Personalized approach for direct oral anticoagulant prescription: from theory to practice

Full Text

ДИ - доверительный интервал ЛС - лекарственные средства ОР - относительный риск ПОАК - прямые оральные антикоагулянты ФП - фибрилляция предсердий ХБП - хроническая болезнь почек AUC - значение площади под кривой (Area Under Curve) CES1 - ген карбоксилэстеразы 1 CrCl - клиренс креатинина Cssmax - средняя пиковая концентрация Cssmin - остаточная (минимальная) концентрация В настоящее время клиницистов больше интересуют не только подходы к рациональному назначению терапии при различных нозологических формах, но и долгосрочный ответ на действие лекарственных средств (ЛС). Чем дольше препарат используется в клинической практике, тем больше шансов на распознавание «белых пятен», касающихся его применения, и тем с большей вероятностью мы можем предсказать индивидуальный ответ пациента на лечение. Фармакологический ответ на ЛС у разных пациентов зависит от ряда факторов, однако до 50% всех неблагоприятных явлений принято относить к генетическим особенностям метаболизма пациентов. Остальные 50% приходятся на модифицируемые и немодифицируемые факторы: пол, возраст, сопутствующие заболевания (в особенности печени и почек), наличие вредных привычек, тяжесть течения основного заболевания, совместное применение с другими препаратами, особенности питания пациента [1]. Целью настоящего обзора является выяснение взаимосвязи и оценки вклада различных модифицируемых и немодифицируемых факторов представителей класса прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), которые широко применяют у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП). В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) по ведению пациентов с ФП 2016 г. не сформулированы предпочтения по выбору ПОАК у конкретного больного за исключением преимущества класса ПОАК в целом над варфарином с позиции баланса «эффективность/безопасность» [2]. Первым из антикоагулянтов, у которого изучены взаимосвязи между генетическими особенностями и фармакокинетикой был антагонист витамина К варфарин. В рекомендациях по назначению препарата есть такой раздел, как фармакогенетическое тестирование до назначения для определения стартовой дозы [2, 62]. Но в данной статье речь пойдет о представителях класса ПОАК - дабигатране, ривароксабане, апиксабане и эдоксабане. Дабигатран Дабигатран (дабигатрана этексилат) представляет собой пероральный антикоагулянт, прямой ингибитор тромбина, который назначают пациентам с ФП в дозе 150 или 110 мг 2 раза в день без необходимости лабораторного контроля за гемостазом и который доказал свою эффективность для профилактики инсульта и системных эмболий [3-5]. По результатам крупномасштабного исследования RE-LY значимыми факторами, влияющими на концентрацию дабигатрана в плазме крови, были возраст, пол, масса тела и клиренс креатинина (CrCl). Среди всех этих факторов в качестве ключевого, пожалуй, следует выделить почечную функцию. У пациентов с умеренным снижением CrCl (30-50 мл/мин) наблюдалось увеличение минимальной остаточной концентрации дабигатрана в 2,29 раза по сравнению с пациентами, которые имели нормальную функцию почек. У пациентов с CrCl 50-80 мл/мин минимальная остаточная концентрация дабигатрана повышалась всего лишь на 47% [4, 5]. Из немодифицируемых факторов, выделенных G. Paré и соавт. в 2013 г., существенное влияние оказывал возраст пациента: минимальная концентрация активного метаболита в плазме крови повышалась на 68% в возрасте 75 лет и старше в сравнении с более молодыми пациентами, при этом происходило увеличение в 2-3 раза риска больших кровотечений. Данный эффект объяснялся обратной зависимостью между почечной функцией и возрастом. Также отмечено, что женский пол ассоциируется с более высоким уровнем минимальной концентрации дабигатрана (примерно на 30% по сравнению с мужчинами). Среднее геометрическое значение концентрации дабигатрана в группе пациентов с массой тела менее 50 кг было выше на 21% по сравнению с группой пациентов с массой тела 50-100 кг и на 53% выше у лиц, чья масса тела составляла более 100 кг. В ходе исследования также обнаружено, что обе дозы, 110 и 150 мг, дабигатрана связаны с более чем пятикратным изменением количества активного метаболита в плазме, что указывает на широкий терапевтический диапазон препарата. Установить взаимосвязь между фармакокинетическими