Atherosclerosis of peripheral arteries in patients with coronary artery disease and type 2 diabetes mellitus

Full Text

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АНК - артерии нижних конечностей АСБ - атеросклеротическая бляшка БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II ВСА - внутренние сонные артерии вчСРБ - С-реактивный белок, измеренный высокочувствительным методом ДАТТ - двойная антитромбоцитарная терапия ДИ - доверительный интервал ЗББА - задние большеберцовые артерии иАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца ИЛ - интерлейкин ИМТ - индекс массы тела ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс ЛПНП - липопротеиды низкой плотности МаксСтСА - максимальное значение стенозирования сонных артерий МФА - мультифокальный атеросклероз НСА - наружные сонные артерии ОБА - общие бедренные артерии ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения ОР - относительный риск ОСА - общие сонные артерии ОТ - объем талии ОХС - общий холестерин ПБА - поверхностные бедренные артерии ПББА - передние большеберцовые артерии ПИК - постинфарктный кардиосклероз ПкА - подколенные артерии СД - сахарный диабет СКФ - скорость клубочковой фильтрации ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания СуммСтСА - суммарное значение стенозирования сонных артерий ТГ - триглицериды ТКИМ - толщина комплекса интима-медиа ФК - функциональный класс ФНО-α - фактор некроза опухоли-α ХСН - хроническая сердечная недостаточность MMSE - краткая шкала оценки психического статуса Введение Атеросклероз - это системный процесс, поражающий артерии мышечно-эластического и эластического типов независимо от их принадлежности к тому или иному сосудистому бассейну. В клинике внутренних болезней зачастую доминирует подход, фиксирующий внимание на одном сосудистом бассейне, например коронарных артерий, поражение которого манифестирует клинически. При этом поражение периферических васкулярных бассейнов остается без должной диагностической и терапевтической оценки [1]. В то же время известен факт, что даже поражение периферических артерий значительно ухудшает прогноз пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) - как субклиническое, так и симптомное поражение. Так, результаты трехлетнего проспективного наблюдения за российскими пациентами, включенными в регистр REACH, свидетельствовали о том, что у больных с поражением одного сосудистого бассейна неблагоприятные сердечно-сосудистые события развивались в 34,1% случаев, с поражением двух бассейнов - в 40,8%, трех - в 83,5% [2]. Данная тенденция наблюдается также среди пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа. Поражение одного сосудистого бассейна у пациентов с СД 2-го типа ассоциируется с увеличением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в 1,7 раза [относительный риск (ОР) 1,724; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,001-2,966], а поражение двух бассейнов (каротидного и артерий нижних конечностей) - в 2,8 раза (ОР 2,869; 95% ДИ 1,660-4,960) [3]. Ведение пациентов с мультифокальным атеросклерозом (МФА) является, таким образом, одним из важнейших вопросов в практической деятельности врачей различного профиля - терапевтов, кардиологов, неврологов, ангиохирургов. Нарушение углеводного обмена и СД 2-го типа являются одними из важнейших факторов риска развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Установлено увеличение риска поражения различных сосудистых бассейнов у лиц с СД 2-го типа, в том числе сочетанное поражение нескольких сосудистых территорий. Так, по данным А.Н. Сумина и соавт., у пациентов с ИБС и СД 2-го типа достоверно чаще наблюдалось поражение двух и более сосудистых бассейнов - 46,1% против 33,1% [4]. Вместе с тем крайне актуальной остается задача подробного описания особенностей поражения периферических артерий по данным неинвазивных методов исследования, а также выявление предикторов МФА у пациентов с ИБС и в других клинических ситуациях [5]. Цель исследования. Изучить особенности поражения периферических артерий у пациентов с ИБС в зависимости от наличия СД 2-го типа и определить факторы, ассоциирующиеся с мультифокальным поражением, в исследуемой когорте пациентов. Материалы и методы В