Comorbidity in gout and hyperuricemia: prevalence, causes, prospects of urate lowering therapy

Full Text

АД - артериальное давление АГ - артериальная гипертензия ДИ - доверительный интервал ЖК - жирные кислоты ИБС - ишемическая болезнь сердца ИЛ - интерлейкин ИМТ - индекс массы тела МК - мочевая кислота МС - метаболический синдром МУН - моноурат натрия НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты ОР - относительный риск ОШ - отношение шансов РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система РКИ - рандомизированные контролируемые исследования СД2 - сахарный диабет типа 2 СКФ - скорость клубочковой фильтрации СН - сердечная недостаточность ТГ - триглицериды ХБП - хроническая болезнь почек ХС ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности ШГР - шкала генетического риска ACO2 - аконитаза AMP - аденозинмонофосфат ACL - АТФ-цитратлиаза ERK - регулируемая внеклеточными сигналами киназа Коморбидные состояния при подагре Помимо «классических» проявлений, связанных непосредственно с поражением суставов, бурс, сухожилий и т. д. и, как правило, являющихся причиной жалоб, с которыми пациент обращается к врачу за помощью, подагра характеризуется высокой частотой сопутствующих заболеваний, прежде всего почек и сердечно-сосудистых заболеваний, а также высокой смертностью, превышающей популяционную [1, 2]. Если при ревматоидном артрите смертность в последние два десятилетия снижается, то при подагре положительной динамики не прослеживается, что отчасти объясняется недостаточным вниманием к сопутствующим заболеваниям [1]. Эти заболевания часто ассоциируются с бессимптомной гиперурикемией и могут возникать задолго до первого приступа подагрического артрита [3]. Данное исследование основано на проспективном анализе Британской научно-исследовательской базы данных Datalink и включало сравнение 39 111 пациентов с подагрой, наблюдаемых как до дебюта заболевания, так и после, и такого же числа лиц с отсутствием подагры. Чаще, чем в популяции при асимптоматической гиперурикемии (до дебюта подагры), регистрировались сердечно-сосудистые заболевания и болезни почек, гиперлипидемия, гипотиреоз, анемия, псориаз, хронические заболевания легких, остеоартрит, депрессия. При дальнейшем наблюдении, после первого приступа артрита, среднее время до появления новой коморбидности было почти в 3 раза меньше, чем в контрольной группе (43 мес и 111 мес соответственно). Среди коморбидных заболеваний, развивавшихся наиболее часто, были те же сердечно-сосудистые и почечные заболевания, болезни обмена веществ и эндокринопатии. При этом длительное течение подагры отождествлялось с нарастающей аккумуляцией коморбидных заболеваний. Подагра и асимптоматическая гиперурикемия ассоциируются со всеми компонентами метаболического синдрома (МС) как у мужчин, так и у женщин, а наличие гиперурикемии предшествует развитию его компонентов [4, 5]. Обсуждается связь гиперурикемии и подагры с развитием сахарного диабета типа 2 (СД2). M. Shani и соавт. в когортном исследовании с 10-летним наблюдением 469 947 испытуемых от 40 до 70 лет рассчитывали соотношение шансов развития СД2 среди участников с высоконормальным и низконормальным исходным уровнем мочевой кислоты (МК) [6]. Уровни МК в высоконормальном диапазоне связаны с повышенным риском развития СД2 среди здоровых женщин по сравнению с низконормальными значениями МК. В исследовании NHANES III показано, что вероятность наличия СД2 у пациентов с подагрой трехкратно превышает таковую в остальной популяции [33,1%, 95% доверительный интервал (ДИ) 28,8-41,4 и 10,8%, 95% ДИ 9,9-11,8 соответственно] [4]. Проспективные исследования показали, что наличие подагры увеличивает риск СД2, тогда как при СД риск развития подагры снижен, что можно объяснить выраженным урикозурическим эффектом