параметрами, этническими или этногеографическими факторами в данном исследовании не удалось [6]. Если говорить про взаимосвязь концентрации дабигатрана в плазме и клинических исходов, то в исследовании RE-LY у пациентов с большими кровотечениями (в том числе геморрагическими инсультами) средняя пиковая (Cssmax) и остаточная равновесная концентрация (Cssmin) были выше на 36 и 55% соответственно, чем у пациентов без геморрагических осложнений. При сравнении групп пациентов с ишемическим инсультом и без было обнаружено, что средние плазменные концентрации дабигатрана достоверно не отличались [4, 5]. В многоцентровом проспективном исследовании S. Testa и соавт. в 2016 г., проводившемся на базе 4 крупнейших медицинских центров Италии, изучалась индивидуальная вариабельность концентраций ПОАК на основании оценки фармакокинетических данных - пиковой и остаточной равновесной концентрации антикоагулянта. Уровни концентраций варьировали более чем в 20 раз среди пациентов, получавших дабигатран. Так, для дозы в 110 мг, принимаемой 2 раза в сутки, значения коэффициента вариации Cssmax находились в пределах 56-71%, а Cssmin - 36-72%. Для дабигатрана 150 мг, принимаемого 2 раза в сутки, коэффициенты вариации пиковой и минимальной концентрации составляли 45-56% и 42-92% соответственно. Изменчивость показателей была значительно выше у пациентов, получавших сниженную дозировку препарата (110 мг 2 раза в день). Высокая вариабельность концентраций дабигатрана в плазме, в отличие от других антикоагулянтов, объясняется авторами имеющейся обратной корреляцией между концентрацией ЛС и CrCl. Именно поэтому абсолютным противопоказанием для назначения дабигатрана является CrCl менее 30 мл/мин, так как со значительным повышением остаточной концентрации активного метаболита в плазме крови соответственно резко повышается риск развития кровотечения [7]. Следующим этапом выяснения причины высокой индивидуальной вариабельности плазменной концентрации дабигатрана стало изучение фармакогенетических факторов, а именно полиморфизмов генов, отвечающих за метаболизм ЛС. Наибольший интерес для исследователей представлял ген карбоксилэстеразы 1 (CES1), кодирующий эстеразу, которая участвует в биотрансформации дабигатрана этексилата в активный метаболит дабигатран (рис. 1) [8, 9]. На сегодняшний день проведено сравнительно небольшое количество исследований, посвященных фармакогенетике дабигатрана. Из них только в субисследовании RE-LY-Genetics проводилось полногеномное тестирование с последующим анализом взаимосвязей между генетическими детерминантами концентраций дабигатрана [носительство полиморфизма rs2244613 (27467C>A) гена CES1] и показателями эффективности и безопасности лечения этим препаратом. Оценивались конечные точки: инсульт/системная эмболия, большие кровотечения. Выявлено, что у носителей полиморфизма rs2244613 гена CES1 (32,8% из них составили европейцы) наблюдалось снижение Cssmin дабигатрана на 15%, что в дальнейшем приводило к снижению риска кровотечений на 27% (отмечается снижение относительного риска кровотечений в группе с дозой дабигатрана 110 мг 2 раза в день по сравнению с группой, в которой использовалась полная доза - 150 мг 2 раза в день). Также у носителей данного полиморфизма наблюдалась тенденция к снижению риска больших кровотечений [отношение шансов 0,66, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,43-1,01], однако данные различия не достигли статистической достоверности. Таким образом, авторами отмечено, что полиморфизм rs2244613 гена CES1 является важнейшей клинической детерминантой риска кровотечений, а рутинное проведение генотипирования может позволить клиницистам оптимизировать баланс между эффективностью и безопасностью, выбирая адекватную дозу дабигатрана у каждого конкретного больного [9]. Последующие работы (C. Dimatteo и соавт., 2016) подтвердили полученные в исследовании RE-LY результаты: носительство доминантного аллеля (GG и GT) полиморфизма rs2244613 гена CES1 ассоциировано с более низкой Cssmin активного метаболита и, соответственно, со снижением риска кровотечений. Ассоциаций между выявленным полиморфизмом и тромбоэмболическими событиями не выявлено [10]. Изучение полиморфизма rs8192935 (c.257+885T>C) гена CES1 в исследовании С. Dimatteo и соавт. показало, что у носителей доминантного аллеля (A) наблюдается снижение Cssmin дабигатрана на 3% в сравнении с минорным аллелем (G) на 11%. Влияние данного феномена на клинические исходы не установлено [10]. В 2017 г. опубликовано первое исследование в России (Ю.