исследование включено 140 пациентов (77 мужчин и 63 женщины) с ИБС (средний возраст - 62,0 [56, 0; 66, 0] года). В зависимости от наличия СД 2-го типа пациенты разделены на две группы - в первую группу включены 70 человек с ИБС и СД 2-го типа, во вторую - 70 пациентов без СД 2-го типа. В исследование включали пациентов с ИБС, верифицированной одним из следующих способов: документированный перенесенный инфаркт миокарда, сопровождающийся повышением маркеров повреждения миокарда; ишемические изменения электрокардиограммы по данным проведения нагрузочного тестирования; достоверные дефекты накопления радиофармакологических препаратов в левом желудочке при проведении перфузионной сцинтиграфии миокарда с пробой с физической нагрузкой. Диагноз СД 2-го типа устанавливали в соответствии с алгоритмами специализированной медицинской помощи больным СД [6]. Использовали методы общеклинического исследования: сбор жалоб, анамнеза заболевания и жизни, физикальное исследование. Cимптомы атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей оценивали с помощью Эдинбургского опросника по перемежающейся хромоте. Когнитивный статус оценивали с помощью Краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE). В план лабораторного исследования входили общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицериды (ТГ) («Ольвекс Диагностикум», Россия), фибриноген. Состояние углеводного обмена оценивали по уровню гликированного гемоглобина. Для оценки функционального состояния почек определяли сывороточный креатинин с последующим расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI («Ольвекс Диагностикум», Россия). Оценивали показатели низкоинтенсивного воспаления по уровням С-реактивного белка, измеренного высокочувствительным методом (вчСРБ), интерлейкина-8 (ИЛ-8) и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) с использованием «сэндвич»-варианта методики твердофазного иммуноферментного анализа с применением моно- и поликлональных антител (ЗАО «Вектор-БЕСТ», Россия). Всем пациентам проводили дуплексное сканирование артерий каротидного бассейна и артерий нижних конечностей (АНК). Осматривали с обеих сторон в продольном и поперечном сечении на всем протяжении следующие сосуды: общие сонные артерии (ОСА) с бифуркацией ОСА, внутренние сонные артерии (ВСА), наружные сонные артерии (НСА) из переднего и латерального доступа, общие бедренные артерии (ОБА), поверхностные бедренные артерии (ПБА), подколенные артерии (ПкА), передние большеберцовые артерии (ПББА), задние большеберцовые артерии (ЗББА), артерии тыла стопы. Толщину комплекса интима-медиа (ТКИМ) ОСА определяли в автоматическом режиме (функция AutoIMT) с обеих сторон в дистальной трети ОСА на 1 см проксимальнее бифуркации ОСА из переднего доступа. Среднюю ТКИМ ОСА (ТКИМср) определяли как среднее арифметическое значение ТКИМ ОСА слева и справа [7]. ТКИМ ОБА измеряли в ручном режиме по дальней стенке сосуда на 1 см проксимальнее бифуркации ОБА, размещая метку на границе интимы с анэхогенным просветом артерии и на границе адвентиции с гипоэхогенной средней оболочкой. Подобным образом измеряли ТКИМ ППБА на 1 см дистальнее устья ПБА в продольном режиме. Атеросклеротической бляшкой (АСБ) считали фокальное утолщение комплекса интима-медиа >1,5 мм, либо на 0,5 мм больше окружающей ТКИМ, либо на 50% больше ТКИМ прилежащих участков ОСА [8]. Процент стенозирования измеряли планиметрически в B-режиме по диаметру в поперечном сечении сосуда. Процент стеноза определяли непосредственно в месте локализации АСБ, что соответствовало методу ECST (The European Carotid Surgery Trial). В случае выявления АСБ, стенозирующих просвет сосудов, рассчитывали суммарное значение стенозирования сонных артерий (СуммСтСА), представляющее собой сумму процентов всех стенозов сонных артерий с обеих сторон, а также определяли максимальный процент стеноза у конкретного пациента (МаксСтСА). Оценивали параметры, отражающие степень нагруженности артерий каротидного бассейна АСБ. Общий размер АСБ определяли как суммарную высоту всех АСБ, визуализируемых в сонных артериях, без учета их длины. Оценивали суммарную площадь АСБ. В продольной позиции, позволяющей достигнуть наилучшей визуализации АСБ, в режиме ручной трассировки