Gastroesophageal reflux disease and esophagitis associated with the use of drugs: the modern state of the problem

Full Text

АСК - ацетилсалициловая кислота БКК - блокаторы кальциевых каналов ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь ДИ - доверительный интервал ИПП - ингибиторы протонной помпы НПВП - нестероидные противоспалительные препараты НПС - нижний пищеводный сфинктер ОР - относительный риск ПХТ - полихимиотерапия РКИ - рандомизированные контролируемые исследования СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ТЦА - трициклические антидепрессанты Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) по частоте встречаемости, непрерывно рецидивирующему течению, наличию осложнений относится к наиболее затратным заболеваниям современного здравоохранения. Так, на территории Северной Америки ГЭРБ регистрируется у 18,1% населения в возрасте 20-95 лет; в европейских странах распространенность ГЭРБ среди населения колеблется от 8,8 до 25,9%; в Восточной Азии - от 2,5 до 7,8%; на Ближнем Востоке - от 8,7 до 33,1%; в Австралии она составляет 11,6% и в Южной Америке - 23,0% [1]. В последнее время значительная роль в манифестации и прогрессировании эзофагита и ГЭРБ, а в ряде случаев - в формировании пищевода Барретта и аденокарциномы, придается различным часто используемым в здравоохранении лекарственным препаратам. С 1970 г. во всем мире зарегистрировано более 30 препаратов, способных вызывать повреждение слизистой оболочки пищевода. При исследовании 650 случаев лекарственного эзофагита выявлено, что медикаментозное повреждение пищевода, как правило (75,6%), происходит в анатомическом месте сужения, в средней его трети позади левого предсердия. Первая группа препаратов, таких как тетрациклины, индуцирует развитие эзофагита, существующего непродолжительное время и проходящего после прекращения приема препарата. Число таких случаев эзофагита было подавляющим (65,8%). Вторая группа лекарственных средств, например нестероидные противоспалительные препараты (НПВП), индуцирует возникновение персистирующего эзофагита, на фоне которого формируются стриктуры. Эта же группа препаратов усугубляет течение ГЭРБ. Число случаев эзофагита, ассоциированных с НПВП, составило 21,8%. Третья группа препаратов, таких как хлорид калия, сульфат хинидина и бифосфонаты, индуцирует развитие персистирующего повреждения слизистой оболочки пищевода (12,4%) [2]. В связи с вышеизложенным возникает необходимость разграничения медикаментозного эзофагита с ГЭРБ, инициирующими факторами которого непосредственно или опосредованно выступают медикаментозные средства (табл. 1). НПВП, ацетилсалициловая кислота (АСК), антиагреганты, антикоагулянты. Повреждающее действие НПВП на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта обусловлено их способностью ингибировать синтез цитопротекторных простагландинов, что связанно с блокадой циклооксигеназы. Применение НПВП сопровождается увеличением секреции соляной кислоты в желудке на фоне снижения синтеза бикарбонатов и изменения свойств поверхностной слизи [3]. НПВП также уменьшают давление в НПС и задерживают эвакуацию содержимого из желудка. В нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) показано, что распространенность симптомов ГЭРБ у пациентов, регулярно принимающих НПВП, в 1,7 раза [относительный риск (ОР) 1,71; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,08-3,16] [4] и АСК более чем в 4 раза (ОР 4,23; 95% ДИ 1,66-10,74) [5] чаще, чем у лиц, не применяющих данные лекарственные средства. Подобные же данные приводят и другие авторы. Так, в ретроспективном продольном контролируемом исследовании, включающем 63 902 больных с ГЭРБ, принимающих НПВП, и 99 183 пациента с ГЭРБ, составивших группу контроля, продемонстрировано, что прием НПВП повышает ОР возникновения ГЭРБ в 2,11 раза [6]. С другой стороны, при наличии ГЭРБ дополнительный прием НПВП увеличивает частоту развития осложнений в 1,5 раза (ОР 1,5; 95% ДИ 1,3-1,7) [7]. Вместе с тем заслуживают внимания данные рандомизированного проспективного двойного слепого исследования, в котором приводятся данные о том, что применение напроксена не вызывает развитие рефлюкс-эзофагита у здоровых лиц и не приводит к изменениям моторики пищевода [8]. Симптомы эзофагита могут уменьшаться при назначении ингибиторов протонной помпы (ИПП) пациентам, принимающим НПВП [9]. Манифестация ГЭРБ у лиц, получающиих НПВП, зависит от продолжительности терапии. При приеме НПВП в течение 3 мес риск манифестации ГЭРБ увеличивается в 1,6 раза (ОР 1,6; 95% ДИ 1,36-1,98) [10]. В другом многоцентровом ретроспективном контролируемом исследовании с участием 2251 пациента с ГЭРБ оценено влияние 15-30-дневного применения НПВП (отдельно и в сочетании с АСК) на клинические проявления заболевания. При этом рецидив изжоги регистрировался у 68% пациентов, принимающих НПВП; отмечалось статистически значимое усиление симптомов, характерное для острого рефлюкс-эзофагита (р<0,0001) [11]. Исследование типа «случай-контроль», проведенное в Японии и охватившее 13 млн человек, показало, что все НПВП (как неселективные, так и селективные), низкие дозы АСК, антикоагулянты и антиагреганты повышают риск развития ГЭРБ (р<0,0001). Для неселективных НПВП ОР составляет 1,54; для селективных - 1,41; для малых доз АСК - 1,89; для антиагрегантов - 1,67 и для антикоагулянтов - 1,91 [12]. Использование АСК может вызвать как системные побочные эффекты, так и местное повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [13]. Проведенное РКИ с использованием низких доз аспирина показало увеличение вероятности развития эрозивного эзофагита после 12 нед лечения. При этом эзофагит реже регистрировался при профилактическом приеме фамотидина (4,4% против 19%; р<0,0001) [14]. В одном из проведенных исследований первого уровня с анализом опубликованных ранее работ, включавших 460 984 пациента, продемонстрировано, что прием НПВП и аспирина повышает риск возникновения ГЭРБ практически в 1,5 раза (ОР 1,44; 95% ДИ 1,10-1,88) [15]. В другом ретроспективном многоцентровом исследовании показано, что возникновение изжоги у пациентов, принимающих АСК, регистрировалось значительно реже, по сравнению с другими НПВП (ОР 1,44; 95% ДИ 1,01-2,04). При этом риск возникновения изжоги значительно возрастал при совместном использовании АСК и НПВП [11]. Оральные контрацептивы и заместительная гормональная терапия. Заместительная гормональная терапия и пероральные контрацептивные препараты увеличивают синтез оксида азота, являющегося основным трансмиттером, индуцирующим релаксацию НПС. В РКИ, основанном на данных 40 центров, показано, что заболеваемость и тяжесть течения ГЭРБ у женщин, получающих в течение года лечение конъюгированными эстрогенами, выше по сравнению с группой плацебо (4,2% против 3,1%; ОР 1,35; 95% ДИ 0,99-1,85). В противоположность сказанному, в группе женщин, получающих конъюгированные эстрогены в сочетании с медроксипрогестероном, увеличения частоты ГЭРБ и тяжести ее течения не определялось [16]. В другом ретроспективном когортном исследовании также продемонстрирован значительный риск возникновения ГЭРБ на фоне монотерапии эстрогенами (ОР 1,49; 95% ДИ 1,18-1,89). Лица, получающие монотерапию эстрогенами и комбинированную гормональную терапию, значительно чаще прибегали к приему ИПП (ОР 1,34; 95% ДИ 1,03-1,74). Более частый прием ИПП определялся у пациентов, получающих изолированную терапию прогестероном (ОР 1,50; 95% ДИ 1,01-2,22) [17]. Популяционное исследование типа «случай-контроль», проведенное на обширной когорте женщин-близнецов, находящихся в постменопаузальном периоде, показало, что симптомы ГЭРБ гораздо чаще развиваются у пациенток, принимающих заместительную терапию эстрогенами, тогда как