глюкозы [7-9]. Прицельная диагностика СД2, проведенная 195 пациентам с подагрой, позволила выявить нарушения углеводного обмена у 57,4% обследованных, а СД2 - у 34,3% [10]. Более низкая заболеваемость подагрой при СД2 могла бы также частично объяснена частым назначением метформина, который может привести к противовоспалительному эффекту посредством модуляции различных клеточных патогенетических механизмов, включая аденозинмонофосфат (АМР)-активирующую протеинкиназу, протеинкиназу A и γ-PPAR, и показанном в проспективном исследовании уратснижающим действием препарата [11-13]. Одной из версий, объясняющей снижение сывороточной концентрации МК под действием метформина, может быть влияние препарата на продукцию свободных жирных кислот (ЖК) в печени. Известно, что синтез последних может быть тесно связан с синтезом пуринов de novo и как следствие сопровождается увеличением продукции МК [14]. Метформин подавляет продукцию свободных ЖК на 10-30%, и можно предположить, что снижение у больных подагрой сывороточного уровня МК под действием препарата происходит за счет косвенного уменьшения ее продукции [13]. Гипертриглицеридемия выявляется у 53,7% больных (95% ДИ 42,9-64,4), что без малого вдвое больше, чем при отсутствии подагры - 27,9% (95% ДИ 25,5-30,3); различия показаны и для повышенного уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) [у 47,4% (95% ДИ 37,2-57,6)] при подагре и у 36,6% пациентов (95% ДИ 34,1-39,1) в ее отсутствии [4]. Доказано, что гиперурикемия является фактором риска гипертриглицеридемии [15]. Одним из возможных механизмов реализации этого может быть синтез триглицеридов (ТГ) через альтернативный путь метаболизма фруктозы: МК, образующаяся путем фосфорилирования фруктозы (фруктоза-1-фосфат), потенциирует окислительный стресс в митохондриях (mtROS), что приводит к уменьшению активности аконитазы (ACO2), катализирующей реакцию изомеризации цитрата в изоцитрат в цикле Кребса. Как следствие, цитрат накапливается и высвобождается в цитозоль, где он выступает в качестве субстрата для синтеза ТГ путем активации АТФ-цитратлиазы (ACL) и синтеза ЖК [16]. Аналогичным образом, вне связи с фруктозой, происходит индукция МК митохондриальной транслокации никотинамидадениндинуклеотида фосфат (NADPH)-оксидазы, NADPH-оксидазы 4 (Nox4), что приводит к развитию митохондриального окислительного стресса, дисфункции митохондрий и высвобождению цитрата в цитозоль для липогенеза de novo и синтезу ТГ [17]. Как растворенная МК, так и ее кристаллы ингибируют AMP-киназу, уменьшая способность ЖК к окислению и приводя к накоплению ТГ [18]. Накапливаются данные и о влиянии гиперурикемии на уровень ХС ЛПНП. Пятилетнее наблюдение за 6476 взрослыми здоровыми японцами в возрасте от 30 до 85 лет показало, что риск повышения ХС ЛПНП на каждый 1 мг/дл (60 мкмоль/л) МК сыворотки составляет 16% у мужчин и 22% у женщин, а изменение уровня МК в процессе наблюдения на каждый 1 мг/дл (60 мкмоль/л) МК сыворотки увеличивало вероятность выявления высоких значений ХС ЛПНП на 71% у мужчин и на 203% у женщин [19]. Среди рассматриваемых факторов именно повышенный уровень МК сыворотки был наиболее весомым. Недавний мета-анализ, включивший 7 крупных исследований, показал, что подагра ассоциируется с существенным риском развития хронической болезни почек (ХБП) ≥III стадии [отношение шансов (ОШ) 2,41 (95% ДИ 1,86-3,11)] и нефролитиаза [ОШ 1,77 (95% ДИ 1,43-2,19)]. Распространенность ХБП ≥III стадии при подагре составила 24% (95% ДИ 19-28), нефролитиаза - 14% (95% ДИ 12-17) [20]. Риск терминальной почечной недостаточности у пациентов с подагрой также был выше [21]. Предполагается, что при низкой кислотности мочи в условиях гиперурикемии создаются оптимальные условия для образования кристаллов моноурата натрия (МУН), стимулирующих NLP3 