Treatment of influenza and other acute respiratory viral infections in patients with diabetes mellitus

Full Text

ОРВИ - острые респираторные вирусные инфекции СД - сахарный диабет Введение Актуальность проблемы острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) не вызывает сомнений в связи с их высокой распространенностью, заболеваемостью и даже смертностью, особенно в развивающихся странах. В человеческой популяции наиболее распространены вирусы гриппа A и B, риновирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус парагриппа 1-4-го типа, энтеровирус, аденовирус, метапневмовирус, коронавирус [1-7]. Наиболее опасным заболеванием является грипп, который выявляется в 6-21% всех случаев возбудителей ОРВИ в разных странах [8-14]. При этом тяжелое осложненное течение, необходимость госпитализаций и неблагоприятный прогноз ОРВИ характерны для ко-инфекций, больше распространенных среди пожилых и детей младшего возраста, а также для пациентов, зараженных вирусом иммунодефицита человека либо имеющих соматические факторы риска [13, 15-17]. К последним можно отнести не только хронические заболевания дыхательных путей, включая бронхиальную астму, но и хронические заболевания сердечно-сосудистой системы, а также сахарный диабет (СД), распространенность которого в мире постоянно увеличивается. В научной литературе имеются сведения о повышении риска неблагоприятного исхода ОРВИ у пациентов с СД, особенно пожилого возраста, однако их число невелико, а сделанные авторами выводы рекомендуют проведение дальнейших исследований в данной области [18, 19]. В связи с этим выполнено исследование, цель которого состояла в изучении течения клинической картины гриппа и ОРВИ, развившихся у больных с СД, с оценкой эффективности и безопасности применяемой противовирусной терапии, проводимой в рамках рутинной клинической практики. Материалы и методы Для реализации поставленной цели использована выборка пациентов из крупномасштабного когортного многоцентрового международного проспективного исследования FLU-EE «Лечение ОРВИ и гриппа в рутинной клинической практике», в которое вошли 18 946 пациентов в возрасте от 18 до 93 лет, проходивших лечение в 262 лечебно-профилактических учреждениях (центрах) России, Армении, Молдовы и Грузии с назначенной врачем терапией в течение первой недели заболевания [20-23]. Исследование зарегистрировано в международной базе (ClinicalTrials.gov identifier: NCT02983019) и одобрено на территории России Независимым междисциплинарным комитетом по этической экспертизе клинических исследований, локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, на территории Армении, Грузии и Молдовы - Международным Фрайбургским этическим комитетом, комитетом по этике Ереванского государственного медицинского университета в Армении и Национальным центром контроля заболеваний и общественного здоровья в Грузии. В настоящее исследование вошли 126 пациентов с гриппом и ОРВИ в возрасте от 22 до 83 лет (средний возраст составил 59,6±12,4 года; Ме - 60 лет), включая 91 (72,2%) женщину в возрасте 23-83 лет (Ме - 61 год) и 35 (27,8%) мужчин в возрасте 22-78 лет (Ме - 59 лет). У всех пациентов ранее был диагностирован СД, для лечения которого проводилась постоянная длительная терапия. Инсулины регулярно получали 3 (2,4%) пациента с СД 1-го типа. Остальные 123 человека (97,6%) получали гипогликемические препараты для приема внутрь, а именно: бигуаниды (метформин, фенформин) принимали 56,3% (n=71) пациентов, производные сульфонилмочевины (гликлазид) - 29,4% (n=37), 15 (11,9%) больных получали комбинированную гипогликемическую пероральную терапию. Она осуществлялась посредством комбинации метформина с сульфонамидом (препарат Глюкофаст), а также сочетанным приемом двух гипогликемических