измеряли площадь АСБ. Указанные измерения проводили для каждой визуализируемой АСБ, с последующим расчетом суммарного показателя [9-11]. Локальную сосудистую жесткость сонной артерии оценивали при проведении ультразвукового сканирования артерий каротидного бассейна. Достигали оптимальной визуализации правой общей сонной артерии в B-режиме в продольном сечении. Далее в М-режиме в дистальной трети ОСА на 1 см проксимальнее бифуркации ОСА измеряли систолический (Ds) и диастолический (Dd) диаметры ОСА. За окончательное значение Ds и Dd принимали среднее значение за три сердечных цикла. Определяли модуль эластичности Петерсона (Ep), растяжимость (D - distensibility) и деформацию ОСА (S - strain) с использованием следующих формул: где Δd - разность между систолическим и диастолическим диаметрами ОСА; ΔP - разность между систолическим и диастолическим артериальным давлением (АД); Dd - диастолический диаметр ОСА; Ds - систолический диаметр ОСА [12-14]. Измерение лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) проводили после периода покоя не менее 5 мин. Систолическое АД измеряли в допплерографическом режиме, используя линейный датчик цифрового ультразвукового многофункционального диагностического сканера Samsung Medison EKO7 (Samsung, Япония). Последовательно измеряли АД на правом плече, на правой нижней конечности, располагая датчик сначала над ЗББА, далее - над артерией тыла стопы. В указанном порядке измеряли АД на левой руке и левой нижней конечности. За систолическое АД на нижней конечности принимали большее из двух полученных значений - на артерии тыла стопы и ЗББА. При проведении измерения и интерпретации результатов руководствовались научным докладом Американской ассоциации сердца и клиническими рекомендациями Американской ассоциации сердца и Американской коллегии кардиологов по ведению пациентов с поражением артерий нижних конечностей 2016 г. [15, 16]. Статистический анализ полученных данных проводили на персональном компьютере с использованием программного обеспечения Micrososft Excel и пакета статистического анализа данных IBM SPSS Statistics, версия 22. Качественные переменные описывали абсолютными и относительными частотами (процентами). Количественные переменные описывали следующими статистиками: средним арифметическим значением (М), стандартным отклонением от среднего арифметического значения (SD) в случае нормального распределения показателя, медианой (Ме) c указанием интерквартильного интервала ([25-й; 75-й перцентили]) в случае ненормального распределения переменных. Для определения взаимного влияния показателей использовали корреляционный анализ Спирмена (для определения взаимосвязи качественных и количественных показателей) и Пирсона (с целью определения взаимного влияния между количественными показателями). Для оценки значимости различий между группами использовали критерий Манна-Уитни. Различия считали статистически значимыми при уровне ошибки p<0,05. При сравнении качественных показателей использовали χ2-критерий Пирсона. Для выявления независимых предикторов МФА использовали прямой пошаговый алгоритм логистической регрессии. Результаты Клинико-лабораторная характеристика пациентов обеих групп представлена в табл. 1. Необходимо отметить, что пациенты обеих групп сопоставимы по полу и возрасту. В группе пациентов с ИБС и СД 2-го типа статистически значимо выше средние значения ИМТ (p=0,011) и ОТ (p=0,010). В группе пациентов с СД 2-го типа средняя длительность ИБС статистически значимо больше. Также в первой группе пациентов выше доля больных с III ФК стенокардии напряжения (p=0,0001) и соответственно меньшее число лиц с I ФК (p=0,001). В группе пациентов с ИБС и СД 2-го типа хроническая сердечная недостаточность (ХСН) диагностирована у 88,6% пациентов, в то время как среди пациентов с ИБС в отсутствие СД 2-го типа - у 57,1% (p=0,0001). ХСН IIA-IIБ стадий II-III ФК статистически значимо чаще встречалась в первой группе, что, вероятно, обусловливает большую частоту приема диуретиков среди пациентов I группы. В I группе пациентов отмечались статистически значимо большие средние значения ОХС (p=0,042) и ТГ (p=0,022), а также меньшие значения ХС ЛПВП (p=0,009). Показатели низкоинтенсивного воспаления не