В. Мещеряков и соавт.), изучавшее роль полиморфизма rs2244613 CES1 в развитии ишемических и геморрагических событий при применении дабигатрана. В него включено 72 пациента с неклапанной ФП, принимавших дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки в течение месяца. В ходе исследования ассоциаций между носительством аллельного варианта rs2244613 CES1, случаями гематурии [p=0,2193, относительный риск (ОР)=0,7179%; 95% ДИ 0,3481-1,480] и системного тромбоза (р=0,2639, ОР=0,5508; 95% ДИ 0,2042-1,486) у пациентов, принимавших дабигатрана этексилат, не установлено, возможно, из-за сравнительно небольшой выборки и относительно непродолжительного периода наблюдения. Обращает на себя внимание большое количество нежелательных явлений: 14 случаев тромботических осложнений и 5 эпизодов гематурии. Возможно, имеется связь с этническими особенностями пациентов, получавших антикоагулянтную терапию [11]. Также перспективным является направление по изучению гена ABCB1, кодирующего Р-gp, переносчика полиморфного ЛС (рис. 2) [8]. На сегодняшний день проведен ряд исследований, в которых оценивалась корреляция между носительством определенных полиморфизмов и изменением фармакокинетических параметров. Исследование взаимосвязей данного гена с клиническими исходами пока не проводилось. На сегодняшний день данные по влиянию генетических особенностей пациентов на фармакологический ответ на прямые пероральные антикоагулянты ограничиваются только сведениями по дабигатрану [12]. Лишь субанализ RE-LY был посвящен поиску взаимосвязей между генетическими детерминантами концентраций дабигатрана и показателями эффективности и безопасности лечения этим препаратом. Имеется потребность в проведении дополнительных крупномасштабных исследований по долгосрочному наблюдению пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, с оценкой носительства определенных полиморфизмов гена CES1 и малоизученных полиморфизмов ABCB1 для того, чтобы ответить на основной вопрос: есть ли необходимость во внедрении в клиническую практику экспресс-методов определения генотипа для дальнейшего подбора дозы препарата? Ривароксабан Ривароксабан - прямой ингибитор Xа-фактора, направленный на свободный и связанный в тромбе Ха-фактор, а также фактор Ха в протромбиназном комплексе [13]. Для профилактики инсульта у пациентов с ФП препарат назначается в дозах 20 или 15 мг 1 раз в день. У пожилых пациентов по сравнению с более молодыми концентрация препарата в плазме выше [значение площади под кривой - Area Under Curve (AUC) на 41% больше], что обусловлено снижением клиренса, однако коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется [14]. Пол и масса тела не оказывают значительного влияния на фармакокинетику ривароксабана [15]. Так как 1/3 препарата выводится почками, почечная недостаточность может приводить к изменению концентрации ривароксабана. У пациентов с CrCl 50-80, 30-49 и 15-29 мл/мин концентрация ривароксабана увеличивалась в 1,4, 1,5 и 1,6 раза соответственно. По данным C. Dias и соавт., сходные изменения в фармакокинетике наблюдались у пациентов, находившихся на гемодиализе. У пациентов с CrCl <30 мл/мин ривароксабан следует применять с осторожностью, оценивая соотношение «польза-риск». Препарат не рекомендован пациентам с CrCl <15 мл/мин [16]. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) наблюдались незначительные изменения фармакокинетики - увеличение AUC в 1,2 раза [17]. У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (класс В по Чайлд-Пью) AUC увеличивалась в 2,3 раза, а период полувыведения удлинялся на 2 ч. Ривароксабан противопоказан при заболеваниях печени, при которых развивается коагулопатия, обусловленная снижением синтеза факторов свертывания, в том числе у пациентов с циррозом класса В и С по Чайлд-Пью. Ривароксабан имеет низкую вероятность межлекарственных взаимодействий. Данные исследований I фазы показали, что совместное применение наиболее часто назначаемых препаратов не влияет на фармакокинетику ривароксабана. Исследовались следующие препараты - напроксен, аспирин, клопидогрел, эноксапарин, варфарин [18-22]. Не обнаружено также влияния на фармакокинетику и фармакодинамику совместного назначения субстрата P-gp - дигоксина, а также субстрата P-gp и CYP3A4 