лекарственных средств - либо метформина и гликлазида, либо метформина с глибенкламидом. По поводу гриппа и ОРВИ пациенты обратились за профессиональной помощью в лечебно-профилактические учреждения в период первых 5 сут от момента появления клинической симптоматики. В первые 24 ч от дебюта ОРВИ за медицинской помощью обратились 26 (20,6%) человек, в период 24-48 ч - 50 (39,7%), на 3-и сутки - 39 (31,0%), на 4-е сутки - 8 (6,3%), на 5-е сутки - 3 (2,4%). Следовательно, раннее обращение и раннее начало адекватной назначенной врачами терапии (1-2-е сутки) зарегистрировано в большинстве случаев (n=76; 60,3%), позднее обращение и запоздалое лечение - в 50 случаях (39,7%). Пациенты были разделены на две группы. Первая группа пациентов получала только симптоматическую терапию гриппа и ОРВИ, соответствующую стандартам оказания медицинской помощи, без использования противовирусных средств и/или иммуномодуляторов (группа сравнения, n=31); вторая группа в составе комплексного лечения получала противовирусный препарат Кагоцел в соответствии с инструкцией (основная группа; n=95). При включении в исследование обе группы пациентов были сопоставимы по полу, возрасту, срокам начала лечения ОРВИ, по тяжести клинической симптоматики гриппа и ОРВИ, а также по лечению СД (табл. 1). Для лечения ОРВИ и гриппа каждому пациенту было назначено от 1 до 6 препаратов (1-5 в группе сравнения и 2-6 в основной группе). Без учета назначения Кагоцела 1-2 препарата для терапии ОРВИ получали 17 (54,8%) больных группы сравнения и 63 (66,3%) пациентов основной группы (р>0,05); 3 и более препаратов - 14 (45,2%) и 32 (33,7%), соответственно (р>0,05). Для коррекции гипертермии использовались нестероидные противовоспалительные средства (ибупрофен, кетопрофен и др.) или анилины (чаще парацетамол), что потребовалось в 51 случае (40,5%): 32,2% пациентам группы сравнения и 43,2% пациентам из группы Кагоцела (р=0,284). Коррекцию першения/болей в горле и осиплости 11,9% (n=15) больных (9,7% группы сравнения и 12,6% в основной группе; р>0,05) проводили с помощью противомикробных препаратов для местного лечения заболеваний полости рта (хлоргексидин, гекэтидин) и зева (амбазон, грамицидин, фузафунгин и др.). Чаще всего (n=54; 42,9%) врачи назначали противокашлевые и отхаркивающие средства (в 46,3% случаях основной и в 32,2% случаях группы сравнения; р>0,05). Проводимая терапия гриппа и ОРВИ представлена в табл. 2. Таким образом, по назначению лекарств для коррекции симптомов гриппа и ОРВИ обе группы также были однородны. Помимо этого больные на постоянной основе принимали и другие лекарственные средства в связи с коморбидной для СД патологией. Чаще всего пациенты страдали артериальной гипертензией, для лечения которой принимали препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему (в основном применяли ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента) - 47 (37,3%); реже использовались бета-адреноблокаторы (n=14; 11,1%), блокаторы медленных кальциевых каналов (n=14; 11,1%) и диуретики (n=10; 7,9%). Согласно протоколу исследования осуществлялось три визита пациентов к врачу, в среднем (медиана) 2-й визит проводился через 4 [3; 5] сут после 1-го, 3-й визит - через 7 [6; 8] дней. При осмотре пациентов во время каждого визита оценивались синдром интоксикации (лихорадка, озноб, головная боль, общая слабость, миалгии/артралгии) и симптомы катарально-респираторного синдрома (ринит, кашель, першение/зуд в горле, склерит/конъюнктивит), качественно кодируемые в трех вариантах: 1 - отсутствие симптомов, 2 - выраженность легкой или средней степени тяжести, 3 - выраженность тяжелой степени тяжести. Также оценивалась общая тяжесть заболевания. Тяжелым считалось заболевание при наличии двух и более выраженных симптомов. Отсутствие всех симптомов означало полное выздоровление. Проводилась оценка назначенной лекарственной терапии, а также оценка осложнений, требующих назначения антибактериальных препаратов для системного использования. Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием программы SPSS 23.0 с применением стандартных параметрических и непараметрических критериев оценки. Различия считались достоверными при p<0,05. Описательная статистика качественных параметров представлена в виде частот (абс., %), количественных - медианы (Ме), среднее ± стандартное отклонение, а также нижнего и верхнего квартилей (межквартильный интервал - [25-й; 75-й перцентили]) в случае, когда параметр имел далекую от нормального функцию распределения. Для сравнения двух независимых непараметрических выборок использовали критерий Манна-Уитни. Качественные переменные сравнивались с помощью теста χ2 (хи-квадрат, анализ таблиц сопряженности). Результаты Зарегистрирован положительный эффект от назначения противовирусной терапии на динамику клинической картины гриппа и других ОРВИ, что выражалось в более быстром регрессе и интоксикационного, и катарально-респираторного синдромов. Уже к моменту 2-го визита головную боль выявляли в 46,3% случаев в основной группе и в 71,0% случаев в группе сравнения (в 1,53 раза больше; р<0,05), слабость - в 77,9 и 96,8% случаев (в 1,53 раза больше; р<0,05), соответственно, склерит и/или конъюнктивит - у 8,4% пациентов, получавших Кагоцел, и у 22,6% больных группы сравнения (в 2,69 раза больше; р<0,05). Кроме того, зарегистрирован позитивный эффект Кагоцела на регресс таких симптомов, как гипертермия, озноб, боли в мышцах и/или суставах и кашель. Так, озноб на этапе второго визита продолжал беспокоить 8,4% пациентов основной группы и 16,1% (в 1,92 раза больше) пациентов группы сравнения, гипертермия выше 37 ℃ - 66,3 и 77,4%, соответственно, миалгии или артралгии - 36,8 и 51,6% (в 1,40 раза больше), кашель - 66,3% в группе Кагоцела и 74,2% (в 1,19 раза выше) в группе сравнения (табл. 3). Таким образом, назначение Кагоцела сопровождалось уменьшением всех симптомов гриппа и ОРВИ, при этом наиболее яркая позитивная динамика, отражающая пользу назначения Кагоцела больным СД, зарегистрирована при таких симптомах гриппа и ОРВИ, как общая слабость и головная боль, которые при 1-м визите к врачу диагностированы у 90-100% пациентов. Доля пациентов группы сравнения, жалующихся на головную боль, регрессировала относительно 1-го визита на 19,3% на этапе «Визит 2» и на 70,9% на этапе «Визит 3»; в основной группе - соответственно на 47,4% (в 2,5 раза больше; р<0,05) и на 88,4% (в 1,3 раза больше; р<0,05). Частота выявления слабости в группе сравнения уменьшилась по сравнению с исходными данными ко 2-му визиту на 3,2%, к 3-му визиту - на 41,9%, в группе Кагоцела - на 20,0% (в 6,3 раза больше, чем в группе сравнения; р<0,05) на этапе «Визит 2» и на 71,6% (в 1,7 раза больше, чем в группе сравнения; р<0,05) на этапе «Визит 3» (рис. 1). Температура тела во время 2-го визита в группе пациентов, получавших Кагоцел, в среднем составила 37,08±0,37 ℃ (Ме - 37,0 ℃), в группе сравнения - 37,29±0,49 ℃ (Ме - 37,2 ℃); установленное различие является статистически достоверным (рис. 2). Во время 3-го визита различий по показателю температуры тела не зарегистрировано, однако гипертермия в группе сравнения встречалась в три раза чаще, чем в группе Кагоцела. У 23 (18,3%) больных развились осложнения, требующие назначения системных антибиотиков, а в 27 случаях (21,4%) данные назначения были зарегистрированы (пенициллины, цефалоспорины, макролиды, фторхинолоны). Подчеркнем, что частота бактериальных осложнений и частота назначения антибиотикотерапии пациентам с СД оказалась в 2,20 и в 2,30 раза больше, соответственно, чем в общей когорте пациентов исследования FLU-EE, включавшей 18 946 человек, у которых частота назначения системных антибиотиков составила 9,3%, а частота развития бактериальных осложнений - 8,3% [20, 21]. Это свидетельствует о том, что у пациентов с СД течение ОРВИ проходит тяжелее, чем у пациентов без данной патологии, что делает необходимым внимательное изучение анамнеза и лечения таких пациентов. Назначение противовирусного препарата Кагоцел заболевшим ОРВИ пациентам с СД отразилось на сокращении бактериальных осложнений на 58%, общее число которых составило 23 (18,3%), в том числе 13 (13,7%) - в основной группе и 10 (32,3%) - в группе сравнения, что в 2,36 раза больше (р<0,05). Параллельно с этим установлено уменьшение частоты назначения антибактериальных препаратов для системного использования. Всего 27 пациентам (21,4%) врачи назначали системные антибиотики, это в 1,17 раза больше частоты зарегистрированных бактериальных осложнений. Антибиотики были применены у 16 (16,8%) больных, получавших Кагоцел, и у 11 (35,5%) больных группы сравнения, что в 2,11 раза больше (р<0,05; рис. 3). Анализ антибактериальных препаратов, применяемых для лечения в обеих группах, не выявил межгрупповых различий (рис. 4), при этом увеличение частоты антибиотикотерапии в группе сравнения произошло в основном за счет более частого назначения пенициллинов широкого спектра действия. Чаще всего применяли макролиды (J01F по коду АТХ, n=9; 7,1%, в том числе 3 (9,7%) в группе сравнения и 6 (6,3%) в основной группе; р>0,05). Пенициллины (J01СА по коду АТХ) назначены 8 пациентам (6,4%): 5 (16,1%) в группе сравнения и 3 (3,2%) в основной группе (р<0,05). Цефалоспорины (J01DD) назначали 6 пациентам (4,8%) (1 (3,2%) в группе сравнения и 5 (5,3%) в основной группе; р>0,05). Реже всего применяли фторхинолоны (J01МА по коду АТХ; n=4; 3,2%; в том числе 2 пациентам (6,5%) группы сравнения и 2 пациентам (2,1%), получавшим Кагоцел; р>0,05). Важность максимально раннего обращения пациентов за медицинской помощью и, соответственно, раннее начало патогенетически обоснованной терапии ОРВИ подтверждается увеличением частоты развития бактериальных осложнений и ростом применения системных антибиотиков по мере увеличения сроков терапии от начала возникновения клинических признаков ОРВИ. При раннем обращении, в течение первых 48 ч заболевания, зарегистрировано 14,5% (11 из 76) случаев осложнений, требующих назначения антибиотиков, в то время как при позднем обращении за квалифицированной медицинской помощью, частота осложнений увеличилась в 1,66 раза - до 24,0% (12 из 50). Аналогичным образом возросла частота применения антибиотиков с 17,1% (n=13) при раннем начале лечения до 28,0% (n=14) - при запоздалом. Применение противовирусной терапии позитивно отразилось на сокращении осложнений ОРВИ, требующих назначения антибиотиков, главным образом, при раннем обращении пациентов за медицинской помощью (8,6% в основной группе, 33,3% в группе сравнения, что в 3,87 раза больше; р<0,05). Это сопровождалось уменьшением на 74% частоты назначения системной антибиотикотерапии в группе пациентов, получавших Кагоцел (10,3% против 38,9%, что в 3,78 раза больше; р<0,05). При позднем обращении в основной группе установлена тенденция к снижению частоты осложнений с 30,8 до 21,6%, а также к снижению назначения антибиотикотерапии с 30,8 до 27,0% (рис. 5). Ко времени третьего визита выздоровели 51,6% (n=65) заболевших, у 48,4% пациентов (n=61) к концу исследования оставалась симптоматика ОРВИ разной степени выраженности. В группе сравнения частота выздоровлений составила 32,3% (n=10), в группе пациентов, получавших Кагоцел, - 57,9% (n=55). Таким образом, назначение противовирусной терапии сопровождалось увеличением частоты случаев полного