Clinical observation of a patient with thrombotic thrombocytopenic purpura with renal and intestinal lesions

全文:

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление ДАД - диастолическое АД КТ - компьютерная томография ЛДГ - лактатдегидрогеназа МАГА - микроангиопатическая гемолитическая анемия САД - систолическое АД СЗП - свежезамороженная плазма ТМА - тромботическая микроангиопатия ТТП - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура УЗИ - ультразвуковое исследование ЭхоКГ - эхокардиография ADAMTS-13 - металлопротеиназа (disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats 13) Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) - редкое заболевание, характеризующееся тромбозами микроциркуляторного русла и проявляющееся, как правило, тромбоцитопенией потребления, микроангиопатической гемолитической анемией (МАГА), неврологическими симптомами, геморрагическими кожными высыпаниями, поражением почек, лихорадкой [1, 2]. Первое описание этой болезни принадлежит Eli Moschсowitz, который в 1924 г. наблюдал девушку с анемией, петехиями на коже и параличом, которая впала в кому и быстро погибла [3]. При патологоанатомическом исследовании в артериолах и капиллярах погибшей были обнаружены тромбы. E. Moschсowitz выдвинул гипотезу о наличии некоего яда с агглютинативными и гемолитическими свойствами, который и явился причиной заболевания. ТТП относится к группе заболеваний, которые называются тромботической микроангиопатией (ТМА) [4]. Синдром ТМА включает в себя тромбоцитопению, МАГА, фрагментацию эритроцитов (шизоцитоз) и гемолиз. Морфологически ТМА представляет собой утолщение стенок сосудов с эндотелиальным набуханием и отделением эндотелиальных клеток от основной мембраны, а также образованием микротромбов как артериальных, так и капиллярных [5]. К группе ТМА относятся ТТП, гемолитикоуремический синдром (типичный и атипичный), катастрофический антифосфолипидный синдром. ТТП достаточно сложно было отличить от других вариантов ТМА, пока не был расшифрован патогенез этой болезни, а именно при ТТП отмечается выраженный дефицит металлопротеиназы ADAMTS-13 (a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats 13) [6]. ADAMTS-13 синтезируется преимущественно в печени, расщепляя сверхкрупные молекулы фактора фон Виллебранда и препятствуя тем самым тромбообразованию [4, 7, 8]. Для ТТП характерно снижение активности ADAMTS-13 в крови до уровня менее 10%. Дефицит металлопротеиназы ADAMTS-13 может быть как генетической природы - дефект гена ADAMTS-13, так и аутоиммунной - наличие ингибиторных антител против ADAMTS-13 [9-13]. Согласно данным французского национального реестра, распространенность ТТП во Франции составляет 13 случаев на 1 млн населения [14]. Частота ТТП и гемолитического уремического синдрома, стандартизованная по возрасту, в Соединенном Королевстве оценивается в 2,2 случая на 1 млн населения, а в Саскачеване, Канада, этот показатель составляет 3,2 случая на 1 млн населения в год [15]. Сообщается также о преобладании женщин при ТТП примерно в соотношении 2:1 [2]. Летальность при ТТП без лечения достигает 90%. Применение плазмообмена снижает уровень летальности до 10-20% [2]. Таким образом, актуальность проблемы ТТП определяется как тяжестью клинических проявлений данного заболевания, так и значительным уровнем летальности. Ситуация отягощается редкостью этой патологии. В этой связи описание каждого конкретного клинического наблюдения ТТП на сегодняшний день представляет существенный интерес для широкого круга врачей. Клиническое наблюдение Пациент П. впервые попал в поле зрения нефролога в возрасте 30 лет. Со слов пациента, в 18 лет во время прохождения призывной комиссии у него обнаружили изменения в анализах мочи (какие именно, уточнить невозможно). В связи с этим в армии не служил. Работал электросварщиком. При плановых профосмотрах в анализах мочи обнаруживалась эритроцитурия (документальные данные не сохранились). В ноябре 2017 г. (в возрасте 30 лет) обнаружены протеинурия высокого уровня (3,0 г/л) и повышение креатинина сыворотки до 150 мкмоль/л, после чего пациент был госпитализирован в нефрологическое отделение Свердловской областной клинической