Diabetes mellitus and cognitive impairment

Full Text

БА - болезнь Альцгеймера ДПП-4 - дипептидилпептидаза-4 КН - когнитивные нарушения МРТ - магнитно-резонансная томография НвА1с - гликированный гемоглобин СД1 - сахарный диабет 1-го типа СД2 - сахарный диабет 2-го типа УКН - умеренные когнитивные расстройства ЦНС - центральная нервная система Число больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2) во всем мире постоянно увеличивается - так, на 2017 г. оно составляло 425 млн человек, а к 2045 г., по экспертной оценке, увеличится до 629 млн. В то же время по медико-социальной значимости СД2 занимает одно из ведущих мест наряду с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями [1, 2]. СД2 ассоциирован как с риском развития различных проявлений патологии центральной нервной системы (ЦНС) - с нарушениями мозгового кровообращения, когнитивными нарушениями (КН), деменцией, болезнью Альцгеймера (БА), а также с их более тяжелым течением и неблагоприятными исходами [3, 4]. На сегодняшний день преимущественно изучены макрососудистые поражения ЦНС при СД2, что, вероятно, обусловлено большей доступностью для исследования. Однако увеличивается количество работ, подтверждающих наличие иных патогенетических влияний СД2 на ЦНС, в том числе на когнитивные функции пациентов. Под когнитивными подразумеваются наиболее сложные функции головного мозга, с помощью которых осуществляется процесс рационального познавания мира и взаимодействия с ним. Известны разные классификации КН по тяжести, количеству вовлекаемых когнитивных функций и этиопатогенезу. По критериям Национального института старения (США) выделяют КН легкой, средней и тяжелой степени [5]. Целый ряд как неврологических, так и соматических заболеваний, включая СД2, способны нарушить гомеостатический контроль в головном мозге и подавить реализацию когнитивных функций. Индуцированные СД2 или возникшие самостоятельно КН могут играть существенную роль в течении СД2, меняя поведение пациентов. Так, показано, что пациенты с СД2 и КН хуже контролируют свое самочувствие, в том числе реже проводят самоконтроль гликемии, забывают принимать антидиабетические препараты, могут пропускать приемы пищи, менее склонны к обращению за медицинской помощью, испытывают больше трудностей в усвоении новых инструкций, не склонны к смене привычной схемы медикаментозной терапии и т. д. [6]. Все вышеперечисленные проблемы приводят к ухудшению гликемического контроля и, как следствие, к развитию и прогрессированию микро- и макрососудистых осложнений СД2. По данным клинических исследований Научного центра неврологии (Москва), КН у пожилых пациентов с СД2 ассоциированы с предшествующими инсультами и субклиническими признаками макрососудистой патологии, включая атеросклероз [7]. Однако нельзя утверждать, что только сосудистые факторы способны влиять на когнитивный статус пациентов с СД2. При изучении когнитивных функций у 90 пациентов с СД2, из которых у 68% выявлены жалобы на нарушения памяти на текущие события, при этом ни у кого из обследованных не выявлено деменции, а КН диагностировались приблизительно с одинаковой частотой как у больных с СД без значимых сердечно-сосудистых факторов риска, так и в группе с выраженной сердечно-сосудистой клинической симптоматикой. При детальном нейропсихологическом исследовании (краткая шкала оценки психического статуса, батарея тестов для оценки лобной дисфункции, тест рисования часов, тест вербальных ассоциаций и др.) КН обнаружены у 71,1% пациентов, из них у 51,1% они соответствовали критериям умеренных когнитивных расстройств (УКН), а у 20,0% - легких КН [8]. Цереброваскулярная патология и СД Важнейшей причиной цереброваскулярной патологии на сегодняшний день признаются атеросклероз и его осложнения - атеростеноз, атеротромбоз, атеротромбоэмболия, обусловливающие развитие до 80% всей сосудистой патологии головного мозга [9]. У больных СД2 атеросклероз может рассматриваться как одно из проявлений макрососудистых осложнений СД2 [10]. Установлена значительно более высокая частота обнаружения