аторвастатина. Следовательно, эти препараты можно сочетать с ривароксабаном [23]. Так как в метаболизме препарата участвуют CYP3A4 и CYP2J2, а в его активной канальцевой секреции - P-gp/BCRP (breast cancer resistance protein), то ЛС, влияющие на эти системы, могут изменять концентрацию ривароксабана. Совместное назначение ривароксабана и сильных ингибиторов CYP3A4 и P-gp/BCRP, таких как кетоконозал и ритонавир, достоверно увеличивало концентрацию антикоагулянта, следовательно, следует избегать совместного назначения ривароксабана и данных препаратов из-за повышенного риска кровотечений [24]. При назначении с умеренными ингибиторами этих двух систем, такими как эритромицин, кларитромицин, флуконазол, изменение концентрации не столь значительно. С осторожностью следует назначать ривароксабан с индукторами CYP3A4 и P-gp/BCRP, такими как рифампицин, из-за снижения эффективности действия антикоагулянта. Таким образом, ривароксабан имеет стабильную фармакокинетику у всех пациентов изученных групп, а ее изменчивость не столь выражена. Главными факторами, влияющими на фармакокинетику и, следовательно, на клинические проявления и исходы, являются возраст и функциональное состояние почек. Ривароксабан является субстратом для CYP3A4/5, CYP2J2 и P-gp и тем самым может зависеть от полиморфизмов ABCB1 [25]. Согласно исследованию Д.А. Сычева и соавт., имеется прямая статистически достоверная корреляция между активностью CYP3A4 и пиковой и остаточной концентрацией ривароксабана в плазме. Изменение активности CYP3A4 влияет на концентрацию препарата в плазме, не влияя, однако, на эффективность лечения [26]. I. Gouin-Thibault и соавт. исследовали влияние полиморфизмов ABCB1 у здоровых мужчин на фармакокинетику ривароксабана [27]. При изучении гетерозигот, гомозигот и носителей дикого генотипа по ABCB1 установлено, что отношение AUC между носителями аллельных вариантов и дикого генотипа составило 1,20 (95% ДИ 0,96-1,51), и, следовательно, генотип по АВСВ1 существенно не влияет на фармакокинетику препарата. Применение ривароксабана совместно с кларитромицином, ингибитором P-gp и CYP3A4, приводило к увеличению AUC в 2 раза вне зависимости от генотипа по ABCB1. Следовательно, пациентам с повышенным риском кровотечений одновременный прием ингибиторов Р-gp и CYP3A4 с ривароксабаном необходимо осуществлять с осторожностью [28]. В литературе описан случай развития желудочно-кишечного кровотечения, связанного с повышенной концентрацией ривароксабана и удлиненным в 2-3 раза периодом полувыведения [29]. Авторы полагают, что повышенная чувствительность к препарату обусловлена сочетанием факторов. Пациент являлся гомозиготным носителем минорных аллелей ТТ полиморфизмов rs1045642 (C3435T) и rs2032582 (G2677T) гена ABCB1. Такой генотип обусловливает повышение концентрации препарата (рис. 3) [8]. Также наблюдалась сниженная активность CYP3A4/5 из-за взаимодействия с длительно принимаемым симвастатином, который является его субстратом, и снижение функции почек (CrCl 39 мл/мин). Может наблюдаться и противоположная картина. Напротив, D. Dideriksen и соавт. сообщают о чрезвычайно низкой концентрации ривароксабана в плазме пациента. В связи с неэффективностью антикоагулянтной терапии создались условия для тромбообразования и развития вследствие этого левостороннего гемипареза [30]. Авторы предполагают, что это может быть результатом сочетания этнически обусловленного высокого уровня экспрессии P-gp (пациент относился к негроидной расе) и его индукции противоэпилептическим препаратом леветирацетамом. Сообщается, что высокая частота C аллеля полиморфизма rs1045642 у пациентов негроидной расы обусловливает более высокие уровни экспрессии P-gp и соответственно более быстрое выведение ЛС [31]. Леветирацетам является умеренным индуктором CYP3A4, и клинически значимые взаимодействия его с другими препаратами маловероятны [32]. Однако сообщалось о случаях снижения концентрации ривароксабана из-за взаимодействия с другими противоэпилептическими средствами-индукторами CYP3A4 [33]. Всасывание и выведение ривароксабана происходит посредством системы P-gp и BCRP (кодируется геном ABCG2) [34]. Две трети препарата метаболизируется ферментами CYP - наибольший вклад вносят CYP3A4 (18%) и CYP2J2 (14%) [24]. Ген ABCG2, который кодирует BCRP, является важным медиатором транспорта лекарств в кишечнике и почечных канальцах, и его генетические варианты могут