в группе плацебо симптомы рефлюкса встречались значительно реже (ОР 1,32; 95% ДИ 1,18-1,47). В этом же исследовании установлено, что у женщин, получающих заместительную монотерапию прогестероном, также повышается риск развития ГЭРБ (ОР 1,48; 95% ДИ 1,06-2,06). Вместе с тем при использовании комбинированной гормональной заместительной терапии увеличения риска развития ГЭРБ не обнаруживалось (ОР 0,99; 95% ДИ 0,87-1,13) [18]. В проспективном когортном исследовании, охватывающем 51 637 женщин в постменопаузальном периоде, установлено, что по мере увеличения дозы и продолжительности приема эстрогенных препаратов риск возникновения рефлюксных симптомов возрастает (р<0,01) [19]. Бифосфонаты. Бифосфонаты вызывают концентрационно-зависимое снижение трансмукозальной разности потенциалов, инфильтрацию слизистой оболочки нейтрофилами, индуцируют повреждение пищевода за счет проапоптотического, антипролиферативного и антиангиогенного эффекта [20, 21]. Прием бифосфонатов вызывает такие симптомы рефлюкса, как изжога и регургитация, более чем у 60% пациентов. Ретроспективный анализ базы данных из 812 женщин, получающих лечение алендронатом, свидетельствует о наличии высокого риска развития ГЭРБ, по сравнению с группой лиц, у которых данный препарат не применялся (ОР 1,6; 95% ДИ 1,2-2,7). При этом риск заболевания еще больше увеличивается у лиц старше 70-летнего возраста и на фоне приема НПВП [22]. Недавно проведенное поперечное исследование, включавшее 59 женщин в постменопаузальном периоде, получающих терапию алендронатом, показало статистически недостоверное увеличение частоты встречаемости типичных симптомов ГЭРБ (изжога, регургитация) и достоверное увеличение атипичных симптомов (першение в горле, осиплость голоса), по сравнению с контрольной группой [20]. Проведенное исследование типа «случай-контроль» свидетельствует о том, что бифосфонаты могут повышать риск развития пищевода Барретта у пациентов с ГЭРБ (ОР 2,33; 95% ДИ 1,11-4,88) [23]. Блокаторы кальциевых каналов (БКК) и нитраты. Нитраты и БКК снижают давление в НПС, уменьшают амплитуду сокращений пищевода и нарушают клиренс пищевода. Кроме того, нитраты могут оказывать прямое повреждающее действие на слизистую оболочку пищеварительного тракта, изменяя активность калиевых каналов. Установлено, что прием БКК в течение 6 лет индуцирует развитие ГЭРБ у 16,5% пациентов [24]. БКК могут вызывать развитие рефлюкса и усугублять уже существующие симптомы ГЭРБ. Так, в исследовании, выполненном на 201 пациенте с ГЭРБ с сердечной недостаточностью, показано, что БКК увеличивают вероятность развития симптомов рефлюкса на фоне применения кислотосупрессивной терапии (ОР 3,19; 95% ДИ 1,01-10,11; р<0,049) [25]. В другом ретроспективном исследовании продемонстрировано, что у 45,4% пациентов наблюдался рецидив симптомов рефлюкса после начала терапии БКК, а у 35,4% отмечалась манифестация ГЭРБ. Обострение симптомов чаще всего происходит при использовании нифедипина (21,5%), амлодипина (23,8%) и фелодипина (21,5%). При приеме дигидропиридиновых БКК регистрируется увеличение симптомов рефлюкса в 2,7 раза (OР 2,7; 95% ДИ 1,24-5,73; p=0,012), по сравнению с группой пациентов, которым проводилась терапия негидропиридиновыми БКК [26]. Длительное применение нитратов также ассоциировано с ГЭРБ. Так, в исследовании «случай-контроль» продемонстрировано, что использование нитратов значительно увеличивает риск развития ГЭРБ (ОР 1,5; 95% ДИ 1,1-2,0). В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показано, что изосорбид динитрат существенно уменьшает давление в НПС (p<0,025) [27]. При этом продукты питания с повышенным содержанием нитратов в пищи способны увеличивать риск возникновения ГЭРБ в 3 раза [28]. Антидепрессанты. Показано, что антидепрессанты эффективны в лечении ГЭРБ с наличием висцеральной гиперчувствительности [29]. C другой стороны, длительное