Complexity of the therapy of P. falciparum - malaria in the Russian Federation

Full Text

Малярия остается серьезной проблемой в тропических странах, на долю которых приходится более 200 млн случаев заболевания и более 400 тыс. случаев смерти в год. Почти 40% населения мира подвержено риску заражения малярией. В Тропической Африке (ТА) наиболее тяжелые случаи заболевания и смерти происходят среди детей дошкольного возраста и беременных женщин [1-3]. Достигнутые успехи в диагностике и терапии не привели к решению проблемы малярии. Болезнь продолжает оставаться в центре внимания не только врачей клинического профиля, прежде всего инфекционистов, но и других специалистов, что обусловлено рядом факторов. Во-первых, несмотря на отсутствие местных очагов малярии на территории Российской Федерации (РФ), сохраняются условия для распространения этой инфекции. При этом с каждым годом увеличивается количество лиц, прибывающих из эндемичных регионов. По данным Роспотребнадзора РФ, за 2013-2018 гг. зарегистрировано 622 больных малярией, в среднем 95 пациентов в год, а в 2018 г. было уже 142 пациента [4]. Во-вторых, регистрируются смертельные исходы от завозных случаев малярии [5]. В-третьих, в ТА и Юго-Восточной Азии (ЮВА) распространена резистентность к противомалярийным препаратам (хлорохин, артемизинины) [1, 2, 6, 7]. В-четвертых, клиническая диагностика малярии остается на низком уровне как из-за незнания врачами клинических проявлений заболевания, так и из-за игнорирования эпидемиологических данных [5, 8]. В-пятых, отсутствие регистрации в РФ современных и надежных препаратов для терапии малярии (артемизинины) и практическое отсутствие «классических» препаратов (хинин, мефлохин, примахин и др.). В отечественной литературе отсутствует анализ применения актуальных противомалярийных препаратов. Целью настоящей работы является актуализация проблемы терапии тяжелых форм тропической малярии на примере описания и анализа собственного опыта. Клиническое наблюдение Больной В., 29 лет, доставлен бригадой скорой медицинской помощи в СПбГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» 17.10.2018 с подозрением на малярию. При поступлении жалобы на выраженную слабость, головокружение, озноб, тошноту и рвоту. Температура тела 37,7°С. Анамнез заболевания. Заболел остро 11.10.18, когда появились слабость, озноб, лихорадка до 39°С. 12.10 обратился в частную медицинскую компанию, где был выставлен диагноз «грипп» и назначено лечение, в том числе осельтамивир, инфузионная терапия. При этом пациент проинформировал врача о своем пребывании в Африке. Эффекта от проводимого лечения не было. Сохранялся озноб, сменяющийся высокой лихорадкой (до 40°С), чаще во второй половине дня. Лихорадочный приступ заканчивался обильным потоотделением. С 14.10 появилась тошнота и рвота. В связи с ухудшением самочувствия и сохраняющейся лихорадкой (39-40°С) пациент настоял на госпитализации. Эпидемиологический анамнез. Проживает в Санкт-Петербурге. За предыдущие два года трижды посещал ТА. 05.10 вернулся из Буркина-Фасо. Химиопрофилактика малярии не проводилась. Данные объективного обследования. Общее состояние тяжелое, обусловленное синдромом общей инфекционной интоксикации. Сознание ясное. Вял, адинамичен. Кожа субиктеричная, влажная. Склеры инъецированы. Сыпи, отеков нет. Частота дыхательных движений (ЧДД) 18-20 в 1 мин. При аускультации дыхание жесткое, хрипов нет. SpO2 -95%. Пульс ритмичный, 110-120 уд/мин. Артериальное давление (АД) 70/40 мм рт. ст. Сердечные тоны приглушены. Живот при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень выступает из-под края реберной дуги на +3 см. В положении на правом боку пальпируется селезенка. Дизурических расстройств нет. Неврологический статус без особенностей. Выполненные в приемном отделении лабораторные исследования выявили в крови анемию легкой степени, умеренную лейкопению, нейтрофилез и лимфопению. В биохимическом анализе крови: пониженное содержание глюкозы; повышение уровня трансаминаз, общего билирубина и креатинина. В моче определяется протеинурия, эритроцитурия и лейкоцитурия, а также уробилиноген и билирубин (табл. 1, 2). В мазке крови P. falciparum более 5000 в 1 мкл. В связи с тяжестью состояния и выраженной паразитемией пациент помещен в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Этиотропная терапия начата комбинацией кофантрина (Cofantrine, artemether 80 мг + lumefantrine 480 мг) и доксициклина. Проведены инструментальные обследования. Флюорография (17.10) - без патологических изменений. Электрокардиограмма (18.10): синусовая тахикардия, 115 уд/мин, умеренные изменения процессов реполяризации в области нижней стенки левого желудочка. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек от 18.10: гепатоспленомегалия, диффузные изменения селезенки. В результате терапии в ОРИТ самочувствие и состояние пациента улучшилось. 20.10 переведен в бокс инфекционного отделения для продолжения лечения. Температура тела нормализовалась на 6-е сутки, плазмодии в крови не определялись на 7-е сутки терапии. В анализах крови сохранялась анемия, нормализовался уровень глюкозы, общего билирубина, креатинина, уменьшился уровень трансаминаз. 26.10 пациент пожаловался на нарастающую слабость. Состояние средней степени тяжести. Не лихорадит. Кожа бледная, склеры субиктеричные. Пульс ритмичный 88 уд/мин. АД 100/60 мм рт. ст. ЧДД 17 в 1 мин. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. SpO2 - 97%. Живот мягкий, безболезненный. Печень увеличена, размеры 14×10×9 см (по Курлову), выступает из-под края реберной дуги на 2 см. Пальпируется селезенка. Диурез достаточный (3500 мл/сут). При исследовании крови: нарастание анемии до тяжелой степени, сохраняется повышенный уровень трансаминаз, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ). В анализах мочи выраженная протеинурия, эритроцитурия, лейкоцитурия, повышенный уровень плоского и цилиндрического эпителия. В связи с ухудшением состояния и нарастанием анемии больной переведен в ОРИТ. К терапии добавлен преднизолон (150 мг/сут), проведены гемотрансфузии эритроцитарной взвесью (всего 4 процедуры). После проведенной терапии состояние пациента нормализовалось, что получило отражение при исследовании крови и мочи. Консультация гематолога (29.10) исключила иммунный характер гемолиза. Осмотр нефролога (29.10): острый канальцевый некроз токсического генеза (вызванный гемоглобином). Острое почечное повреждение I стадии. Пациент выписан 16.10 в удовлетворительном состоянии. Окончательный диагноз: Тропическая малярия (P. falciparum 5+), тяжелое течение. Острый канальцевый некроз. Гемолитическая анемия тяжелой степени. Особенность описанного клинического наблюдения состоит в том, что дебют заболевания протекал достаточно типично для малярии - с классическим малярийным пароксизмом. Обращает на себя внимание и тот факт, что терапевт при первичном обращении проигнорировал пребывание пациента на территории эндемичного региона. Быстрое развитие клинических проявлений малярии привело к тому, что уже в приемном отделении инфекционной больницы состояние больного было оценено как тяжелое. Комплексное лечение в ОРИТ и в особенности применение современного противомалярийного препарата в соответствии с мировыми рекомендациями способствовало клиническому улучшению, нормализации лабораторных показателей, снижению паразитемии, а в дальнейшем к полной элиминации паразитов из крови [1, 2, 7, 9]. Однако несколько неожиданно, хотя и закономерно, через несколько дней безлихорадочного периода и отсутствия паразитемии развилась выраженная анемия, усилились изменения в моче. Подобные полиорганные поражения, связанные с продолжающейся гибелью эритроцитов, известны, однако требуют дополнительного изучения с использованием современных молекулярно-генетических методов исследования плазмодиев [10, 11]. Данное направление является предметом собственных текущих исследований [12, 13]. Краткий обзор литературы и обсуждение клинического наблюдения Малярия - группа инфекционных трансмиссивных заболеваний, вызываемых плазмодиями, которые передаются человеку комарами рода Anopheles. Проявляется рецидивирующими лихорадочными пароксизмами, анемией и