различались между группами. В табл. 2 приведены результаты ультразвукового исследования периферических сосудов. В группе пациентов с СД 2-го типа статистически больше больных с АСБ как в сонных артериях, так и в АНК. Также среди пациентов с СД 2-го типа тяжесть стенозирующего поражения сонных артерий и АНК на всех уровнях значимо больше. Значения локальной каротидной жесткости выше в I группе пациентов, равно как и показатели нагруженности сонных артерий атеромами. Доля лиц со сниженными значениями ЛПИ (<0,9) среди пациентов I группы больше в сравнении с пациентами II группы. Интересно отметить, что мы не выявили межгрупповых различий в значениях ТКИМ ОСА и ОБА, в то время как ТКИМ ПБА значимо выше в группе больных с СД 2-го типа. Анализировали наличие МФА, определяемого как тяжелое сочетанное поражение сонных артерий и АНК (стенозирование ≥50% по диаметру либо стенозы сонных артерий ≥50% по диаметру в сочетании с ЛПИ <0,9) [17]. Так, данный тип поражения встречался у 20 (28,6%) пациентов с СД 2-го типа и 4 (5,71%) больных II группы (p=0,001). Для выявления факторов, ассоциированных с наличием сочетанного тяжелого поражения периферических артерий, у пациентов исследуемой когорты проведена одномерная логистическая регрессия, результаты которой представлены в табл. 3. С целью оценки факторов, независимо влияющих на сочетанное поражение периферических артерий, проведен пошаговый логистический регрессионный анализ, в который включены переменные, ассоциированные с риском поражения в результате однофакторного анализа. В табл. 4 отражены результаты многофакторного анализа. Таким образом, наличие у пациента с ИБС перемежающейся хромоты и СД 2-го типа являются независимыми предикторами обнаружения тяжелого сочетанного поражения АНК и артерий каротидного бассейна. Кроме того, увеличение значений модуля эластичности Петерсона на 1 единицу (при неизменности остальных переменных) увеличивало риск наличия сочетанного поражения периферических сосудов в 1,007 раза. Аналогично анализировали факторы, независимо ассоциирующиеся с наличием у пациентов с ИБС стенозов сонных артерий >60% по диаметру (табл. 5). Модель, предложенная в табл. 4, позволяет прогнозировать наличие МФА с чувствительностью 98,0% и специфичностью 55,0%. Модель, представленная в табл. 5, прогнозирует наличие стенозов сонных артерий ≥60% с чувствительностью 98,8% и специфичностью 51,0%. Обсуждение В проведенном исследовании больные с ИБС и СД 2-го типа в сравнении с пациентами без СД отличались большей частотой тяжелого стенозирующего поражения (>50% по диаметру) артерий каротидного бассейна и АНК. Также наблюдалась большая частота многососудистого поражения АНК (сочетанное поражение ОБА, ПБА и ПкА), сочетанного поражения артерий каротидного бассейна и АНК. Полученные данные согласуются с результатами исследования С.А. Грачевой и соавт., в котором у пациентов с СД 2-го типа, поступивших для выполнения диагностической коронароангиографии, поражение двух сосудистых бассейнов наблюдалось у 34,2% пациентов, трех - у 27,4%, что значимо чаще в сравнении с пациентами без СД - 24 и 8% соответственно (p<0,05) [18]. По данным логистического регрессионного анализа, предикторами наличия у пациентов с ИБС сочетанного поражения периферических артерий >50% по диаметру являлись перемежающаяся хромота, СД 2-го типа и увеличение модуля эластичности Петерсона. Кроме того, факторами, ассоциирующимися с наличием стенозов сонных артерий >60%, что является основанием к проведению процедуры реваскуляризации в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению заболеваний периферических артерий 2017 г., являлись снижение уровня ЛПИ и увеличение ИЛ-8 [19]. Полученные результаты согласуются с данными А.