окклюзии и резко выраженного атеростеноза экстракраниальных частей внутренних сонных и позвоночных артерий у больных с СД2 [11]. По результатам исследований, среди всех пациентов с СД, включая молодых, цереброваскулярная патология выявляется в 14,6% случаев [12]. У больных с СД2, в сравнении с больными с другими факторами риска, при нейровизуализации выявляются достоверно более выраженный лейкоареоз и более высокая частота лакунарных инфарктов. Данный факт свидетельствует о негативном влиянии СД на состояние вещества головного мозга, что реализуется через поражения сосудов, но не исключено и непосредственное поражение вещества мозга [13]. Как диабет, так и метаболический синдром ассоциированы с повышенным риском острого нарушения мозгового кровообращения и более выраженным когнитивным дефицитом в его исходе [14]. По данным эпидемиологических исследований, у пациентов с СД манифестация сосудистого поражения мозга чаще проявляется ишемическим инсультом, нежели транзиторными ишемическими атаками [15-17]. Сочетание СД с артериальной гипертензией повышает риск инсульта в 4,5 раза, а в случае его развития данные пациенты имеют более чем 9-кратную вероятность летального исхода в сравнении с больными без этой патологии [18]. В структуре риска развития острых цереброваскулярных осложнений у пациентов с СД 1-го типа (СД1) значимым является прогрессирование микрососудистых осложнений. Так, наличие пролиферативной ретинопатии ассоциировано с увеличением риска развития инсульта в 3 раза (ишемического - в 2,7 раза и геморрагического - в 3,7 раза). Еще более выраженное влияние оказывало прогрессирование диабетической нефропатии: так, наличие макроальбуминурии увеличивало риски в 4,9 раза (в 5,2 и 3,6 раза для ишемического и геморрагического вариантов соответственно), в то время как на фоне терминальной почечной недостаточности данные риски возрастали до 7,5 раза (5,5 и 14,9). Если у пациента имелись оба осложнения, риск инсульта увеличивался в 6,1 раза (5,7 и 7,4, соответственно) по сравнению с пациентами, у которых данных осложнений не отмечалось [19]. Общеизвестно, что нарушения углеводного обмена, в частности уровень гликированного гемоглобина (НвА1с), тесно связаны с вероятностью развития инсульта: так, повышение HbA1c на 1% сопровождалось увеличением частоты инсульта на 17% [20]. При этом установлено, что относительный риск инсульта увеличивается с ростом уровня HbA1c не только у пациентов с СД, но даже у здоровых людей [21]. Показано, что эффективный гликемический контроль способен снизить риск инсульта, развития КН или уменьшения их выраженности, в то время как повышенный уровень гликированного гемоглобина ассоциирован с увеличением риска развития деменции [22]. В исследовании A. Ramirez и соавт. (2015) принимали участие люди в возрасте 75 лет и старше без наличия деменции по результатам предварительного тестирования. В течение 6 лет пациенты повторно проходили обследование каждые 18 мес. Уровень гликированного гемоглобина 6,5% ассоциировался с повышенным риском развития деменции, а его увеличение всего на 1% повышало данный риск на 40%. Также следует отметить, что факт первичной диагностики СД не влиял на риски развития деменции, если уровень гликированного гемоглобина при этом был ниже 7%. Несмотря на более высокие риски макрососудистых поражений у пациентов с СД, данный фактор не играл ключевой роли. Кроме того, показано, что исходный уровень когнитивных функций не влиял на риск развития деменции за период наблюдения [22]. Особенности нарушения когнитивных функций при СД Снижение когнитивных функций у больных СД описано уже в 1922 г. в публикации W.R. Miles и H.F. Root. Разумеется, тогда, во времена отсутствия эффективных средств лечения СД (1922-й - год начала применения инсулина), речь шла о пациентах с очень выраженной декомпенсацией углеводного обмена. Однако и сегодняшние результаты многочисленных работ, в которых исследовались когнитивные функции и выполнялось нейропсихологическое тестирование, показывают, что у пациентов с СД (особенно 2-го типа) отмечаются в