инфламмасому, и далее, путем активации фермента каспазы-1, к секреции и последующему высвобождению интерлейкина (ИЛ) 1β и ИЛ-18, индуцирующих развитие хронического воспаления, приводящего к повреждению почечных канальцев и формированию тубулоинтерстициального фиброза [22]. Потенциальные механизмы, связанные с кристалл-индуцированным воспалением, а также независимые от кристаллообразования, включают пролиферацию гладкомышечных клеток, ингибицию пролиферации сосудистого эндотелия вкупе со старением клеток, локальную активацию циклооксигеназы-2, активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), снижение продукции NO, индукцию окислительного стресса [22-25]. Другими факторами могут быть артериальная гипертензия (АГ), часто ассоциирующаяся с подагрой, и использование пациентами с подагрой нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [26]. В свою очередь нарушенная функция почек снижает экскрецию уратов с мочой и увеличивает риск подагры. В большой немецкой когорте пациентов с ХБП обнаружено, что тяжесть ХБП отождествляется с ростом числа пациентов с подагрой с 16 до 35,6% в зависимости от показателя скорости клубочковой фильтрации (СКФ; соответственно >60 мл/мин/1,73 м2 и <30 мл/мин/1,73 м2) [27]. С подагрой связаны различные заболевания сердца и сосудов, обусловливая высокую сердечно-сосудистую смертность, среди вероятных факторов риска которой, помимо традиционных, рассматриваются гиперурикемия, свойственное неконтролируемой подагре хроническое воспаление и «тяжесть» подагры [28-32]. Если влияние гиперурикемии на сердечно-сосудистый риск у пациентов с асимптоматической гиперурикемией и особенно необходимость ее медикаментозной коррекции до сих пор предмет дискуссий, то при подагре значение гиперурикемии в этом отношении более значимо и менее спорно, предполагая, что важную роль играет кристалл-индуцированное воспаление [33, 34]. Это подтверждают недавно представленные результаты работы F. Perez-Ruiz и соавт. [35]. Проведенный ими анализ динамического наблюдения за когортой из 1193 пациентов с подагрой (длительность наблюдения составила в среднем 48 мес) показал, что при сравнении групп пациентов с достигнутым (<360 мкмоль/л) и недостигнутым (>360 мкмоль/л) целевым сывороточным уровнем МК независимый от других факторов относительный риск (ОР) смерти для группы последних составил 2,39 (95% ДИ 1,64-3,50). Ранее эти же авторы констатировали, что причиной смерти пациентов с подагрой в 60% случаев являются сердечно-сосудистые заболевания, а среди основных факторов риска лишь 5 независимо ассоциировались с неблагоприятным исходом, из них два - некорригируемые (возраст и предшествующие кардиоваскулярные события), из трех других - прием мочегонных препаратов, наличие подкожных тофусов и сывороточный уровень МК в верхнем квартиле (два последних относились непосредственно к подагре) [30, 31]. Аналогичная работа, в которой проанализировали причины смерти и развития сердечно-сосудистых катастроф (инфарктов, инсультов) у наблюдаемых в течение 7 лет 251 пациента с подагрой, показала наличие независимого влияния на риск фатальных сердечно-сосудистых событий хронического воспаления и высокого уровня МК сыворотки [32]. Среди отдельных сердечно-сосудистых заболеваний для пациентов с подагрой установлен повышенный риск ишемической болезни сердца (ИБС), включая инфаркт миокарда, причем как у мужчин, так и у женщин с сердечной недостаточностью (СН), связанной и с подагрой, и с асимптоматической гиперурикемией, при этом высокий уровень МК сыворотки является маркером плохого прогноза, существенно увеличиваясь при применении мочегонных препаратов [30, 36 -39]. Кумулятивная частота мерцательной аритмии при подагре в 2,5 раза выше [7,42% (95% ДИ 7,18-7,66)], чем в группе контроля [2,83% (95% ДИ 2,67-2,98)] (анализ базы данных Великобритании: 45 378 пациентов с подагрой и 45 378 - сопоставимый по основным параметрам контроль) [40]. Кроме того, недавно подтверждено, что подагра может увеличивать риск ишемического инсульта и атеросклеротического поражения периферических сосудов, а также связана с аортальным стенозом [28, 41]. Сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы и почек при подагре Необходимые теоретические доказательства влияния гиперурикемии на сердечно-сосудистые заболевания были многократно демонстрированы в опытах на животных моделях. В 2001 и 2003 гг. опубликованы параллельные исследования M. Mazzali и соавт. и T. Nakagava и соавт., которые путем введения крысам ингибирующей уриказу 2% оксониевой кислоты на фоне гипосолевой диеты индуцировали у них развитие гиперурикемии. Повышение у животных МК сочеталось с развитием АГ и гломерулярной гипертрофии. Очевидность зависимости формирования гломерулярной гипертрофии именно от имеющейся гиперурикемии была доказана при применении аллопуринола и бензбромарона. Оба препарата уменьшали уровень МК, предотвращали гипертрофию клубочка и развитие АГ. Напротив, применение тиазидных диуретиков, несмотря на нормализацию артериального давления (АД), не предотвращало гиперурикемию и связанную с ней клубочковую гипертрофию, а применение эналаприла способствовало лишь небольшому ее уменьшению. Назначение же крысам лозартана, обладающего урикозурическим эффектом, было более эффективным в сравнении с эналаприлом, тем самым доказав связь повышения АД при гиперурикемии с активацией ренин-ангиотензиновой системы [24, 42]. Чуть позже L.G. Sánchez-Lozada и соавт. провели опыт на крысах, индуцировав у них гиперурикемию путем обогащения их рациона фруктозой (60%) совместно с плацебо [43]. Три группы сравнения составили нормально питающиеся животные + плацебо и получавшие помимо одного из вариантов диеты ингибитор ксантиноксидазы фебуксостат. Исследование длилось 8 нед, фебуксостат крысы получали только в последние 4 нед. Диета с высоким содержанием фруктозы ассоциировалась с гиперурикемией, АГ, а также повышением уровня ТГ и инсулина сыворотки. По сравнению с крысами, получавшими фруктозу и плацебо, у животных, принимавших помимо фруктозы фебуксостат, наблюдалось достоверное снижение сывороточного уровня всех исследуемых показателей крови (МК, ТГ, инсулин) и АД (р<0,05 для всех показателей). Кроме того, при приеме фруктозы и фебуксостата наблюдалось значительное снижение клубочкового давления, редукция сужения сосудов почек и афферентной артериолярной зоны по отношению к крысам, питающимся фруктозой и плацебо. Прием фебуксостата вместе с плацебо, т. е. при нормоурикемии, не оказывал влияния на исследуемые параметры. Таким образом, нормализация уровня МК сыворотки путем ингибирования ксантиноксидазы корригировала как метаболические, так и гломерулярные гемодинамические и морфологические изменения, свидетельствуя о патогенной роли гиперурикемии в развитии МС. В другой модели гиперурикемия вызывалась путем удаления кишечного глюкозного транспортера 9 (GLUT9), что также приводило к появлению признаков МС и почечному атеросклерозу [44]. Кроме того, гиперурикемия активировала ренин-ангиотензиновую систему, снижая активность синтеза оксида азота, стимулировала пролиферацию гладкомышечных клеток кровеносных сосудов и способствовала развитию инсулинорезистентности. В недавнем исследовании применение фебуксостата в опыте на мышах подавляло индуцированное ангиотензином II повышение АД и развитие фиброза аорты [45]. A. Namai-Takahashi и соавт. давали молодым 8-недельным самцам крыс пищу с нормальным (0,6%) или повышенным количеством (8%) соли, а часть крыс одновременно получали фебуксостат (3 мг/кг/сут) [46]. Потребление соли увеличивало АД и приводило к гипертрофии кардиомиоцитов и