Н. Сумина и соавт., в исследовании которых наличие СД 2-го типа также являлось независимым предиктором МФА, увеличивая ОР его обнаружения в 2,922 (95% ДИ 1,483-5,757) раза [4]. Интересно отметить, что в данном исследовании перенесенный инсульт также ассоциировался с увеличением риска наличия МФА (ОР 4,463; 95% ДИ 1,426-13,964), в то время как в проведенной нами работе таким фактором являлась перемежающаяся хромота. Увеличение модуля эластичности Петерсона в проведенном исследовании ассоциировалось с небольшим, но статистически значимым увеличением ОР наличия МФА. Нам не удалось обнаружить ранее опубликованных данных о независимом влиянии показателей локальной каротидной жесткости на риск обнаружения МФА. Таким образом, СД 2-го типа и клинически манифестное поражение периферических сосудов (как инсульт, так и перемежающаяся хромота) являлись основными клиническими признаками, связанными с увеличением риска наличия МФА. Аналогичные данные о ключевой роли СД 2-го типа в развитии МФА получены и в крупных зарубежных исследованиях [20]. Также снижение ЛПИ являлось независимым предиктором значимого поражения сонных артерий, что согласуется с данными ранее проведенных исследований, авторы которых предлагают использовать ЛПИ в качестве маркера наличия МФА [21]. На основе проведенного исследования и результатов опубликованных ранее работ можно предположить целесообразность скрининга поражения периферических артерий у пациентов с СД 2-го типа, а также в случае клинической манифестации поражения одного из периферических сосудистых бассейнов (ОНМК или перемежающаяся хромота) у пациентов с ИБС. Вероятно, будет обоснованным выбор измерения ЛПИ в качестве первого шага диагностики МФА, с учетом экономических и технических (простота измерения, возможность проведения обученным средним медицинским персоналом) соображений. Снижение ЛПИ является достаточным основанием для постановки диагноза заболевания артерий нижних конечностей и не требует проведения дальнейших визуализирующих методик исследования в случае, если реваскуляризация не планируется. В случае же выявления сниженного ЛПИ целесообразно проведение дуплексного сканирования артерий каротидного бассейна с целью раннего выявления и оптимизации тактики ведения пациентов - кандидатов для профилактической реваскуляризация артерий каротидного бассейна. На сегодняшний день в клинических рекомендациях и по мнению большого количества исследователей скрининг поражения периферических артерий у пациентов с ИБС не рассматривается в качестве вмешательства, способного принести дополнительную пользу. Считается, что пациенты с установленной ИБС в соответствии с современными рекомендациями должны получать оптимальную медикаментозную терапию, включающую статины и дезагреганты. В таком случае верификация атеросклеротического поражения периферических артерий существенно не изменит тактику ведения пациента и режим терапии [22]. В исследовании AMERICA (Active Detection of the Extension of Atherothrombosis in High Risk Coronary Patients), результаты которого представлены на конгрессе Европейского общества кардиологов в 2016 г., активное выявление МФА у пациентов с ИБС не приводило к улучшению прогноза пациентов за 2 года наблюдения. В группе активного выявления МФА наблюдалось статистически незначимое увеличение частоты проведения реваскуляризации периферических артерий (29,3% против 21,7%; p=0,083), чрескожных коронарных вмешательств (24,0% против 19,4%; p=0,31) и операций коронарного шунтирования (6,5% против 3,1%; p=0,09). Можно предположить, что период наблюдения 2 года является недостаточным для того, чтобы увеличение частоты плановых реваскуляризаций посредством снижения риска развития катастроф в реваскуляризируемых бассейнах оказало влияние на прогноз пациентов [23, 24]. Какие еще возможные преимущества, помимо перспективы проведения ранней профилактической реваскуляризации, может нести активная тактика выявления МФА у пациентов с ИБС? В рекомендациях Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению заболеваний периферических артерий 2017 г. у пациентов с поражением периферических артерий (в том числе субклиническим поражением сонных артерий ≥50%), требующих назначения дезагрегантов, клопидогрель может быть предпочтительнее ацетилсалициловой кислоты. Следовательно, у пациентов с ИБС и поражением периферических артерий смена препаратов аспирина на клопидогрель может нести преимущества. Установлено (субанализ исследования PRODIGY), что пациенты с ИБС после чрескожных коронарных вмешательств имели повышенный риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смерти от ССЗ в случае наличия у них заболевания периферических артерий. Пролонгирование двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ) у