среднем худшие показатели, чем у здоровых испытуемых того же возраста. По разным данным, отклонения от возрастной нормы обнаруживаются у 20-40% пациентов с СД, однако в большинстве случаев когнитивный дефект остается легким или умеренным. Выявляются нарушения в тестах на внимание, скорость психомоторных реакций, речевую активность, способность к переключению, концептуальному мышлению и т. д. [23]. По результатам применения шкалы краткого исследования психического статуса (Mini-Mental State Examination - MMSE), у пожилых пациентов с СД в среднем выявляется оценка на 1-2 балла ниже, чем у лиц того же возраста без СД, а в двухлетней перспективе оценка по MMSE в среднем снижается на 0,5 балла быстрее [24, 25]. При этом, однако, авторы считают, что чувствительность данного широко применяемого инструмента для оценки когнитивного дефицита у больных СД недостаточно специфична. В проспективном исследовании лиц трудоспособного возраста (продолжительность - 20 лет) показано, что наличие СД ассоциируется с увеличением риска развития КН на 19% за период наблюдения, а наличие предиабета и большая длительность заболевания с худшим гликемическим контролем ассоциированы с более выраженным когнитивным дефицитом в старшем возрасте [26]. J.A. Luchsinger и соавт. (2012) указывают, что при СД достоверно чаще встречается амнестический вариант УКН, не зависящий от сопутствующей цереброваскулярной патологии, а неамнестический вариант УКН при СД обусловлен главным образом сопутствующей сосудистой патологией. В то же время в большинстве исследований сделан акцент именно на состоянии памяти пациентов, что может приводить к недостаточной диагностике неамнестического варианта КН [27]. Многочисленные исследования продемонстрировали увеличение риска развития деменции и БА у пациентов с СД в сравнении со здоровыми индивидуумами. В Роттердамском исследовании [28] изучено более 6 тыс. пациентов в возрасте от 55 лет в течение 2-летнего периода с использованием MMSE и Geriatric Mental State schedule (Гериатрической шкалы ментального состояния). Показано двукратное увеличение риска развития деменции у пациентов с СД без инсулинотерапии и увеличение риска до 4,3 раза у пациентов на инсулинотерапии. В другом исследовании продолжительностью 9 лет, в котором приняли участие около 800 испытуемых, у 15% когорты СД уже имелся или развился за время наблюдения, и данные пациенты показали 65% повышение риска развития БА. Еще в одном крупном исследовании пациентов старшей возрастной группы [29], в котором принимали участие более 2500 этнических японцев, проживающих в США, показано увеличение риска развития БА в 1,8 раза, а риска развития сосудистой деменции - в 2,3 раза. Риск развития БА был до 5,5 раза выше у тех пациентов с СД, у которых также выявлен аллель APOE 4e. Распространенность КН у пациентов с СД старшей возрастной группы наглядно продемонстрирована в исследовании 2011 г., в котором принимали участие 497 900 пациентов с СД в возрасте от 65 лет [30]. Распространенность деменции или КН в возрасте от 65 до 74 лет составила 13,1 и 24,2% для лиц в возрасте от 75 лет. Средний уровень HbA1c составлял 7,0±1,3% для всех участников и 6,9±1,3% для пациентов с деменцией. Доля участников, получавших инсулин, была выше среди пациентов с деменцией или КН (30%), чем среди лиц без данных нарушений (24%). Из всех участников, получавших инсулин, наиболее частые эпизоды гипогликемий отмечались у пациентов с деменцией (26,5%) и КН (19,5%), в отличие от пациентов без данных нарушений (14,4%). Важно отметить, что существовавшее ранее мнение о том, что снижение когнитивных функций у пациентов с нарушением углеводного обмена проявляется преимущественно в старшей возрастной группе, в настоящее время подвергается сомнению. Так, в австралийском когортном исследовании, охватившем 12-летний период и более 11 тыс. участников [31], выявлено, что наличие СД на момент начала исследования ассоциировалось со сниженной скоростью обработки информации как в младших (25-59 лет), так и в более старших (> 60 лет) возрастных группах. В то