The role of perivascular adipose tissue in the development of cardiovascular diseases. The importance of diagnosis for assessing the risk stratification of cardiovascular diseases

Full Text

ВО - висцеральное ожирение ЖТ - жировая ткань ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМТ - индекс массы тела КТ - компьютерная томография ЛЖ - левый желудочек МРТ - магнитно-резонансная томография ПВЖТ - периваскулярная жировая ткань ПЖ - правый желудочек ПЖT - подкожная жировая ткань ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ЭЖT - эпикардиальная жировая ткань Ang - ангиотензин FAI - индекс затухания сигнала HU - единицы Хаунсфилда IL-1β - интерлейкин-1β IL-6 - интерлейкин-6 NADPH-оксидаза - никотинамидадениндинуклеотидфосфат-оксидаза NF-κB - ядерный фактор каппа В TNF-α - фактор некроза опухоли-α Введение Ожирение, традиционно определяемое как индекс массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м2, представляет собой одну из основных причин заболеваемости и смертности населения в развитых странах [1]. Однако недавние широкомасштабные эпидемиологические исследования поставили под сомнение данное утверждение, выявляя нелинейную U-образную связь между ИМТ и смертностью от всех причин у пациентов с точно установленным сердечно-сосудистым диагнозом [2]. Это явление, часто описываемое как «парадокс ожирения», подчеркивает сложную биологию роль жировой ткани (ЖТ) и ее вариабельные эффекты на сердечно-сосудистую систему. ИМТ, несмотря на его широкое применение, не учитывает вариации качества и распределения ЖТ, которые в настоящее время устанавливаются как ключевые детерминанты его кардиометаболических эффектов [3]. Депо-специфические различия ЖТ в способности хранить липиды и секреции биологически активных веществ имеют важное значение для понимания сложной взаимосвязи между ЖТ с развитием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2, 4, 5]. Учитывая анатомическую близость к сосудистой стенке, периваскулярная ЖT (ПВЖТ) идентифицирована как ключевое жировое депо, непосредственно участвующее в сердечно-сосудистом гомеостазе [6, 7]. В отличие от отдаленных жировых депо, которые регулируют сердечно-сосудистую биологию, способствуя циркуляции биоактивных адипоцитокинов, ПВЖТ способна непосредственно модулировать ключевые сигнальные пути в сосудистой стенке и миокарде через паракринные и вазокринные пути [8]. Более того, недавно показано, что связь между сосудистой стенкой и ПВЖТ является двунаправленной. Так, например, локально высвобождаемые из поврежденного сосуда медиаторы воспаления и продукты окисления могут непосредственно изменять фенотип периваскулярных адипоцитов [3]. В этом обзоре мы обсудим анатомию и физиологические функции ПВЖТ, а также основные механизмы, с помощью которых дисфункциональная ЖТ способствует развитию ССЗ, подчеркивая двунаправленную связь между сосудистой стенкой и ее ПВЖТ. Кроме того, мы рассмотрим диагностическую и прогностическую ценность неинвазивной визуализации ПВЖТ. Физиологические и патологические функции ПВЖТ К ПВЖТ относят ее скопления вокруг сосудов; она включает в себя периаортальный жир, а также органосодержащие жировые отложения, расположенные близко к основным сосудам, включая эпикардиальные, перикардиальные и периренальные жировые депо [4]. Как любое другое жировое депо, ПВЖТ состоит из различных типов клеток, таких как адипоциты, преадипоциты и мезенхимальные стволовые клетки [4]. ПВЖТ представляет собой отдельный подтип ЖТ, в котором адипоциты отличаются от адипоцитов других жировых депо по происхождению (из предшественников сосудистых гладкомышечных клеток), морфологии, дифференцировке и воспалительным реакциям. ПВЖТ находится в непосредственной связи с адвентициальным слоем стенки больших сосудов и интегрирована в стенку сосудов. ПВЖТ периферических сосудов проявляет признаки белой ЖТ, тогда как крупные сосуды состоят как из бурой, так и из белой ЖТ [8]. Коронарная ПВЖТ является наиболее широко изученным депо, учитывая его анатомическую близость к коронарным сосудам. Тем не менее отсутствие четкой анатомической границы привело к различным гетерогенным определениям коронарного ПВЖТ в литературе. Недавно J. Mancio и соавт. предложили определять ПВЖТ как любую ЖТ, находящуюся в радиальном расстоянии от внешней стенки