применение ТЦА может сопровождаться развитием ГЭРБ. Это связано с тем, что ТЦА обладают антихолинергическими эффектами и снижают давление в НПС. В исследовании «случай-контроль» показано, что риск развития ГЭРБ у пациентов, получавших ТЦА, выше, чем у тех, кто не принимал ТЦА. По мере увеличения продолжительности использования ТЦА риск развития ГЭРБ также увеличивается. Наибольший риск возникновения симптомов ГЭРБ регистрировался при приеме амитриптилина (ОР 1,71; 95% ДИ 1,22-2,40). Повышение риска значительно выше у пациентов, принимающих амитриптилин >3 мес (ОР 2,19; 95% ДИ 1,32-3,64). Напротив, этот риск ниже для пациентов, использующих дотипин (ОР 1,4; 95% ДИ 0,89-2,19) и лофепрамин (ОР 1,39; 95% ДИ 0,70-2,78). Прием ингибиторов обратного захвата серотонина и препаратов норадреналина не сопровождается риском развития ГЭРБ [30]. В популяционном исследовании «случай-контроль» на примере приема препаратов ТЦА (кломипрамин) продемонстрирован высокий риск развития рефлюкс-эзофагита, превосходящий контрольные значения в 4,8 раза (ОР 4,82; 95% ДИ 2,08-11,14) [31]. Бензодиазепины и снотворные препараты. Бензодиазепины вызывают дозозависимое снижение давления в НПС. Так, в двойном слепом контролируемом исследовании на 25 пациентах продемонстрировано, что назначение 5 мг диазепама в день снижает давление в НПС на 18,9%, тогда как 10 мг - на 37,8% [32]. В РКИ показано, что прием альпразолама сопровождается возникновением ночных кислотных рефлюксов у ⅓ пациентов, что объясняется его ингибирующим эффектом на центральную нервную систему [33]. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании препараты бензодиазепинового ряда (золдипен) увеличивали количество и продолжительность рефлюкса как у здоровых, так и у лиц с ГЭРБ (р<0,01) [34]. Антихолинергические препараты, препараты теофиллинового ряда и β2-агонисты. В двух РКИ продемонстрировано, что антихолинергические средства увеличивают время кислотного рефлюкса с рН <4 в 3-5 раз как у здоровых людей, так и у пациентов с ГЭРБ (p<0,05) [35, 36], что связано со значительным уменьшением клиренса пищевода и снижением среднего базального уровня давления в НПС. В недавно проведенном перекрестном исследовании применение антихолинергических средств (ипратропия бромид) сопровождалось значительным риском манифестации симптомов ГЭРБ (ОР 13,12; 95% ДИ 0,16-26,09) [37]. Заслуживают внимание данные Итальянского регистра 493 пациентов с тяжелой неконтролируемой астмой, получавших базовую терапию, при которой частота развития ГЭРБ составляет 42,1% [38]. Аминофиллины усиливают секрецию желудочной кислоты и уменьшают давление в НПС. В ряде РКИ показано, что препараты теофиллинового ряда индуцируют развитие ГЭРБ и усиливают клинические проявления рефлюкса за счет снижения давления в НПС (p<0,05) на 170% [39]. В проспективном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании β2-агонисты, и в частности ингаляционный альбутерол, уменьшают давление в НПС и тем самым увеличивают вероятность развития рефлюксных симптомов (р<0,05) [40]. В более позднем исследовании пациентов с хронической обструктивной болезнью легких связь между приемом β2-агонистов, препаратов теофиллинового ряда и антихолинергических средств с утяжелением симптомов ГЭРБ не обнаруживалась [41]. Однако этот факт может быть объяснен тем, что улучшение клинической картины хронической обструктивной болезни легких на фоне применения бронхолитической терапии обеспечивает благоприятное течение ГЭРБ. В свою очередь, обострение хронической обструктивной болезни легких сопровождается рецидивом ГЭРБ. Цитостатики и ГЭРБ. Определенную роль в развитии ГЭРБ могут играть цитостатические и противоопухолевые препараты, способные напрямую повреждать слизистую оболочку пищевода. Описаны случаи поражения пищевода дактиномицином, блеомицином, даунорубицином, цитарабином, 