интерстициальному фиброзу в левом желудочке, тогда как потребление фебуксостата уменьшало выраженность этих изменений. При этом фебуксостат не только снижал активность, экспрессию и фосфорилирование ксантиноксидазы, но также ингибировал активность НАДФН-оксидазы, коллагена, трансформирующего фактор роста-β1 (TGF-β1), ангиотензинпревращающего фермента и рецептора ангиотензина II типа 1, фосфорилирование регулируемой внеклеточными сигналами киназы (ERK). Исследование биоптатов у 167 пациентов с ХБП ≥Ⅲ стадии (расчетная СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) выявило, что после корректировки на возраст, пол, АГ, СД и СКФ, сывороточный уровень МК >7,2 мг/дл ассоциировался с утолщением стенки почечных сосудов и их гиалинозом, соответствующим артериолопатии [47]. Более того, недавно обнаружено, что у людей гиперурикемия связана с увеличением уровня содержания липидов и уменьшением объема фиброзной покрышки в атеросклеротической бляшке, тем самым увеличивая ее хрупкость и способствуя формированию склонной к разрыву нестабильной бляшки [48, 49]. В другом клиническом исследовании в 6 (10,9%) из 55 эксплантантов коронарных артерий человека, полученных после оперативного лечения, найдены кристаллы МУН, что послужило основанием считать, что их наличие может быть причиной воспаления в коронарных артериях [50]. В этой же статье у 40% пациентов, оперированных по поводу рака предстательной железы, также обнаружены кристаллы МУН. Связь гиперурикемии с исходами сердечно-сосудистых заболеваний и болезней почек подтверждена крупными эпидемиологическими исследованиями, при этом показана ассоциация между гипеурикемией и увеличением сердечно-сосудистой смертности, СН, мерцательной аритмией и инсультом [34, 51-55]. Недавнее кросс-секционное исследование засвидетельствовало, что ИБС более тяжело протекает у пациентов с асимптоматической гиперурикемией и присутствием депозитов кристаллов МУН в сравнении с пациентами с нормоурикемией и гиперурикемией без формирования депозитов кристаллов [56]. Когортные проспективные исследования показали, что гиперурикемия приводит к повышению АД и предопределяет большую рефрактерность к гипотензивной терапии, ассоциируется с почечной недостаточностью, СД2 и МС [26, 57-61]. Так как гиперурикемия может быть следствием многих заболеваний и обменных нарушений, являющихся факторами риска сердечно-сосудистого риска, столь впечатляющие результаты могут быть оспорены, и действительно первые данные Фрамингемского исследования не показали независимой роли МК в генезе сердечно-сосудистых заболеваний [2]. Однако большинство дальнейших работ и данные последнего мета-анализа такую ассоциацию подтвердили, хотя не во всех исследованиях сделаны необходимые поправки в отношении других факторов [курение, индекс массы тела (ИМТ), инсулинорезистность, функция почек] [52]. Кроме того, не приняты во внимание связанные с гиперурикемией факторы пищевого рациона и влияющие на риск смерти (например, злоупотребление алкоголем). Таким образом, несмотря на то, что гиперурикемия предшествует АГ, ХБП и МС, обратная причинно-следственная связь не может быть исключена полностью. Действительно, легкая почечная дисфункция или гиперинсулинемия, первоначально не выявленные, могли объяснить гиперурикемию. Например, семейные ювенильные гиперурикемические нефропатии ассоциируются с ранним началом подагры или гиперурикемией задолго до развития тяжелой почечной недостаточности. Не поддерживают теорию влияния урикемии на риск сердечно-сосудистых заболеваний и значительная часть исследований с использованием рандомизации Менделя, которая позволяет сравнить функции сердечно-сосудистой системы у пациентов с наличием и отсутствием генов, ответственных за развитие гиперурикемии (см. таблицу) [15, 33, 62-71]. Альтернативное