сосуда, равной диаметру соседнего коронарного сосуда [9]. Данное определение основано на серии исследований гистологической и генной экспрессии, которые выявили изменения закономерностей фенотипа ЖT с увеличением расстояния от сосудистой стенки [10]. В ранних исследованиях показано, что ЖТ обеспечивает исключительно механическую, метаболическую (энергоснабжение и гомеостаз глюкозы) и термостатическую поддержку сосудистой сети. Однако в последние годы стало ясно, что ЖТ, включая ПВЖТ, также отвечает за секрецию различных биоактивных молекул, известных как адипоцитокины. Точный источник этих молекул может варьировать (например, цитокины преимущественно продуцируются воспалительными клетками в ЖТ, а адипокины, такие как адипонектин, вырабатываются преимущественно адипоцитами), но все они имеют решающее значение для регуляции сосудистой физиологии, включая тонус сосудов и функции эндотелия [10]. В физиологическом состоянии ПВЖТ оказывает антиконтрактическое, противовоспалительное и антиоксидантное действие [11]. Так, в исследовании E.E. Solits и L.A. Cassis доказано наличие антиконтрактического эффекта ПВЖТ [12]. Данный эффект наблюдается в кровеносных сосудах различного диаметра и активируется в ответ на различные вазоконстрикторные факторы, такие как норадреналин, калий, фенилэфрин, ангиотензин (Ang) II [13]. Помимо их влияния, на регуляцию тонуса сосудов оказывают действие адипокины (адипонектин и оментин), которые также обладают противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, ингибируя передачу сигналов ядерного фактора каппа В (NF-κB) и активность никотинамидадениндинуклеотидфосфат-оксидазы (NADPH-оксидазы) [14]. При патофизиологических состояниях ПВЖТ подвергается структурным и функциональным изменениям и теряет свои антиконтрактильные свойства за счет увеличения окислительного стресса. Дальнейшее развитие патологических процессов приводит к эндотелиальной дисфункции и апоптозу адипоцитов с последующей инфильтрацией сосудистой стенки воспалительными клетками и фиброзу [10]. Ремоделирование ЖТ вызывает системное хроническое воспалительное состояние в результате сдвига фенотипа адипоцита из защитного профиля в производство провоспалительных, прооксидантных и профибротических адипокинов, таких как лептин, резитин и висфатин. Следует отметить, что эти биологические вариации являются специфическими для периваскулярного жирового депо [15]. Анализ генома, транскриптома, протеома выявил значительные фенотипические различия между эпикардиальной (ЭЖT) и подкожной ЖТ (ПЖT) у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) [16-18]. По сравнению с ПЖТ, ЭЖT характеризуется более высокой экспрессией провоспалительных цитокинов [фактор некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-1β (IL-1β)], прооксидантов (NADPH-оксидаза, супероксиддисмутаза-2, каталаза, глутатион-S-трансфераза, дисульфид-изомераза белка) и ангиогенных факторов (рецептор фактора роста эндотелия сосудов 1-го типа, эндотелин-1, рецептор Ang II первого типа), а также инфильтрацией иммунными клетками, особенно провоспалительными макрофагами [19]. Тем не менее ЭЖT сама по себе является довольно гетерогенным депо с отличительными транскриптомными участками вокруг перикоронарных, периартриальных и перивентрикулярных сайтов, подчеркивая комплексные паракринные взаимодействия между ЭЖТ, коронарными сосудами и миокардом [16]. В работах A.S. Antonopoulos и соавт. показано, что связь между периваскулярными адипоцитами и сосудистой стенкой является двунаправленной [10]. В частности, повышение активности экспрессии адипонектина в ПВЖТ на поздних стадиях заболевания может представлять собой защитный механизм, вызванный повышенным окислительным стрессом в соседней сосудистой стенке (например, через продукты перекисного окисления липидов, которые диффундируют из сосуда в окружающую ПВЖТ). В отдаленных жировых депо биосинтез адипонектина регулируется циркулирующими мозговыми натрийуретическими пептидами (маркером сердечной недостаточности). Оценка параметров ПВЖТ при терапии ССЗ Учитывая ключевую роль ПВЖТ в патогенезе ССЗ, в последние годы стали разрабатываться различные терапевтические стратегии, направленные на коррекцию патологических изменений. Терапия направлена на модуляцию опосредованных адипоцитокином сигнальных путей через