выздоровления в среднем к 7-м суткам в 1,79 раза (р=0,014). К концу исследования три и более клинических симптомов ОРВИ зарегистрированы в 13,7% случаев в основной и в 35,5% случаев в группе сравнения, что в 2,58 раза больше (p<0,05). Таким образом, применение Кагоцела способствовало улучшению исхода заболевания и сокращению сроков выздоровления (табл. 4). Подчеркнем, что каких-либо нежелательных явлений и/или осложнений, связанных с применением препарата Кагоцел, зарегистрировано не было, что указывает на высокую безопасность его применения. Обсуждение Выполненное исследование показало, что течение гриппа и других ОРВИ на фоне СД проходит тяжелее по сравнению с пациентами, у которых отсутствует данная патология. У больных СД по сравнению с общей популяцией наблюдалось повышение частоты развития бактериальных осложнений в 2,2 раза, увеличение частоты применения системных антибиотиков в 2,3 раза. Утяжеление процесса выздоровления связано с депрессией иммунитета, одной из причин которой является нарушение кровоснабжения иммунокомпетентных органов вследствие наличия эндотелиальной дисфункции и поражения микро- и макрососудистого русла у больных СД, с развитием коморбидных сосудистых патологий, в частности, стойкой артериальной гипертензии, которая присутствовала у 65% включенных в работу пациентов. В связи с этим назначение индукторов интерферонов, обладающих иммунокорригирующим эффектом и стимулирующих образование эндогенных интерферонов в физиологических, достаточных для достижения терапевтического эффекта дозах, что приводит к синтезу цитокинов и сигнальных молекул, работающих по каскадному механизму и в результате элиминирующих из организма вирус, является обоснованным. Именно к таким препаратам относится противовирусное средство Кагоцел. Подтверждением его эффективности для лечения гриппа и других ОРВИ у пациентов с СД стало улучшение течения и исхода ОРВИ. Так, установлен положительный эффект от назначения Кагоцела на динамику клинической картины ОРВИ, заметный уже ко 2-му визиту. Назначение Кагоцела сопровождалось улучшением всех симптомов гриппа и ОРВИ (гипертермия, озноб, склерит/конъюнктивит, боли в мышцах/суставах, кашель), но наиболее яркая позитивная динамика, отражающая пользу назначения Кагоцела больным с СД, зарегистрирована по таким симптомам, как общая слабость (частота выявления которой при отсутствии противовирусной терапии отмечалась участниками в 1,24 раза чаще на 2-м визите и в 2,21 - на 3-м визите) и головная боль (участники исследования в группе сравнения предъявляли жалобы на данный симптом чаще в 1,53 раза на 2-м визите и в 3,66 раза на 3-м визите). Назначение Кагоцела привело к уменьшению числа осложнений, требующих назначения системных антибиотиков, на 58%, а также к сокращению частоты применения антибиотиков на 53%. Наиболее значимый эффект достигнут при раннем обращении (в первые 48 ч от начала заболевания). Однако и при запоздалом лечении также отмечена позитивная тенденция к сокращению частоты развития бактериальных осложнений. В итоге, применение противовирусного препарата Кагоцел способствовало сокращению сроков выздоровления и улучшению исхода заболевания, к увеличению в 1,79 раза случаев полного выздоровления - с 32,3 до 57,9%. Заключение Полученные данные об эффективности наряду с высоким уровнем безопасности позволяют рекомендовать использовать препарат Кагоцел в составе комплексного лечения гриппа и ОРВИ пациентам с СД. Благодарности Авторы статьи благодарят всех исследователей, принявших участие в программе «Лечение ОРВИ и гриппа в рутинной практике (FLU-EE)»: Айрумян С.А., Акопян С.Ш., Амбарцумян Л.С., Анисимова Н.В., Арвеладзе Ц., Архипова Н.М., Атоян Р.К., Афанасьева С.А., Бабуренкова Т.Д., Бадиул А., Бакалу В., Барбакадзе М., Басков В.