быть причиной сниженного выведения препаратов [35]. Влияние наиболее частого полиморфизма этого гена - Q141K- на метаболизм ривароксабана клинически еще не изучалось, но в экспериментах на мышах отсутствие P-gp (ABCB1) и BCRP (ABCG2) было связано со значительным снижением клиренса препарата [36]. Имеется множество полиморфизмов, связанных с различными уровнями активности фермента CYP3A4, однако не изучалось влияние ни одного из них на метаболизм ривароксабана [37]. По данным литературы, в отличие от дабигатрана, полногеномный анализ большой группы пациентов, принимавшей ривароксабан, не проводился, и еще предстоит обнаружить, вносит ли какой-нибудь из данных полиморфизмов какой-либо вклад в концентрацию препарата и, следовательно, клинические исходы [38]. Таким образом, на сегодняшний день недостаточно данных, чтобы оценить вклад фармакогенетики в фармакокинетику ривароксабана, его концентрацию и, соответственно, клинические исходы, возможные осложнения. Пока неясно, необходимо ли подбирать дозы препарата в зависимости от результатов генотипирования и внедрять в клиническую практику фармакогенетические методы [28]. Требуется проведение крупномасштабных исследований, чтобы оценить вклад генных полиморфизмов в фармакокинетику препарата. Апиксабан Апиксабан - антикоагулянт прямого действия, обратимый селективный ингибитор Xа-фактора свертывания крови, который назначается в дозе 5 мг или 2,5 мг 2 раза в сутки с целью профилактики инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с неклапанной ФП [2, 39]. Наиболее известными крупными исследованиями, в ходе которых сравнивалась терапия апиксабаном с варфарином и аспирином у пациентов с ФП, являются ARISTOTLE и AVERROES соответственно. В ходе данных исследований доказана большая эффективность и безопасность апиксабана в сравнении с другими препаратами [40, 41]. Фармакокинетика апиксабана зависит от многих факторов: возраста, пола, массы тела, нарушений функции почек, межлекарственных взаимодействий, от полиморфизмов генов, влияющих на метаболизм препарата. C.E. Frost и соавт. изучали влияние пола на концентрацию апиксабана в плазме крови и выяснили, что действие апиксабана у женщин было на 18% более продолжительным, чем у мужчин. У пациентов старше 65 лет вне зависимости от пола отмечались более высокие значения концентрации препарата в крови (среднее значение AUC было на 32% выше, чем у более молодых пациентов) [41]. У пациентов с массой тела более 120 кг отмечалось снижение концентрации апиксабана на 30% по сравнению с пациентами с массой тела от 65 до 85 кг; при массе тела менее 50 кг концентрация апиксабана была на 30% выше в сравнении с пациентами со средней массой тела [42]. Почечная экскреция апиксабана составляет примерно 27% от его общего клиренса, и это значит, что мы можем ожидать лишь незначительное влияние на фармакокинетику апиксабана даже при наличии терминальной почечной недостаточности. M. Chang и соавт. (2015) оценили фармакокинетику апиксабана у пациентов 4 групп (n=32): с нормальной функцией почек (CrCL >80 мл/мин; n=8), с легким (50<CrCL≤80 мл/мин; n=10), умеренным (30≤CrCL≤50 мл/мин; n=7) и тяжелым (CrCL<15 мл/мин; n=7) нарушением функции почек. Пациенты одномоментно получали 10 мг апиксабана, а затем проводилось определение уровня CrCL за 24 ч. Регрессионный анализ показал, что снижение функции почек приводит к умеренному повышению концентрации апиксабана [AUC увеличилась на 44% у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек], но не влияет на максимальную концентрацию препарата в плазме. Данные результаты свидетельствуют о том, что корректировка дозы апиксабана только на основе оценки почечной функции не требуется [43]. T.A. Mavrakanas и соавт. первыми оценили назначение апиксабана у 7 пациентов с ФП и терминальной стадией ХБП, находившихся на гемодиализе. Пациенты в течение 8 дней принимали апиксабан 2,5 мг 2 раза в сутки; в 1-й и 8-й день у пациентов собирали образцы крови для сопоставления фармакокинетических параметров. В период приема препарата наблюдалось повышение AUC в 2-5,4 раза - с 628 до 2054 нг/мл (p<0,001), что аналогично с AUC у пациентов с сохранной почечной функцией на фоне приема апиксабана в дозе 5 мг 2 раза в сутки. После 5-дневного «отмывочного периода» 5 пациентов принимали апиксабан в дозе 5 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней. Наблюдалось увеличение AUC в 2-7,5 