непосредственное введение адипонектина или специфическое воздействие на его рецепторы (AdipoR1 и AdipoR2). Другим подходом является модуляция путей (например, PPARγ), связанных с чувствительностью к инсулину и регуляцией биосинтеза адипонектина, с использованием тиазолидиндионов [20]. Кроме того, большое количество исследований подтверждают, что как агонисты с глюкагоноподобным пептидом-1, так и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 увеличивают экспрессию адипонектина и поляризацию макрофагов, а также способствуют «браунингу» ЖТ [21]. Предполагается, что «браунинг» адипоцитов (трансформация белой ЖТ в бурую) в ПВЖТ играет решающую роль в кардиопротекции. В последнее время появляются доказательства того, что патологически повышенное производство реакционноспособных видов кислорода в ПВЖТ у пациентов с ИБС связано с транс-дифференцировкой фенотипа адипоцитов с коричневого на белый тип [21]. Именно эта способность периваскуляных адипоцитов является важным свидетельством того, что «браунинг» ПВЖТ может обладать мощным терапевтическим потенциалом. Кроме того, ЖТ является источником ангиотензиногена, способствующего активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая блокируется ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и блокаторами рецепторов Ang II [14]. Однако степень влияния данной терапии на различные внутриклеточные пути остается неясной. Визуализация ПВЖТ для оценки стратификации кардиоваскулярного риска Основываясь на биологической и анатомической близости ПВЖТ с коронарными сосудами, путем визуализации с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) можно получить информацию для стратификации риска ССЗ. Тем не менее, учитывая отсутствие специальных алгоритмов анализа, визуализация ПВЖТ в большинстве исследований ограничена анализом общего количества ЭЖТ. Действительно, ЭЖТ можно легко визуализировать с помощью трансторакальной эхокардиографии, ее толщину в передней поверхности правого желудочка (ПЖ) можно измерить безопасным и простым методом [22]. Большинство исследований основывались на неконтрастной компьютерной томографии (КТ) для сканирования ЭЖТ, однако коронарная КТ-ангиография обеспечивает оптимальный метод оценки не только коронарной анатомии, но и особенностей коронарной ПВЖТ. Связь между параметрами ЭЖТ и ПВЖТ и развитием ИБС В нескольких широкомасштабных эпидемиологических исследованиях изучена важность определения объема ЭЖТ. Так, в трех различных исследованиях: Фремингемском [23], MESA (многоэтническое исследование атеросклероза) [24] и Heinz Nixdorf Recall [25] - показано, что объем ЭЖТ (измеренный с помощью неконтрастной КТ) связан с наличием ИБС. Кроме того, у всех участников исследований повышенный объем ЭЖТ коррелировал с наличием коронарного стеноза, ишемией миокарда и наличием коронарных бляшек в стенке сосудов [26-28]. В исследовании О.В. Груздевой и соавт., выполненном на пациентах с ИБС с висцеральным ожирением (ВО) и без него, проводилось определение толщины ЭЖТ методом МРТ (томограф Exelart Atlas 1,5, Toshiba, Япония) [29]. В трех точках по передней стенке ПЖ, по задней стенке левого желудочка (ЛЖ) измерялась толщина ЭЖТ и вычислялось среднее значение (рис. 1, 2). Обнаружено, что у пациентов с ИБС толщина ЭЖТ ЛЖ больше ЭЖТ стенки ПЖ у больных как с ВО, так и без ВО [29]. Эти данные согласуются с результатами других исследований, в которых также получено, что увеличение толщины ЭЖТ коррелирует с наличием ВО и служит прогностическим маркером ИБС [30-32]. Особенности измерения ПВЖТ при ССЗ В 2018 г. J. Mancio и соавт. разработали метод анализа коронарной ПВЖТ для оценки воспаления коронарных артерий и сосудистых заболеваний, которая может измеряться на рутинных коронарных КТ-ангиограммах [9]. Этот метод основан на определении наличия коронарного воспаления в ПВЖТ, которое сопровождается высвобождением провоспалительных медиаторов из стенки сосудов и нарушением дифференцировки периваскулярных преадипоцитов в зрелые липидные адипоциты [1, 2]. Данный показатель назван индексом затухания сигнала (FAIПВЖТ), который дает численный индекс состава ЖТ [2, 10]. FAIПВЖТ определяли как стандартизованное среднее ослабления излучения ЖT в интересующей области (в пределах заданного окна от -190 до -30 единиц Хаунсфилда, HU), оно было