объяснение наблюдаемых ассоциаций между гипергликемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями может быть опосредовано общим этиологическим фактором, в частности, ксантиноксидазой, активность которой влияет как на продукцию МК, так и сопровождается синтезом свободных радикалов, ингибицией NO, приводя к повреждению эндотелия [72, 73]. Гипотеза, в основе которой мнение, что увеличение активности ксантиноксидазы - более важный механизм влияния на неблагополучные сердечно-сосудистые исходы, чем гиперурикемия, пока не может быть доказана из-за сложности ее оценки в живых эндотелиальных клетках. В соответствии с этой гипотезой L.E. Scheepers и соавт. в когорте из 2500 европейцев нашли три аллельных варианта ксантиноксидазы, которые отождествляются с повышенным риском АГ, но сила ассоциаций была слабой, а роль аллелей в управлении активностью ксантиноксидазы не подтверждена [74]. Те же авторы опубликовали результаты исследования 246 детей, которые свидетельствуют о связи активности ксантиноксидазы с АД, предположив, что именно активность ксантиноксидазы, а не МК в ее растворенной форме, ответственна за повышение АД у лиц с гиперурикемией [75]. Аргументом в защиту теории пагубного влияния МК на сердечно-сосудистую систему и почки могут быть данные некоторых работ, демонстрирующие благоприятные эффекты уратснижающих препаратов, в том числе приведенная выше работа F. Perez-Ruiz и соавт. [35]. Так, ингибиция ксантиноксидазы уменьшает выработку супероксида путем длительного изменения состояния фермента, ограничивает окислительный стресс, изменяет окислительно-восстановительный азотистый баланс, подавляет активацию эндотелиальных клеток и мононуклеарных фагоцитов, воспаление in vitro и in vivo [76-78]. Одна из лучших по дизайну работ, показавших хороший эффект аллопуринола у пациентов с ИБС, - исследование A. Noman и соавт. [73]. В течение 6 нед 65 пациентов со стенокардией напряжения, средний возраст 64,6 года, принимали аллопуринол либо плацебо. При приеме аллопуринола достоверно изменилось среднее время нагрузки, средняя длительность депрессии сегмента ST и средняя длительность симптомов боли в грудной клетке (для всех - относительно исходного значения). Сравнение с результатами других исследований позволило авторам сделать вывод, что величина антиишемического эффекта аллопуринола (по времени депрессии сегмента ST) была схожей с таковым у антиангинальных препаратов: амлодипина, нитратов, ингибиторов фосфодиэстеразы, ивабрадина, атенолола, ранолазина. Более позднее рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) установило, что высокие дозы аллопуринола (600 мг/сут) способствовали уменьшению массы левого желудочка [79]. В недавнем популяционном исследовании оценивали вероятность развития нефатального инфаркта миокарда у пациентов 40-90 лет с инициированной во время наблюдения терапией аллопуринолом [80]. За время наблюдения зафиксирован 3171 случай инфаркта миокарда, у 0,82% принимавших аллопуринол и у 1,03% - не принимавших. Эффект наблюдался только при приеме высоких доз препарата (300 мг/сут) и длительности терапии >180 дней. Прием аллопуринола способствовал и вторичной профилактике острого инфаркта миокарда [ОР 0,16 (95% ДИ 0,04-0,76)]. В подобном исследовании, проведенном в Дании, в качестве исходов регистрировались случаи инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смерти и смертности от всех причин у пациентов с гиперурикемией (>6 мг/дл), принимавших и не принимавших аллопуринол. ОР означенных исходов при приеме аллопуринола был достоверно ниже - 0,89 (95% ДИ 0,81-0,97), как и смертности от всех причин - 0,89 (95% ДИ 0,81-0,97) [81]. Ранние крупные эпидемиологические исследования также демонстрируют снижение заболеваемости и смертности у пациентов с подагрой и СН, а также