же время у молодых мужчин без СД, но с более высоким уровнем HbA1c и гликемией натощак выявлено снижение когнитивных функций при контроле через 5 и 12 лет. Данная ассоциация не прослеживалась в старшей возрастной группе и у женщин. Результаты этого исследования особенно интересны в свете данных о том, что ускорение темпов возрастной атрофии головного мозга у пациентов с СД отмечается раньше, чем развивается сосудистое поражение вещества головного мозга [32], что может указывать на важную роль в том числе и несосудистых факторов в развитии атрофии мозговых структур и КН. Данные об исходных показателях когнитивных функций и темпах их снижения в исследованиях пациентов старшей возрастной группы зачастую носят противоречивый характер. Многие работы показывают ускоренные темпы снижения когнитивных функций у пациентов с СД [33, 34]. Однако разнообразие методологических подходов, неоднородность дизайна исследований затрудняют систематизацию и сопоставление результатов подобных исследований [35]. За период наблюдения 3069 пациентов в возрасте 72-96 лет, у 9,3% из которых был СД со средней продолжительностью 6 лет, наблюдались более значимые различия при контроле исполнительных функций и большее снижение в языковых тестах (фонемная беглость речи). По результатам комплексной оценки когнитивных функций у пациентов с СД были более низкие базовые показатели исполнительных и познавательных функций, однако существенных различий в скорости снижения данных показателей не отмечалось. Возможно, под влиянием достоверно увеличенного риска развития микро- и макрососудистых поражений ЦНС у пациентов с СД значительно раньше реализуется критический объем поражения вещества головного мозга, способного вызвать КН. Тем не менее в дальнейшем естественные возрастные изменения в веществе головного мозга приводят к развитию тех же изменений когнитивных функций. Таким образом, СД в большей степени связан со сроками развития КН, ассоциированных с сосудистой патологией, чем с их выраженностью [35]. В ходе исследования по контролю СД1 и его осложнений DCCT [36], а также по результатам его продолжения (the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications, EDIC) наблюдалась ассоциация между более высоким уровнем HbA1c и умеренным снижением психомоторных функций за 18-летний период наблюдения [37], а также показано, что острые гипогликемические эпизоды не являлись причиной развития КН. Однако в исследовании больных СД 2-го типа R.A. Whitmer и соавт. [38] показано, что наличие двух и более тяжелых гипогликемий в анамнезе ассоциировано со значительно большим риском развития деменции по сравнению с пациентами без тяжелых гипогликемий. Обсуждается несколько возможных причин развития данного феномена. Так, например, тяжелая гипогликемия может стать причиной необратимых изменений в головном мозге - смерти нейронов и клеток нейроглии [39]. Другой вероятной причиной может являться ускорение агрегации тромбоцитов и отложение фибриногена в стенке сосудов на фоне гипогликемических состояний, что в свою очередь может способствовать прогрессированию хронических цереброваскулярных процессов [40]. Исследования на животных продемонстрировали, что при гипогликемии в первую очередь поражаются структуры гиппокампа, ответственные за обучение и память, - нейрональные рецепторы CA-1, нейроны зубчатой извилины и гранулярные клетки [41]. Одним из наиболее простых способов профилактики и коррекции КН у пациентов с СД является продуманный и тщательный контроль уровня гликемии, что показано в ряде клинических исследований [42, 43]. Вместе с тем данные об эффективности интенсивной гипогликемической терапии у пациентов с СД для профилактики КН разнятся; в то время как некоторые исследования показывают хороший результат [44], результаты ряда других работ говорят о неэффективности агрессивной гипогликемической терапии для снижения когнитивного дефицита [45]. Нельзя не отметить значение образа жизни пациентов с СД в роли коррекции КН. Активный отдых и упражнения для мозга - такие как чтение, письмо, настольные