раза в сравнении с AUC при приеме 2,5 мг апиксабана (p=0,03), статистически значимое увеличение Cssmax [307,0±39,4% (189,0-455,0; p=0,02) при референсном значении 171% (91-321)] и Cssmin [217,5±51,9% (91,0-337,4; р=0,03) при референсном значении 107% (56-203)], у одного пациента зафиксирован эпизод малого кровотечения. Таким образом, в данном исследовании показано, что назначение апиксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки пациентам, находившимся на гемодиализе, сопоставимо с назначением 5 мг 2 раза в сутки пациентам с нормальной почечной функцией. В то же время доза в 5 мг 2 раза в сутки для пациентов с терминальной стадией ХБП является надтерапевтической и ее необходимо избегать [44]. Апиксабан, в отличие от антагонистов витамина К, значительно меньше взаимодействует с другими ЛС. Апиксабан метаболизируется в основном изоферментом цитохрома Р450 - CYP3A4 и P-gp, поэтому на фармакокинетику препарата могут оказывать влияние субстраты CYP3A4 и P-gp. Применение апиксабана на фоне системной терапии мощными индукторами изофермента CYP3A4 и Р-gp (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя) сопровождается уменьшением концентрации апиксабана в плазме. К мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 и Р-gp относятся кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ритонавир; они в свою очередь при одновременном приеме с апиксабаном приводят к значительному увеличению его концентрации в плазме крови. Тем не менее при комбинировании апиксабана с умеренными ингибиторами/индукторами изофермента CYP3A4 и Р-gp коррекции его дозы не требуется [39, 45]. В исследовании А.В. Крюкова и соавт. определено влияние субстратов изофермента CYP3A4 и Р-gp на концентрацию апиксабана у пациентов с ФП и кардиоэмболическим инсультом. В исследовании приняли участие 17 пациентов, распределенных на 4 группы: принимавшие (n=11) и не принимавшие (n=6) субстраты CYP3A4, и пациенты, принимавшие (n=7) и не принимавшие (n=10) субстраты Р-gp. В результате не обнаружено статистически значимых различий в зависимости от приема совместно с апиксабаном субстратов CYP3A4 и Р-gp [46]. Апиксабан метаболизируется с участием изоферментов цитохрома P450 - CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2J2, 3A4, 3A5, среди которых наибольшее значение имеют CYP3A4 и CYP3A5 [47]. В исследовании А.В. Крюкова и соавт. изучалось влияние на фармакокинетику апиксабана генотипа по полиморфному маркеру гена CYP3A5 rs776746 (6986A>G) (n=17, 14 гомозигот с генотипом GG, 3 гетерозиготы с генотипом AG), однако, статистически значимых различий фармакокинетики апиксабана в группах пациентов с различными генотипами не выявлено [48]. Помимо изоферментов цитохрома в метаболизме апиксабана принимают участие P-gp, который кодируется геном ABCB1, и белок резистентности рака молочной железы (BCRP), являющийся продуктом гена ABCG2 [8, 49] (рис. 4). C. Dimatteo и соавт. исследовали влияние полиморфизма rs4148738 гена ABCB1 (A>G), кодирующего P-gp, на фармакокинетику апиксабана. В исследовании участвовали 80 пациентов с ФП, принимавших апиксабан, среди которых обнаружили 18 носителей АА генотипа (22,5%, 95% ДИ 13,9-33,2), 39 - AG (48,8%, 95% ДИ 37,4-60,2), 23 - GG (28,7%, 95% ДИ 19,2-40,0). Обнаружено, что у носителей АА генотипа (А - «дикий аллель», наиболее часто встречающийся) Сssmax апиксабана была значительно выше, чем у носителей G аллеля (263,7 нг/дл и 209,2 нг/дл соответственно) [50]. S. Ueshima и соавт. оценивали зависимость концентрации апиксабана в плазме крови от наличия определенных полиморфизмов генов ABCB1 rs1128503 (1236C>T), rs2032582 (2677G>T/A), rs1045642 (3435C>T), ABCG2 rs2231142 (421C>A), CYP3A5 rs776746; *3 (6986A>G). В исследовании приняли участие 44 пациента с ФП. Влияния полиморфизмов гена ABCB1 на пиковую концентрацию апиксабана в плазме крови не обнаружено; у пациентов с генотипом ABCG2 421A/A определена повышенная Сssmin апиксабана в плазме в сравнении с пациентами с генотипом ABCG2 421 C/C (p<0,01); Сssmin апиксабана в крови у пациентов с генотипом CYP3A5*1/*3 или CYP3A5*3/*3 была значительно выше, чем у пациентов с генотипом CYP3A5*1/*1 (p<0,05) [51]. Таким образом, влияние индивидуальных факторов, в особенности генетических, требует дальнейших исследований, что является перспективным направлением для разработки персонализированной антикоагулянтной терапии. Эдоксабан Эдоксабан является