5-фторацилом, метотрексатом, винкристином [42]. В литературе приводятся данные о том, что химиотерапия рака поджелудочной железы у 40% пациентов сочетается с развитием ГЭРБ, а применение рабепразола в значительной мере нивелирует симптомы рефлюкс-эзофагита [43]. Описаны три случая длительной полихимиотерапии (ПХТ) лейкозов у детей, у которых впоследствии диагностировался пищевод Барретта. Авторы полагают, что возникновение пищевода Барретта обусловлено мутагенным воздействием ПХТ, но не ГЭРБ [44]. В другом исследовании, выполненном на 38 пациентах, получающих ПХТ, не подтверждена ее связь с пищеводом Барретта [45]. В настоящее время описываются клинические случаи развития пищевода Барретта в долгосрочной перспективе после проведения ПХТ [46]. В экспериментах на животных показано, что различные цитостатики, включая метотрексат, способны оказывать повреждающее действие на пищевод [47]. Доказывается, что ПХТ может в значительной мере усугубить тяжесть рефлюксных симптомов у пациентов с ГЭРБ. Так, исследование небольшой группы пациентов (n=72) установило наличие взаимосвязи дозозависимого эффекта при лечении цисплатином и выраженностью рефлюксных симптомов (р=0,005) [48]. В перекрестном исследовании на 539 пациентах показано, что лечение метотрексатом оказывает дозозависимый эффект на развитие гастроэзофагеального рефлюкса (ОР 1,62; 95% ДИ 1,04-2,43). Возникновение рефлюкс-эзофагита при лечении метотрексатом и НПВП имеет равные отношения шансов [49]. В сравнительном исследовании на 60 пациентах нами установлено, что у лиц, страдающих гемобластозами и получающих в течение года поддерживающую ПХТ, определяется более тяжелое течение ГЭРБ, сопровождающееся частым развитием резистентности к ИПП, формированием атрофических и метапластических изменений слизистой оболочки пищевода (р<0,05) [50]. Вместе с тем имеются отдельные сообщения об отсутствии прямой связи между приемом цитостатиков и развитием ГЭРБ. Так, в исследовании, выполненном на пациентах с ревматоидном артритом, авторы не отметили связи ГЭРБ с приемом цитостатиков (р=0,62) [51]. Глюкокортикостероиды и ГЭРБ. Глюкокортикостероиды нередко входят в состав схем ПХТ. В проспективном ослепленном перекрестном плацебо-контролируемом исследовании на 20 пациентах показано, что применение преднизолона увеличивает время контакта соляной кислоты со слизистой оболочкой пищевода более чем в 2 раза и тем самым увеличивает вероятность возникновения ГЭРБ [52]. Однако механизм данного влияния преднизолона остается до конца не изученным. В проведенном когортном исследовании глюкокортикостероиды увеличивали вероятность развития рака пищевода на любом этапе их применения (ОР 1,92; 95% ДИ 1,34-2,65) [53]. В рандомизированном двойном слепом исследовании продемонстрировано, что глюкокортикостероиды, и в частности дексаметазон, способны снижать давление в НПС [54]. Проведенный анализ данных литературы свидетельствует о том, что изолированный лекарственный эзофагит встречается значительно реже, чем ГЭРБ, инициируемая приемом различных лекарственных средств (табл. 2). Короткое время контакта лекарственного препарата со слизистой оболочкой пищевода и более длительное с желудком характеризуется нередко сочетанным поражением эзофагогастродуоденальной области. С другой стороны, влияние значительного числа медикаментозных средств на моторно-эвакуаторную функцию пищеварительного тракта в сочетании с фактором старения и коморбидной патологией выступают основой формирования и прогрессирования ГЭРБ. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A M Osadchuk

Samara State Medical University

Email: maxlife2004@mail.ru
Samara, Russia

I L Davydkin

Samara State Medical University

Samara, Russia

T A Gricenko

Samara State Medical University

Samara, Russia

M A Osadchuk

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

References

Supplementary files