гепатоспленомегалией. Классические виды паразитов: Plasmodium vivax - возбудитель трехдневной малярии, P. ovale - возбудитель овале-малярии, P. falciparum - возбудитель тропической малярии, P. malariae - возбудитель четырехдневной малярии. Заболевание человека может вызывать и пятый вид - P. knowlesi, являющийся одной из основных причин малярии в ЮВА, особенно в Малайзии. Возбудитель P. knowlesi имеет короткий инкубационный период, поэтому вызванное им заболевание может быстро прогрессировать от неосложненной острой инфекции до фатального заболевания. Виды возбудителей отличаются между собой особенностями морфологии, биологии, жизненного цикла и характером вызываемых ими патологических нарушений в организме человека [2, 10, 11]. Применение в середине XX века хлорохина для терапии и дихлордифенилтрихлорэтана (ДДТ) для уничтожения комаров-переносчиков открыло радужные перспективы в борьбе с малярией во всем мире. Появилась надежда на ликвидацию малярии, и в 1955 г. Всемирная организация здравоохранения ввела в действие программу по искоренению заболевания. На территории бывшего СССР местные очаги малярии были полностью ликвидированы к середине XX века [10, 11]. Однако для большинства развивающихся стран тропического пояса эта цель оказалась слишком оптимистичной. Поэтому программы ликвидации малярии в этих регионах были свернуты, а масштабное распыление ДДТ прекращено в 1967 г. [2]. Малярия - острое лихорадочное заболевание, в большинстве случаев, но далеко не всегда характеризуется классическим пароксизмом: озноб, сменяющийся лихорадкой до 40°C, а затем профузное потоотделение, которое, в конечном счете, может закончиться выраженной слабостью и сном. Период жара обычно сопровождается головной болью умеренной интенсивности, часто наблюдаются тошнота и рвота. Классический приступ малярии длится 6-10 ч. Пароксизмы, длящиеся несколько часов, могут протекать с регулярной периодичностью, совпадающей с синхронным выходом шизонтов в кровяное русло. Пароксизмы могут чередоваться с относительно бессимптомными периодами. Малярийные приступы могут возникать каждые 24, 48 ч при трехдневной малярии, иметь 72-часовые циклы при четырехдневной малярии, или развиваться по более сложным моделям. Обычно так протекает неосложненная малярия [10, 11]. Тяжелая малярия может сопровождаться любым из следующих симптомов: нарушение сознания, судороги, дыхательные расстройства, прострация, гиперпаразитемия, тяжелая анемия, гипогликемия, желтуха, почечная недостаточность, гемоглобинурия, шок, отсутствие аппетита, повторяющаяся рвота или гиперпирексия. Наибольшая доля смертей, непосредственно связанных с малярией, вызвана тяжелыми формами P. falciparum-малярии, включая церебральную малярию, выраженную анемию, респираторную и почечную недостаточность, осложненную малярию у беременных [2, 10, 11]. Эпидемиология. Малярия является эндемичным заболеванием в ТА, Азии, Океании и Латинской Америке. Вызванные P. falciparum и Р. vivax инфекции являются причиной большинства случаев малярии. Возбудители P. falciparum и P. malariae встречаются во всех регионах, где распространена малярия. Возбудитель P. vivax редко встречается в ТА, но распространен в других местах. P. ovale регистрируется в ТА, Азии и Океании, часто выявляется одновременно с другими видами плазмодия как смешанная инфекция. Большинство заболевших людей P. knowlesi зарегистрированы на острове Борнео и полуострове Малайзия, также отмечены случаи и в других районах ЮВА [2, 11]. Передача плазмодиев от человека к человеку зависит от наличия источников инфекции (больных и паразитоносителей), а также переносчиков (комаров рода Anopheles). Тропические регионы характеризуются непрерывной передачей инфекции и сезонным подъемом уровня заболеваемости в период дождей. Многолетняя динамика заболеваемости малярией в эндемичных регионах характеризуется периодическими эпидемическими подъемами, возникающими на фоне природных или техногенных катастроф, локальных военных конфликтов. Это объясняется увеличением доли не иммунных лиц среди местного населения, а также прекращением или снижением качества проводимых