благоприятное влияние на показатели окислительного стресса, кровотока и дилятации плечевой артерии при приеме аллопуринола [72]. Ретроспективный анализ применения аллопуринола, учитывающий все известные прогностические факторы в когорте из 25 090 пациентов с СН, показал снижение риска повторных госпитализаций и смерти [82]. Однако последний обновленный мета-анализ, включивший 8 исследований с 1031 участником, не нашел достоверного влияния терапии ингибиторами ксантиноксидазы на показатели смертности [83]. Также не выявило влияния у пациентов с СН (n=253) на смертность и течение СН применение 600 мг/сут аллопуринола в сравнении с плацебо в РКИ продолжительностью 24 нед [84]. Благоприятное влияние на показатели АД приема аллопуринола установлено по данным мета-анализов: снижение при приеме препарата в среднем на 3,3 мм рт. ст. систолического и на 1,3 мм рт. ст. - диастолического АД установлено в анализе V. Agarwal и соавт. (включено 10 работ) [85]. Аллопуринол был достоверно лучше плацебо как для систолического, так и для диастолического АД в другом, более новом анализе, включившим 24 исследования; причем низкие дозы были так же эффективны, как высокие [86]. Применение аллопуринола у подростков может быть эффективно как в случае уже имеющейся гипертензии, так и при превентивном назначении и вновь выявленном повышении АД [87-89]. В одном из этих исследований снижение АД было сопоставимым для аллопуринола в дозе ≤400 мг/сут и пробенецида в дозе ≤1 г/сут, достоверно превышая эффект плацебо для каждого из препаратов [88]. Систолическое АД у принимавших уратснижающие препараты подростков 11-17 лет снизилось в среднем на 10,2 мм рт. ст., диастолическое АД - на 9,0 мм рт. ст., тогда как в группе плацебо возросло на 1,6 мм рт. ст. систолическое и на 1,6 мм рт. ст. - диастолическое АД. В не меньшем числе работ изучали возможности уратснижающей терапии при ХБП. Мета-анализ 19 РКИ 992 пациентов показал небольшое, но статистически значимое увеличение расчетной СКФ, составившее 3,2 мл/мин/1,73 м2 (95% ДИ 0,16-6,2) у пациентов с Ⅲ-Ⅴ стадией ХБП, принимавших аллопуринол на протяжении 4-24 мес [90]. Однако предшествующий ему аналогичный анализ (476 пациентов) не выявил влияния препарата на СКФ при сравнении с контролем, хотя в 3 из 8 включенных в мета-анализ исследованиях прием препарата предотвращал рост уровня креатинина сыворотки, препятствовал прогрессированию ХБП [91]. Более детальный разбор, проведенный в некоторых работах, показал, что более важным, возможно, является не сам факт достоверного снижения уровня урикемии, а достижение или недостижение целевого уровня МК, соответствующего точке насыщения (6,8 мг/дл) [91, 92]. Наиболее объемным является мета-анализ, выполненный X. Su и соавт. на основе 16 исследований с общим числом 1211 пациентов с ХБП, получавших различные уратснижающие препараты (в основном аллопуринол и фебуксостат, в одном случае - пеглотиказа) [93]. Результат показал снижение ОР развития случаев почечной недостаточности на 55%, сердечно-сосудистых событий на 60%, умеренное снижение протеинурии (на 0,23 стандартные девиации), снижение падения расчетной СКФ на 4,1 мл/мин/1,73 м2 в год. Семилетнее рандомизированное исследование 113 пациентов с расчетной СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 продемонстрировало, что аллопуринол снижает риск развития почечной недостаточности (начало диализной терапии и/или удвоение уровня креатинина сыворотки и/или снижение СКФ >50%) на 68%, а риск сердечно-сосудистых событий - на 57%, что полностью сопоставимо с данными X. Su и соавт. [92, 93]. Не менее оптимистичными представляются результаты исследований фебуксостата, ингибитора ксантиноксидазы. K. Tanaka и соавт. провели открытое проспективное рандомизированное исследование у пациентов с ХБП Ⅲ стадии и