игры, садоводство, решение кроссвордов и т. д. - показали свою эффективность в профилактике как легких форм КН, так и деменции [46]. СД и БА В литературе последних лет звучит мнение, что БА можно условно назвать «СД 3-го типа» [44]. Данное предположение основано на том, что при БА наблюдается как инсулинодефицит, так и инсулинорезистентность, в том числе и центральная, свойственная СД2 [45, 46]. Возможно, именно инсулинорезистентность играет ключевую роль в повышении риска и темпах развития нейродегенерации при СД2, непосредственно влияя на темпы накопления амилоида и тау-протеина, а также через индукцию апоптоза и окислительного стресса, свойственных БА [47]. Кроме того, нарушение действия инсулина в ЦНС влияет на нейротрофические факторы, нейротрансмиттеры и структуру белков, что также приводит к нейродегенерации [48, 49]. Вместе с тем в ряде клинических и патоморфологических исследований показано, что уже возникшая БА у пациентов с СД2 развивается медленнее, чем у лиц без СД. Так, по данным M. Мusicco и соавт. [50], риск быстрого прогрессирования БА у пациентов с СД был на 65% ниже, чем у лиц, не имевших СД. Таким образом, можно предположить, что процессы нейродегенерации при СД могут протекать при участии иных патофизиологических механизмов, в отличие от БА, но иметь схожие исходы и проявления. Еще одним возможным объяснением данной закономерности может служить положительное влияние антидиабетической терапии на течение БА у пациентов с СД. Так, по данным метаанализа A.A. Sima (2010) действия таких антидиабетических препаратов, как метформин, пиоглитазон, росиглитазон, лираглутид, ситаглиптин, а также интраназального введения инсулина у пациентов с БА, выявлено, что, независимо от класса препаратов и методов оценки когнитивных функций, отмечалось улучшение когнитивного статуса [51]. Наиболее эффективным из антидиабетических препаратов оказался пиоглитазон в дозе 15-30 мг, а наименее - метформин в дозе 1000 мг в сутки. В отношении метформина к настоящему времени накоплено немало данных, как в исследованиях на животных, так и в клинических, на больных СД2. Так, у экспериментальных моделей [50, 52] метформин оказывал нейропротективное действие, и в ряде исследований показано снижение риска развития деменции [53, 54]. У пациентов с СД2 на фоне приема метформина (в комбинации с производными сульфонилмочевины) риск развития деменции статистически значимо снижался - на 35% за 8-летний период наблюдения [55]. Часть исследований не выявляли ни положительного, ни отрицательного влияния метформина на когнитивные функции пациентов [56, 57]. В исследовании, проведенном в Сингапуре, применение метформина продолжительностью свыше 6 лет ассоциировалось с более низким риском когнитивного снижения, вне зависимости от генотипа APOE-ε4, депрессии или гликемии натощак. Авторы считают необходимым проведение дальнейших исследований для определения роли гипергликемии, инсулинорезистентности и потенциально протективного действия метформина в отношении риска когнитивного снижения и деменции [58]. По данным M.R. Rizzo и соавт. [59], при сравнении эффективности применения ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) с метформином и препаратов сульфонилмочевины с метформином, выявлено, что у пациентов, получавших ингибиторы ДПП-4, в отличие от второй группы, наблюдалось улучшение когнитивных функций, несмотря на схожие метаболические показатели и независимо от конкретного препарата (вилдаглиптин, ситаглиптин или саксаглиптин). Также отмечено, что высокая вариабельность суточной гликемии служила независимым фактором риска развития КН. Важным этапом изучения возможной связи БА с СД стало применение интраназального введения инсулина. Интраназальный инсулин оказывал положительное влияние на несколько доменов когнитивных функций [60], а также, по мнению авторов, в перспективе является наиболее приемлемым в терапевтической практике, несмотря на то что его эффективность значительно отличалось в зависимости от ApoE µ4 генотипа, одного из факторов риска развития БА [59, 61]. Современные