорганизма привело к популяризации использования при этих заболеваниях различных иммуномодуляторов, в частности индукторов синтеза интерферона, модуляторов Т-клеточного иммунитета [27-29]. При этом не учитываются свойства вирусов, неоднозначно влияющих на одни и те же звенья иммунопатогенеза заболевания. В частности, вирусы гриппа, вызывая индукцию синтеза интерферона I типа, повышают риск возникновения вторичных стрептококковых пневмоний через негативную регуляцию Т-клеток [30, 31]. Свойствами стимулировать систему интерферона обладают также респираторно-синцитиальные вирусы и аденовирусы [32, 33]. Вирусы парагриппа и риновирусы, наоборот, приводят к угнетению системы интерферона [34, 35]. При назначении препаратов, стимулирующих Т-клеточный иммунитет, следует учитывать, что повышенная активность Т-клеток, в частности Т-хелперов, может неоднозначно влиять на противоопухолевый иммунитет [36]. Поэтому при назначении препаратов, стимулирующих иммунную систему при респираторных инфекциях, необходим строго индивидуальный подход, основанный на этиологии вирусной инфекции и иммунного статуса пациента. В любом случае иммуномодуляторы не оказывают прямого ингибирующего влияния на репликацию вируса и могут рассматриваться при гриппе и ОРВИ только как препараты, влияющие на иммунопатогенез заболевания [37], а следовательно, применяться как средства в составе комплексной терапии. Заключение Для лечения острых респираторных инфекций вирусной этиологии имеется целый ряд противовирусных препаратов. Часть из них имеет ограничения, связанные с этиологией заболевания, к другим с той или иной скоростью развивается резистентность, третьи имеют ограничения по применению, связанные с определенным состоянием или возрастом пациента. В настоящее время в арсенале врача появился энисамия йодид - препарат с уникальным комбинированным действием: противовирусным, селективным иммуномодулирующим и симптоматическим. Целый ряд экспериментальных и клинических исследований продемонстрировал его эффективность при терапии ОРВИ и гриппа. У препарата есть серьезные предпосылки, для того чтобы занять достойную нишу среди других препаратов для этиотропной и патогенетической терапии этих заболеваний. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

N Y Pshenichnaya

Federal State Budgetary Institution “National Medical Research Center for Phthisiopulmonology and Infectious Diseases”

Email: natalia-pshenichnaya@yandex.ru
Moscow, Russia

V A Bulgakova

Federal State Autonomous Institution “National Medical Research Center for Children's Health”; Federal State Autonomous Educational Institution of the High Education “Sechenov First Moscow State Medical University” (Sechenov University); Federal State Budgetary Educational Institution of the High Education “Pirogov Russian National Research Medical University” (Pirogov Medical University)

Moscow, Russia

E V Volchkova

Federal State Autonomous Educational Institution of the High Education “Sechenov First Moscow State Medical University” (Sechenov University)

Moscow, Russia

E N Kareva

Federal State Autonomous Educational Institution of the High Education “Sechenov First Moscow State Medical University” (Sechenov University); Federal State Budgetary Educational Institution of the High Education “Pirogov Russian National Research Medical University” (Pirogov Medical University)

Moscow, Russia

E P Selkova

Federal State Budgetary Institution of Science “Moscow Research Institute of Epidemiology and Microbiology” of Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Wellbeing

Moscow, Russia

V N Gorodin

Federal State Budgetary Institution “National Medical Research Center for Phthisiopulmonology and Infectious Diseases”; Kuban State Medical University (KubSMU)

Moscow, Russia

References

Supplementary files