гиперурикемией [94]. Терапия фебуксостатом в течение 12 нед привела к значительно большему снижению МК в сыворотке, чем традиционная терапия (-130,87 мкмоль/л vs -17,85 мкмоль/л; p<0,001) и уменьшению уровней биомаркеров почечной дисфункции (печеночной формы белка, связывающего ЖК, альбумина и β2-микроглобулина), в то время как в контрольной группе значения указанных показателей не изменились, предполагая ренопротективный эффект препарата. Последние работы находят этому подтверждение. Плацебо-контролируемое РКИ, проведеное на 93 пациентах с ХБП, показало, что 6-месячная терапия фебуксостатом даже в низкой дозе (40 мг/сут) способствовала увеличению среднего уровня расчетной СКФ на 10% относительно исходного (с 31,5±13,6 до 34,7±13,6 мл/мин/1,73 м2), в случае приема плацебо СКФ, напротив, снижалась (с 32,6±11,6 до 28,2±11,5 мл/мин/1,73 м2) [95]. Разница между группами составила в итоге весомые 6,5 (95% ДИ 0,08-12,81) мл/мин/1,73 м2, а число пациентов, у которых снижение СКФ было больше 10% среди тех, кто принимал фебуксостат, оказалось почти в 1,5 раза меньшим в сравнении с принимавшими плацебо [соответственно 17 (38%) из 45 и 26 (54%) из 48, р<0,004]. C.H. Baek и соавт. сообщили о стабильной на протяжении года расчетной СКФ у пациентов с трансплантацией почки, получающих уратснижающую терапию, независимо от принимаемого препарата (фебуксостат, аллопуринол, бензбромарон), причем прием фебуксостата и аллопуринола отождествлялся, пусть с небольшим и недостоверным статистически, увеличением СКФ, а максимального снижения сывороточного уровня МК удалось добиться при применении фебуксостата [96]. Серьезные нежелательные явления при приеме препаратов не зафиксированы. Некоторые отличия в эффективности различных уратснижающих препаратов при ХБП отмечены в выполненной на Тайване работе H.W. Chou и соавт. в рамках долгосрочной комплексной программы помощи пациентам с ХБП [97]. Вероятность перехода ХБП в конечную стадию во многом зависела от изменения уровня МК сыворотки (достижения целевого уровня МК), что предопределило различную эффективность отдельных препаратов. Так, снижение прогрессирования ХБП и предотвращение назначения диализа зафиксировано при приеме фебуксостата и бензбромарона, но не аллопуринола. Появляются данные об эффективном использовании препарата при тяжелой ХБП, соответствующей Ⅳ-Ⅴ стадии. P.A. Juge и соавт. назначали фебуксостат пожилым пациентам (средний возраст 70,2±11,8 года) с подагрой и расчетной СКФ <30 мл/мин/1,73 м2, из которых у 31 пациента имелось хроническое поражение сосудов почек, у 18 - трансплантация почки [98]. Суточная доза фебуксостата колебалась от 40 до 120 мг, большинство (75%) принимали препарат в дозе 80 мг/сут, минимальная длительность приема составила 3 мес. Снижение сывороточного уровня МК сыворотки коррелировало с увеличением СКФ и уменьшением протеинурии, у 58% пациентов функция почек либо улучшилась, либо не изменилась. Заключение Несмотря на вышеизложенное, ограниченное число РКИ, посвященных коррекции гиперурикемии при ХБП и сердечно-сосудистых заболеваниях, не позволяет сделать безапелляционный вывод об абсолютных показаниях к назначению уратснижающих препаратов пациентам с бессимптомной гиперурикемией. Тем не менее имеющаяся на настоящий момент доказательная база, наличие в арсенале пула эффективных уратснижающих препаратов предопределяет необходимость рассматривать гиперурикемию как фактор реально модифицируемый и потому проблему его нивелирования потенциально решаемой. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

M S Eliseev

V.A. Nasonova Scientific and Research Institute of Reumatology

Email: elicmax@rambler.ru
Moscow, Russia

A M Novikova

V.A. Nasonova Scientific and Research Institute of Reumatology

Moscow, Russia

References

Supplementary files