неинвазивные технологии визуализации бета-амилоидных отложений с помощью позитронно-эмиссионной томографии позволяют определять отложения бета-амилоида непосредственно в головном мозге [62]. С помощью этих методов проведены исследования ишемических и нейродегенеративных изменений головного мозга у пациентов с СД. Данные исследования в сочетании с визуализацией сосудов малого калибра с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) высокого разрешения [63] или диффузно-тензорной МРТ [64] показали различия в структуре бляшек и ишемических очагов до и после появления деменции у пациентов с СД, убедительно доказав влияние инсулина на обработку и хранение бета-амилоида. H. Umegaki и соавт. считают, что эти данные могут быть использованы в будущем для возможного синтеза бета-амилоидных вакцин и ингибиторов секреции бета-амилоида [68]. СД1 и ЦНС Функции и структура головного мозга при СД1 активно исследуются, и особое внимание уделяется пациентам с дебютом заболевания в раннем возрасте. Так, дети с манифестацией СД1 в возрасте до 6 лет особенно уязвимы, поскольку головной мозг находится в стадии активного формирования, что оказывает влияние на память и способности к обучению. Также показано, что мальчики с СД более подвержены данным нарушениям [66]. Исследования у детей с СД1 действительно демонстрируют, что изменения объема мозга могут обнаруживаться уже в детстве [67]. Это может быть связано с влиянием СД на такие процессы, как дифференцировка и рост нейронов, которые, в свою очередь, могут привести к изменению структуры и объема головного мозга. Таким образом, уменьшение объема мозга у взрослых пациентов может отражать изменения, которые произошли в детстве, во время развития мозга. Ранее преобладало мнение о том, что нарушения когнитивных функций у пациентов с СД1 вызваны повторяющимися эпизодами гипогликемии, однако исследования последних лет не подтвердили данной связи, в то время как влияние гипергликемии признано ключевым [68]. В ряде исследований микрососудистых поражений ЦНС у пациентов с СД1 исследователи не выявили различий по сравнению с контрольными субъектами [69, 70]. Более того, хотя СД1 является установленным фактором риска развития лакунарных инсультов [71], имеются ограниченные сведения об их распространенности по данным МРТ головного мозга у людей с СД1. В одном из исследований микрокровоизлияний не обнаружено различий в выраженности этих поражений по сравнению с контрольными субъектами в небольшой когорте пациентов с СД1, но наблюдалось увеличение числа случаев в подгруппе пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией [72]. Важно отметить, что большинство из доступных МРТ-исследований микрососудистых поражений ЦНС при СД1 включали пациентов моложе 50 лет. Клинические и экспериментальные данные последних лет демонстрируют ключевую роль дефицита как инсулина, так и С-пептида в нарушении структуры головного мозга и когнитивных функций, а также демонстрируются профилактические возможности применения терапии С-пептидом наряду с инсулинотерапией для предотвращения нейродегенерации в экспериментальных животных моделях диабета [73]. Заключение Оценка когнитивных функций в динамике может как служить ориентиром для выявления поражения ЦНС при СД, так и характеризовать течение заболевания в целом. Учитывая доказанное влияние СД на ЦНС, несомненна потребность в более тесном сотрудничестве эндокринологов и неврологов для развития эффективных методов профилактики и лечения КН. Для объективизации результатов оценки когнитивного статуса в клинической практике требуется разработка унифицированных шкал и опросников, избирательно чувствительных к нарушениям, возникающим преимущественно под влиянием СД. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

E V Surkova

Endocrinology Research Centre

Moscow, Russia

M M Tanashyan

Research Center of Neurology

Moscow, Russia

A I Bespalov

Endocrinology Research Centre

Email: finger1ess@mail.ru
Moscow, Russia

A V Naminov

Research Center of Neurology

Moscow, Russia

References

Supplementary files