больницы №1 г. Екатеринбурга (07.12.2017). Выполнена биопсия почки. Первый анализ гистологических препаратов был следующим. Проведены окраски гематоксилином и эозином, ШИК-реакция, трихром по Массону. В нефробиоптате представлен фрагмент коркового и мозгового слоев, представлено 4 клубочка, из них 2 клубочка гиалинизированы, еще 2 - с крупными участками межпетлевого склероза (до 2/3 капиллярных петель), небольшой пролиферацией мезангиоцитов. Гломерулярные базальные мембраны вне зон склероза, не утолщены. В интерстиции коркового и мозгового слоев - крупные фокусы склероза, тубулярная субатрофия, неравномерная инфильтрация лимфоцитами, гистиоцитами. Отмечается выраженная гипертоническая нефроангиопатия. Окраска конго-красным на амилоид отрицательная. Заключение: в пределах биоптата отмечаются начальные признаки фибропластической трансформации почечной ткани - тотальный гломерулосклероз - 50% клубочков биоптата, выраженный интерстициальный склероз. Гипертоническая нефроангиопатия. Достоверно уточнить морфологический вариант хронического гломерулонефрита по материалу не представляется возможным. При поступлении в отделение у пациента снижено количество тромбоцитов в крови (140×109/л), а при выписке из стационара количество тромбоцитов уменьшилось до 100×109/л. Через 12 дней (с 10.01.2018) у пациента появились боли в животе по типу спастического колита. Больной госпитализирован в хирургическое отделение по месту жительства, где 12.01.2018 проведена диагностическая лапароскопия. Данных, свидетельствующих о перитоните, катастрофе в брюшной полости, не получено. 24.01.2018 пациент повторно поступил в нефрологическое отделение. При поступлении предъявлял жалобы на выраженную слабость и боли в животе. При осмотре обращали на себя внимание бледность кожи и слизистых, а также болезненность при пальпации живота, преимущественно по ходу толстой кишки. Боли в животе сохранялись и не снимались спазмолитическими и обезболивающими препаратами. По данным лабораторных исследований обнаружены: анемия - гемоглобин 80 г/л, снизившийся до 65 г/л в течение 10 дней, тромбоцитопения - число тромбоцитов 100×109/л со снижением до 23× 109/л, а также шизоцитоз до 4% и повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) до 825 Ед/л (норма 250 Ед/л). Определено содержание гаптоглобина в крови для подтверждения наличия гемолиза <0,1 г/л (норма 0,3-2,0 г/л). Таким образом, выявлены все лабораторные проявления ТМА. Также обнаружены выраженная протеинурия до 3,7 г/л и повышение креатинина сыворотки - 350 мкмоль/л. При колоноскопии оказалось, что слизистая оболочка терминального отдела подвздошной кишки содержит единичные геморрагические эрозии, а в слепой, поперечной ободочной кишке имеются множественные язвы, округлые, плоские, диаметром 0,4-0,5 см с фибрином на дне, с ярко-красными краями. В восходящей ободочной и поперечной ободочной кишке обнаружены множественные язвы от 0,7 до 2,0 см с плоским дном, покрытым грязно-желтого цвета фибрином, с ярко-красными травматичными краями. Эндоскопистом дано заключение: эрозивно-язвенная колопатия (дифференциальный диагноз уремической колопатии и болезни Крона). При гистологическом исследовании биопсии толстой кишки отмечено, что фрагменты слизистой оболочки терминального отдела толстой кишки имеют слабое хроническое воспаление, а с краев язвы восходящего отдела ободочной кишки - фрагменты грануляционной ткани с полиморфно-клеточной воспалительной инфильтрацией. При проведении эзофагогастродуоденоскопии в антральном отделе и нижней трети желудка обнаружены единичные эрозии диаметром около 2 мм, ангиэктазии диаметром около 2 мм, а также бульбит и рубцовая деформация луковицы двенадцатиперстной кишки. Данные компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки продемонстрировали отсутствие изменений в легких и средостении. При проведении КТ органов брюшной полости без контрастного усиления обнаружены следы свободной жидкости в полости малого таза, утолщение стенок ободочной кишки. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости патологических изменений не выявлено. Размеры почек составили: правая почка - 103×47 мм, левая - 106×47 мм. Констатированы диффузные изменения паренхимы обеих почек. При ультразвуковой допплерографии почечных артерий данных о стенозе не получено, но выявлен кровоток с высоким периферическим сопротивлением и незначительное снижение линейной скорости кровотока в паренхиме обеих почек. По данным эхокардиографии (ЭхоКГ) выявлена гипертрофия миокарда левого желудочка, митральная и аортальная регургитация I степени. В связи с констатацией ТМА со 02.02.2018 начали «плазмотерапию» - трансфузии свежезамороженной плазмы (СЗП) сначала ежедневно в объеме 400-450 мл в течение недели, далее через день. Отмечалось быстрое купирование болей в животе: в течение 2 дней после начала «плазмотерапии». Следует отметить, что в дальнейшем боли в животе у пациента не рецидивировали. Также с высокой скоростью (в течение недели после начала «плазмотерапии») отмечалось увеличение числа тромбоцитов с 20×109/л до 150×109/л и снижение активности ЛДГ с 825 до 448 Ед/л. При повторном анализе гистологических препаратов биоптата почки от декабря 2017 г. (с учетом новых клинических данных) получено следующее заключение: изменения в биоптате наиболее соответствуют хронической ТМА. Проведено исследование активности металлопротеиназы ADAMTS-13 в плазме крови, которая оказалась очень низкой - 2% (рис. 1). Кровь взята до начала плазмотерапии. При этом ингибиторные антитела против ADAMTS-13 в плазме пациента не обнаружены (рис. 2). Таким образом, резкий дефицит ADAMTS-13 позволил сделать вывод, что пациент страдает ТТП (болезнью Мошковица), а отсутствие антител к данному фактору позволило предположить генетическую природу этого заболевания. Гистологические препараты ткани почки передали для независимого заключения другому морфологу, который дал заключение: биопсия неадекватна, диффузный глобальный и сегментарный гломерулосклероз, ишемическая нефропатия. Изменения сосудов малого калибра могут быть проявлением хронической ТМА либо гипертонического нефроангиосклероза. При отсутствии данных иммунофлюоресценции нельзя полностью исключить иммунокомплексную патологию как причину гломерулосклероза. Пациент выписан домой под наблюдение терапевта с рекомендациями продолжить введение СЗП объемом 400-500 мл с частотой 1 раз в неделю. Однако в силу организационных затруднений трансфузии СЗП были прекращены. Пациент приступил к трудовой деятельности. Через 1,5 мес вновь госпитализирован в нефрологическое отделение для контроля состояния и лабораторных показателей. Вновь обнаружены тромбоцитопения (83×109/л) и повышение активности ЛДГ (417 Ед/л), нарастание анемии (гемоглобин 112 г/л), появление шизоцитов в крови (2,5%). Таким образом, вновь констатировали ТМА. Отмечались увеличение креатинина сыворотки до 294 мкмол/л и снижение активности металлопротеиназы ADAMTS-13 в крови до 2%. Пациенту возобновлена плазмотерапия: за 14 дней проведено 6 трансфузий СЗП в объеме 400-450 мл каждая. После проведения повторной серии плазмотерапии наблюдалась положительная динамика всех вышеперечисленных лабораторных показателей (табл. 1). Боли в животе больше не возобновлялись. При проведении контрольной колоноскопии эрозий и язв в толстой кишке не обнаружено. Необходимо также отметить, что в течение всего периода наблюдения у пациента отмечалась выраженная артериальная гипертензия (АГ). В табл. 2 приводятся данные суточного мониторирования артериального давления (АД) от 26.04.2018, проведенного на фоне 4-компонентной антигипертензивной терапии (нифедипин, бисопролол, моксонидин, доксазозин). Регистрировалась умеренная систолодиастолическая АГ днем и тяжелая систолодиастолическая АГ ночью. Суточный ритм АД нарушен для систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) за счет преимущественного повышения АД в ночное время. Также несколько повышено значение пульсового АД. В мае 2018 г. после значительного улучшения лабораторных показателей пациент выписан под наблюдение терапевта по месту жительства с рекомендациями продолжить «плазмотерапию» по схеме: трансфузия СЗП в объеме 400-450 мл 1 раз в 10 дней, при снижении количества тромбоцитов в периферической крови менее 90×109/л - проведение дополнительной трансфузии СЗП. Также даны рекомендации по освидетельствованию