прямым обратимым ингибитором Ха-фактора. Для профилактики инсульта при ФП применяется в дозировке 30 мг или 60 мг 1 раз в день. По данным исследований, однократный прием 30 мг или 60 мг был безопаснее двукратного [52]. По результатам крупномасштабного исследования ENGAGE AF-TIMI 48 эдоксабан в обеих дозах оказался не хуже варфарина в предотвращении инсульта и системных эмболий, а риск больших кровотечений и смерти от сердечно-сосудистых катастроф был существенно ниже [53]. Несмотря на меньшую анти-Ха-активность, в сравнении с апиксабаном и ривароксабаном эффективность эдоксабана сохранялась при снижении дозы, в то время как частота больших кровотечений значительно снижалась. Такие же результаты получены и для пациентов с сопутствующей хронической сердечной недостаточностью вне зависимости от ее тяжести. Возраст, пол, раса, прием пищи не оказывали существенного влияния на фармакокинетику эдоксабана. В метаболизме эдоксабана главную роль играют ферменты CES1 и CYP3A4. Из организма препарат выводится преимущественно в неизмененном виде, однако до 10% подвергается метаболизму в печени. Учитывая сравнительно небольшой вклад печеночного метаболизма в общий клиренс препарата у пациентов с нормальной функцией почек, наличие печеночной недостаточности не влияет на концентрацию эдоксабана в плазме крови [54]. Учитывая превалирующий характер почечной экскреции, основным фактором, влияющим на концентрацию препарата в плазме крови, является функция почек. Обнаружено, что у пациентов с CrCl 50-80, 30-49 и 15-29 мл/мин концентрация эдоксабана увеличивалась на 32, 74 и 72% соответственно. У пациентов с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности был сопоставимый клиренс препарата, несмотря на различную степень снижения почечной функции, что объясняется тем, что в этом случае главенствующее значение приобретают метаболические превращения. У пациентов с терминальной стадией ХБП, находившихся на диализе, концентрация эдоксабана увеличивалась на 93% [55]. Проспективное исследование показало сопоставимую частоту кровотечений у пациентов с IV стадией ХБП, получавших эдоксабан в дозировке 15 мг/день, и у пациентов с CrCl 70 мл/мин, получавших 30 или 60 мг/день [56]. Как и другие прямые пероральные антикоагулянты, эдоксабан является субстратом для P-gp. В исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 показано, что совместное назначение эдоксабана с ингибиторами P-gp, такими как верапамил или дронедарон, увеличивает концентрацию антикоагулянта в 1,5 раза, в то время как влияние амиодарона, аторвастатина или дигоксина было минимальным [57]. При одновременном применении циклоспорина, дронедарона, эритромицина или кетоконазола рекомендуется использование сниженной дозы эдоксабана (30 мг). Ингибиторы CYP3A4 оказывают минимальное влияние на концентрацию эдоксабана в плазме. Что касается зависимости концентрации препарата в организме от носительства определенных генетических полиморфизмов, то этот вопрос в настоящее время изучен недостаточно. В ключевом исследовании по эдоксабану ENGAGE AF-TIMI 48 у части пациентов (14 348 из 21 105 пациентов) проведено генетическое тестирование по CYP2C9 (CYPC9*2; rs1799853; c.430C>T и CYP2C9*3; rs1057910; c.1075A>C) и VKORC1 (rs9923231; -1639G→A), так как перестройки нуклеотидов именно в данных генах приводят к изменению фармакологического ответа организма на эдоксабан. Целью работы J.L. Mega и соавт. было выяснить, повышается ли безопасность эдоксабана у пациентов-носителей аллельных вариантов CYP2C9 и VKORC1. Из 14 348 пациентов 9515 принимали эдоксабан, остальные 4833 - варфарин. Из принимавших варфарин 1711 отнесены к группе пациентов, чувствительных к терапии варфарином, и 140 - к группе крайне чувствительных к варфарину. Это значит, что у данных двух групп пациентов снижена скорость биотрансформации варфарина, что в дальнейшем сопровождалось повышением концентрации варфарина в плазме и как следствие увеличением риска геморрагических осложнений. В течение первых 90 дней исследования у пациентов этих двух групп отмечалась более высокая частота кровотечений. При терапии эдоксабаном не выявлено подобной ассоциации риска кровотечений с носительством полиморфизмов CYP2C9 и VKORC1 и наблюдалось меньшее число геморрагических событий. Эти данные свидетельствуют о большем профиле безопасности эдоксабана в сравнении с варфарином, особенно для носителей полиморфизмов