обратно пропорционально размеру и дифференциации адипоцитов. FAIПВЖТ может использоваться для идентификации атеросклеротических бляшек с повышенным риском на самых ранних стадиях еще до развития коронарной кальцификации или значительного коронарного стеноза. У пациентов с ИБС это приводит к перикоронарному накоплению липидов, о чем свидетельствует гистологический анализ ЭЖТ [2, 10]. После серии клинических исследований получено, что FAIПВЖТ значительно увеличивается вокруг коронарных сосудов у пациентов с ИБС по сравнению с контролем. Следует отметить, что FAIПВЖТ, по-видимому, отслеживает продольные изменения при воспалении коронарных артерий, о чем свидетельствует значительное снижение FAIПВЖТ вокруг злокачественных новообразований у пациентов с острым инфарктом миокарда [2, 10]. Неинвазивное обнаружение коронарного воспаления с помощью FAIПВЖТ у людей с низким и промежуточным риском может помочь в раннем выявлении ИБС, особенно среди лиц с высоким риском, не имеющих видимых коронарных поражений, которые не обнаруживаются с помощью традиционной КТ-ангиографии. У пациентов с установленным диагнозом ИБС FAIПВЖТ может помочь оценить воспалительную нагрузку и выявить лиц с более высоким риском возникновения острого коронарного события [33]. М. Marwan и соавт., изучая 60 коронарных сегментов с помощью внутрисосудистого ультразвука, продемонстрировали, что затухание ПВЖТ выше в сегментах с волокнистыми или богатыми липидом бляшками [34]. Совсем недавно К. Ohyama и соавт. в исследовании, выполненном на 27 пациентах с диагнозом «вазоспастическая стенокардия», сообщили о повышенном воспалении ПВЖТ у данных пациентов [35]. В других исследованиях изучена возможная связь между ПВЖТ и сосудистыми заболеваниями вне коронарного сосудистого русла. Хотя волюметрические характеристики перикардиальной и периаортальной ПВЖТ не коррелируют с наличием сосудистых заболеваний, ослабление КТ в периаортальной ПВЖТ положительно связано с кальцификацией аорты в когорте пациентов с системной красной волчанкой [36, 37]. В нашей работе также проводилось измерение объема и толщины ПВЖТ различной локализации (МСКТ на 64-срезовом томографе Siemens Somatom 64; Siemens, Германия). Объем ПВЖТ брюшного отдела аорты у пациентов с ИБС с наличием ВО превышал объем ПВЖТ лиц без ВО, в то время как для грудного отдела данная корреляционная взаимосвязь отсутствует. Кроме того, толщина ПВЖТ левой коронарной артерии зависела только от толщины ЭЖТ ЛЖ, а толщина ЭЖТ ПЖ - от сосудов правых отделов сердца. Оценка объема параортальной ЖТ показала отсутствие разницы в грудном отделе в зависимости от наличия ВО. Для пациентов с ВО характерно преобладание объема ПВЖТ левой передней нисходящей артерии, тогда как у пациентов без ВО - вокруг правой коронарной артерии и нижней трети огибающей артерии. Полученные данные позволяют рассматривать увеличение объема и толщины ПВЖТ как маркер риска ССЗ [29]. Эти наблюдения дополнительно подчеркивают важность оценки качественных и количественных признаков в оценке ПВЖТ. Заключение Благодаря своей близости к коронарным сосудам ПВЖТ является важным инструментом для исследований. В настоящее время известно, что секреция адипокинов и цитокинов в ПВЖТ локально модифицирует стенку сосудов. Биологические и фенотипические эффекты ПВЖТ находятся под контролем сложных регуляторных механизмов. Открытие двунаправленного взаимодействия между сосудистой стенкой и ее ПВЖТ выявило новые пути, имеющие важное значение для сердечно-сосудистой диагностики и терапии. В настоящее время появляются различные методы измерения толщины и объема ПВЖТ, которые призваны улучшить стратификацию риска развития ССЗ. Кроме того, с помощью адекватной методики можно оценить влияние проводимой терапии на состояние ПВЖТ. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

E G Uchasova

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Disease

Kemerovo, Russia

O V Gruzdeva

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Disease; Kemerovo State Medical Academy of Ministry of Health of Russian Federation

Kemerovo, Russia

Yu A Dyleva

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Disease

Kemerovo, Russia

E V Belik

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Disease

Kemerovo, Russia

References

Supplementary files