данной категории пациентов приводило к значимому снижению риска атеротромботических событий и улучшению выживаемости [25]. На основании данного исследования, а также ряда других со сходными результатами, в обновленных рекомендациях Европейского общества кардиологов по ДАТТ 2017 г. пациентам с ИБС и симптомным поражением АНК рекомендована пролонгированная ДАТТ >12 мес (класс рекомендации IIb, уровень B) [26, 27]. Вопрос о том, сохранится ли данная тенденция у пациентов с ИБС и поражением (в том числе субклиническим) других сосудистых бассейнов, требует дальнейшего уточнения. Таким образом, выявление МФА способно модифицировать терапию пациентов с ИБС. Во-вторых, выявление субклинического поражения периферических артерий у пациентов с ИБС может существенным образом влиять на эффективность кардиологической реабилитации. В исследовании M.C. Tam и соавт. наличие бессимптомного поражения АНК приводило к снижению эффективности реабилитации [28]. С учетом того, что установлены взаимосвязи между достигнутым в ходе реабилитации функциональным статусом и прогнозом пациентов, бессимптомное поражение АНК может приводить к увеличению риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в результате недостаточной эффективности традиционных программ кардиореабилитации [29, 30]. Своевременная диагностика субклинического поражения АНК будет способствовать выбору оптимальной программы реабилитации (специфической для поражения АНК) с альтернативными режимами аэробной активности, что будет приводить к увеличению эффективности кардиореабилитации и улучшению прогноза пациентов. В-третьих, в контексте растущего внимания к проблеме приверженности к терапии является крайне важным тот факт, что информирование пациента об имеющемся у него атеросклеротическом поражении периферических артерий и возможных рисках сосудистых катастроф способно значимо повысить приверженность к лечению [31, 32]. В-четвертых, в последние годы крайне остро стоит проблема коррекции резидуального риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, получающих оптимальную медикаментозную терапию [33]. Внедрение в клиническую практику инновационных методов лечения способствовало попыткам выделить среди пациентов очень высокого риска субпопуляцию пациентов «экстремального» риска, использование в которых новых экономически затратных методов терапии, возможно, позволит снизить «экстремальный» резидуальный риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий максимально эффективно с точки зрения затрачиваемых ресурсов системы здравоохранения. В работе M.J. van den Berg и соавт. показано, что выявление МФА является прогностически ценным критерием у пациентов очень высокого риска ССО, который на сегодняшний день не учитывается в большинстве клинических инструментов оценки риска сердечно-сосудистых событий [34]. Таким образом, активное выявление субклинического атеросклероза различной локализации, возможно, станет компонентом более совершенных систем стратификации риска, позволяющих идентифицировать пациентов «экстремально» высокого риска ССО и проводить терапию максимально эффективно с точки зрения анализа «затраты-польза». Заключение Пациенты с ИБС и СД 2-го типа в сравнении с пациентами без СД отличались значимо большей тяжестью поражения артерий каротидного бассейна и артерий нижних конечностей. Среди пациентов с ИБС и СД 2-го типа, в сравнении с пациентами без СД, статистически значимо выше доля лиц с сочетанным поражением периферических артерий >50% по диаметру. Независимыми предикторами выявления МФА у пациентов с ИБС являлись СД 2-го типа, наличие перемежающейся хромоты и увеличение каротидной сосудистой жесткости. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

V V Genkel

South-Ural State Medical University

Email: henkel-07@mail.ru
Chelyabinsk, Russia

A O Salashenko

South-Ural State Medical University

Chelyabinsk, Russia

T N Shamaeva

South-Ural State Medical University

Chelyabinsk, Russia

V A Sumerkina

South-Ural State Medical University

Chelyabinsk, Russia

K V Nikushkina

South-Ural State Medical University

Chelyabinsk, Russia

I I Shaposhnik

South-Ural State Medical University

Chelyabinsk, Russia

References

Supplementary files