по CYP2C9 и VKORC1, что позволяет рекомендовать прием эдоксабана вместо варфарина, по крайней мере пациентам с полиморфизмами CYP2C19*2, CYP2C19*3 и rs9923231 [58]. В субанализе исследования Hokusai VTE A.G. Vandell и соавт. сравнивали эффективность и безопасность эдоксабана с варфарином у пациентов с венозными тромбоэмболиями в зависимости от носительства полиморфизма генов CYP2C9 и VKORC1. Кровь на генетический анализ взята у 3956 пациентов, из которых половина принимали варфарин, а другая половина - эдоксабан. Результаты показали отсутствие увеличения риска кровотечений у носителей полиморфизма по CYP2C9 и VKORC1 [59]. A.G. Vandell и соавт. предположили, что если эдоксабан в процессе биотрансформации является субстратом P-gp и связывается с транспортером органических анионов OATP1B1, то перестройки в кодирующих их генах должны вызывать изменения в фармакокинетике препарата. В связи с этим были изучены полиморфизмы ABCB1 rs1045642 (3435C>T) и SLCO1B1 rs4149056 (521T>C). В исследовании приняли участие 458 пациента, которым назначена доза эдоксабана 60 мг с последующим забором крови до приема и спустя 96 ч после приема препарата. В ходе генетического анализа определено, что по гену ABCB1 носителями аллеля CC являются 206 человек, СТ - 193 человека, ТТ - 59 пациентов, а по гену SLCO1B1 аллель ТТ есть у 384 человек, ТС - у 71, СС - у 3. Тем не менее, достоверно значимых различий в фармакокинетике эдоксабана между носителями разных аллелей не выявлено (рис. 5) [8, 60]. Таким образом, эдоксабан обладает достаточно предсказуемой фармакокинетикой, а главными факторами, влияющими на его концентрацию в плазме, являются функция почек и некоторые межлекарственные взаимодействия [61]. Потенциальное влияние генетических факторов на фармакокинетику эдоксабана требует проведения дополнительных исследований. Заключение На сегодняшний день получено достаточно клинических данных, подтверждающих значимое влияние таких факторов, как возраст, масса тела, пол, клиренс креатинина, на концентрацию ПОАК в плазме крови. Наиболее значимым модифицируемым фактором продолжает оставаться CrCl, так как расчет дозы ПОАК зачастую зависит от данного показателя почечной функции. Следует отметить, что единственным антикоагулянтом с хорошо изученной фармакогенетикой и фармакокинетикой в настоящее время остается антагонист витамина К варфарин. Полученные результаты исследований позволили создать программу warfarindosing.org для оптимального подбора дозы антикоагулянта на основе генетических тестов. Что касается ПОАК, то промежуточных результатов по изучению взаимосвязи между носительством определенных генетических полиморфизмов и фармакокинетикой ЛС пока недостаточно. Более того, исследований, изучавших взаимосвязи между генетическими детерминантами концентраций ПОАК и показателями эффективности и безопасности лечения данными препаратами (конечные точки, включавшие инсульт, тромбоэмболию и большие кровотечения), не проводилось. Мнения клинических фармакологов по поводу необходимости проведения фармакогенетических тестов, поиска генетических полиморфизмов, ассоциированных с нежелательными явлениями в результате приема ПОАК, разделились, и на сегодняшний день нет уверенности в том, нужно ли подбирать дозы ЛС в зависимости от результатов генотипирования и внедрять в клиническую практику фармакогенетические методы. Безусловно, для того чтобы закрыть подобные «белые пятна», требуется проведение масштабных клинических исследований с возможностью долгосрочного наблюдения пациентов и оценкой показателя «cost-efficacy» (рентабельности) данного подхода. Несмотря на все сомнения, предпринимаются попытки расширения «линейки» исследований генетических полиморфизмов для проведения фармакогенетического тестирования, что, скорее всего, позволит персонализировать назначение пероральных антикоагулянтов уже в недалеком будущем [11]. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A I Skripka

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

V V Kogay

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

A I Listratov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

A A Sokolova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

D A Napalkov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: dminap@mail.ru
Moscow, Russia

V V Fomin

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

References

Supplementary files