Л., Бахшян К.А., Беглица Л., Бойко И.Н., Большакова Т.В., Борисевич Г.Г., Борисенко Ю.В., Бородина Т.К., Боярко Г.А., Брежнева С.В., Бушева С.Н., Вакула И.В., Васильева Т.В., Васина Е.М., Вахитова З.Р., Веденеева О.И., Векшина В.А., Виноградова Г.Н., Вишняков А.С., Воронюк Е., Вострухина М.Н., Вульфович И.В., Вязанкина Ю.В., Гарибян А., Гаспарян Р.Г., Геворгян Ж.К., Гейисова Е.В., Герр И.Е., Гилмуллина Ф.С., Гогаладзе Н., Голованова Е.Е., Голованова Н.В., Горелова М.С., Горкавцева О.Ю., Гребельская Т.П., Грекова Л.И., Григорьева И.Г., Григорян М.Н., Григорян Н.А., Григорян Н.С., Гридяева Л.Л., Гришина Е.В., Громацкий Е., Гроппа Л.Г., Грушко В., Гукасян Н., Гульбина Е.Г., Гурьева Т.Н., Гусева И.Е., Давлетшина М.М., Давоян Т.З., Дарбинян С.В., Дашкевич О.В., Дгебуадзе Н., Девицына О.В., Дзадзамия Н., Добрынинский Д.А., Дюкова В.В., Еганян Г.А., Егиазарян Р.С., Егорова С.В., Ежова Г.Ю., Елисеенко Л.Ф., Жезлова Г.А., Жмуровская Т.Д., Завидей К., Завозина Л.А., Загребнева Н.И., Заерова Л.М., Закарян С.С., Закирова А.М., Залялов М.А., Замятина Л.Л., Захарова И.Г., Захарова О.С., Зограбян Д.А., Зонова С.В., Игнатьева А.Л., Идрисов И.Р., Идрисова З.Д., Илуридзе Н., Ильин А.А., Ишимбаев И.Р., Ишимбаева А.Х., Карагезян Л.В., Карапетян А.В., Карапетян Л.С., Карапетян М.Г., Квернадзе М., Кейдер Е.В., Киприянова Е.В., Кириллова М.Н., Киронда О., Киселева Е.В., Клокова Т.А., Ковалева Л.Н., Кожухова Е., Козарь Е., Колосовская А.А., Копысова Г.Н., Коробицына О.А., Корсантия Б.М., Костарев О.В., Котикова Г.А., Круглова Н.В., Крячко Е.Г., Кспоян С.Т., Кудрякова Н.А., Кудряшова Н.О., Кузнецова С.М., Кузьмина Н.И., Кулимбетова Л.А., Кутян Т.А., Кушникова А.Р., Ларина В.К., Левова О.Н., Левченко Г.И., Ломжева Л.М., Лукина Н.Ф., Лунгу Л., Львова С.М., Малыхина В.А., Малышева А., Маннанова А.Н., Манукян А.К., Маринюк И., Марченко Е.А., Махсудян Н.А., Меликян В.С., Меньшикова Г.Н., Михайленко А.В., Мкртчян Н.Ю., Можина Л.Н., Мозина Л.В., Мусатова Л.А., Мындряну Ю., Назарова Т.А., Накудашвили Е., Насртдинов Р.Р., Настас И., Нахапетян М.М., Никулина И.В., Новак В., Новак Л., Нургалеева Л.А., Оганисян Н.Р., Одинцова Т.А., Озерчук А.А., Озерчук Г.Ф., Орехова Е.Э., Орлова В.Ф., Осинцева О.В., Осипова Е.В., Панфилова И.Ю., Панфилова Л.А., Папоян Ж., Парахина В.В., Печерская М.Н., Пирцхелаури Е., Пистун О., Плачинта Н., Позднякова О.Ю., Полторацкая Е.В., Полякова Л.Г., Попова О.А., Прокудина И.А., Прыгунова Т.С., Пустынская М.С., Раменская Т.Е., Распопов А.С., Рубенкова А.А., Руснак А., Руснак О., Рыбицкая Т.С., Рязанова Н.В., Саакян Л.Б., Савельева О.В., Савинкина Н.В., Семовских Н.А., Серикова С.П., Серобян С.С., Серякова И.В., Сикорская Л., Силина Е.В., Симонова А.В., Ситников И.Г., Слесарева Д.С., Смирнова В.В., Смоль Д., Соколова Е.И., Сокорова Г.А., Сорокина Э.А., Соселия И., Софин А.Б., Стефанко О.М., Стульникова О.В., Сырбу В., Таболина Е.Е., Тадевосян Л.К., Татаренко Е.М., Ташник Л., Тернавский С.Н., Тетерина И.А., Тимофеева Л.Н., Тимошенко А.И., Тимошенко Е.В., Тишенко Е., Токарева К.А., Топчий Е.Е., Тороян Г.А., Тростина С., Угарова Е.А., Урвант О.В., Уткина О.В., Уткина И.И., Ушатый А.А., Фазылов В.Х., Федотова Н.В., Федотова О.П., Филипенко С.С., Хартукова С.Ю., Харченко О.А., Хачатрян С.Ю., Хведынич А.С., Хотеенкова Н.В., Храброва С.Л., Царева Т.В., Черневская Т., Чернышева М.В., Шакирова В.Г., Шевченко С.Б., Шмидько С.В., Шуликина О.В., Яким Л. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.

About the authors

I G Sitnikov

Yaroslavl State Medical University

Yaroslavl, Russia

V Kh Fazylov

Kazan State Medical University

Kazan, Russia

E V Silina

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: silinaekaterina@mail.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files