противомалярийных мероприятий. На территорию РФ малярия завозится лицами, посещавшими эндемичные регионы. При этом в случае недостаточного внимания к этой категории населения со стороны контролирующих структур бессимптомные паразитоносители могут длительное время служить потенциальными источниками инфекции. Терапия малярии и распространение резистентности к препаратам. Лечение малярии зависит от тяжести заболевания, эпидемиологии лекарственной устойчивости плазмодиев, возраста пациента и возможной беременности [1, 2, 6, 7]. В большинстве районов мира распространены хлорохиноустойчивые возбудители P. falciparum, а на Папуа-Новая Гвинея и в Индонезии - резистентные к хлорохину P. vivax. Для лечения вызванной ими нетяжелой малярии предпочтителен комбинированный препарат артеметер + люмефантрин. Альтернативными препаратами являются атоваквон + прогуанил (Маларон), комбинация хинина с доксициклином, мефлохин или дигидроартемизинин + пипераквин (dihydroartemisinin-piperaquine). Лечение тяжелых и осложненных форм малярии проводится внутривенным введением артесуната, хинина дигидрохлорида или хинидина глюконата. Предупреждение рецидивов у P. vivax и P. ovale-малярии обеспечивает прием внутрь примахина фосфата [1, 2, 7]. К сожалению, за исключением крайне редко появляющегося в аптечной сети мефлохина, остальные противомалярийные препараты в РФ недоступны. Из-за отсутствия в качестве зарегистрированных лекарственных средств (ЛС) современных противомалярийных препаратов в РФ регулярно возникает проблема тактики ведения таких пациентов. Назначение не зарегистрированного противомалярийного препарата определяется приказом Минздравсоцразвития России [14]. В указанном документе обоснована необходимость проведения консилиума и получения информированного согласия. Данные медико-юридические действия должны быть выполнены силами специалистов «Федеральной специализированной медицинской организации» [14]. Это положение выполнимо на практике при плановом принятии решения о назначении незарегистрированного ЛС и только в том регионе РФ, где существует регламентированная приказом указанная медицинская организация. В условиях экстренной помощи пациенту с тропической малярией информированное согласие не всегда может быть получено ввиду тяжести состояния больного. В подобных обстоятельствах следует информировать родственников пациента. В представленном случае тактика ведения больного, в части назначения незарегистрированных ЛС для лечения тяжелой малярии, была безотлагательно определена расширенным врачебным консилиумом, согласована с администрацией лечебного учреждения и проинформирован главный внештатный специалист по инфекционным болезням субъекта РФ. Профилактика малярии. В России за информирование о комплексе противомалярийных мероприятий лиц, выезжающих в регионы субтропического и тропического поясов, отвечают организации, командирующие сотрудников, или туристические агентства, организующие путешествия в эти страны [15]. И если государственными структурами в целом данные мероприятия осуществляются, то туристические агентства подобной работы не проводят, о чем свидетельствует анализ летальных исходов от малярии [5]. Даже принципиально не определены алгоритм действий и ответственные организации для лиц, самостоятельно выезжающих в малярийные регионы. Заключение Всемирная глобализация закономерно приведет к дальнейшему росту завозной малярии в РФ. Своевременная диагностика малярии врачами, информирование граждан РФ, выезжающих в эндемичные регионы, о мерах профилактики малярии, регистрация и закупка эффективных противомалярийных препаратов для лечения больных малярией и ее химиопрофилактики - актуальные задачи здравоохранения России [5]. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A N Kovalenko

Kirov Military Medical Academy

St. Petersburg, Russia

V B Musatov

Botkin Clinical Infectious Diseases Hospital

St. Petersburg, Russia

A I Solovev

Kirov Military Medical Academy

St. Petersburg, Russia

V A Kapatcyna

Botkin Clinical Infectious Diseases Hospital

St. Petersburg, Russia

References

Supplementary files