пациента в комиссии медико-социальной экспертизы (наличие признаков инвалидности) и изменению условий труда (противопоказана трудовая деятельность во вредных производственных условиях). Обсуждение Анализ приведенного клинического наблюдения позволяет утверждать, что наблюдаемый нами пациент страдает редким заболеванием - ТТП (болезнью Мошковица), что подтверждает выявленный у него выраженный дефицит металлопротеиназы ADAMTS-13 - 2%. По-видимому, в данном случае можно говорить о генетической природе заболевания, о чем свидетельствует отсутствие ингибиторной активности плазмы пациента к ADAMTS-13. К сожалению, на данный момент мы пока не имеем возможности проведения генетического анализа. Еще одно обстоятельство, косвенно свидетельствующее о генетической природе заболевания, состоит в следующем. Явления ТМА в наблюдаемом случае уступают при применении трансфузий СЗП, тогда как при ТТП, обусловленной наличием антител к ADAMTS-13, вряд ли бы удавалось получить быстрый положительный эффект без применения плазмообмена, позволяющего, кроме восполнения дефицита ADAMTS-13, снижать титр антител против данного фактора. Выявление выраженного дефицита ADAMTS-13 позволило исключить другие возможные причины ТМА: атипичный гемолитикоуремический синдром, антифосфолипидный синдром. Кроме того, следует обратить внимание на зоны поражения патологическим процессом. Классические описания ТТП свидетельствуют о преимущественном поражении центральной нервной системы и несколько реже почек [1]. В представленном наблюдении первыми органами, вовлеченными в патологический процесс, по-видимому, были почки. В почках, согласно гистологическому исследованию, имелись проявления хронической ТМА. Но, тем не менее, оба гистолога, проводившие исследование почечного биоптата, не исключали наличия в почках двух патологических процессов: ТМА и хронического гломерулонефрита. Вторым органом, вовлеченным в патологический процесс, явился желудочно-кишечный тракт - преимущественно толстая кишка, что проявилось развитием в ней распространенного язвенного процесса. При этом поражения центральной нервной системы не наблюдалось. Следующее обстоятельство, которое необходимо было бы отметить при анализе данного клинического наблюдения: ТМА заподозрена только после обнаружения повышенного уровня ЛДГ. Повышенный уровень ЛДГ позволил диагностировать наличие внутрисосудистого гемолиза и, таким образом, понять, что у пациента имеет место ТМА (гемолиз, тромбоцитопения, МАГА при отрицательной пробе Кумбса). Проведение дальнейшего диагностического поиска позволило выявить выраженный дефицит ADAMTS-13, характерный для ТТП. Трансфузии СЗП позволили добиться как гематологического ответа (восстановление количества тромбоцитов), так и купирования болевого абдоминального синдрома, обусловленного эрозивно-язвенным поражением кишечника, вызванным ТТП, а также стабилизации концентрации креатинина сыворотки, т. е. дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности. Заключение В широкой клинической практике необходима настороженность в отношении ТМА, что особенно важно при лечении пациентов с системными поражениями (в частности, в сочетании с нефропатией) и тромбоцитопенией. В таких ситуациях требуется определение маркеров гемолиза (ЛДГ и/или гаптоглобин), что позволяет убедиться в наличии ТМА, а при констатации ТМА далее провести необходимый дифференциально-диагностический ряд исследований, включая определение ADAMTS-13, которые позволят определить нозологическую форму болезни. Имеет смысл создания национального регистра пациентов с ТТП для расширения представлений о распространенности данной патологии, уточнения особенностей клинической картины, разработки рекомендаций по ее лечению. Авторы Столяр А.Г., Валамина И.Е., Столяревич Е.С. заявляют об отсутствии конфликта интересов.

作者简介

A Stolyar

Sverdlovsk Regional Clinical Hospital No. 1

Email: ambr375@mail.ru
Yekaterinburg, Russia

P Avdonin

Koltsov Institute of developmental biology

Moscow, Russia

I Valamina

Ural State Medical University

Yekaterinburg, Russia

E Stolyarevich

City Clinical Hospital No. 52; Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Moscow, Russia

参考

补充文件