Features of clinical, functional and hemodynamics profile, medical treatment and prognosis evaluation in patients with inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension and idiopathic pulmonary arterial hypertension according to the Russian registry

Full Text

АГ - артериальная гипертония АРЭ - антагонисты рецепторов эндотелина АФС - антифосфолипидный синдром ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ДЗЛА - давление заклинивания легочной артерии ДИ - доверительный интервал ДТ6МХ - дистанция в тесте 6-минутной ходьбы ИЛГ - идиопатическая легочная гипертензия ИМТ - индекс массы тела ИФДЭ-5 - ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 КТИ - кардиоторакальный индекс КПОС - катетеризация правых отделов сердца ЛА - легочная артерия ЛАГ - легочная артериальная гипертензия ЛГ - легочная гипертензия ЛЖ - левый желудочек ЛСС - легочное сосудистое сопротивление ОФП - острая фармакологическая проба ПЖ - правый желудочек ПЦ - простациклин рГЦ - растворимая гуанилатциклаза РКИ - рандомизированные контролируемые исследования СВЭМ - спировелоэргометрия СИ - сердечный индекс СОЭ - скорость оседания эритроцитов СРБ - С-реактивный белок срДЛА - среднее давление в легочной артерии срДПП - среднее давление в правом предсердии ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии ТЭЭ - тромбэндартерэктомия ФК - функциональный класс ХСН - хроническая сердечная недостаточность ХС ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности ХТЭЛГ - хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия ЭхоКГ - эхокардиография NT-proBNP - N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида NO - оксид азота SaO2 - сатурация артериальной крови кислородом SПП - площадь правого предсердия VE/VCO2 slope - вентиляционный эквивалент по углекислому газу VO2peak - пиковое потребление кислорода В спектре различных форм легочной гипертензии (ЛГ) согласно клинической классификации особое место занимают две группы - легочная артериальная гипертензия (ЛАГ; группа I) и хроническая тромбоэмболическая ЛГ (ХТЭЛГ; группа IV). В эру современной патогенетической терапии удалось значительно улучшить прогноз пациентов с ЛАГ. Идиопатическая ЛГ (ИЛГ) или ЛАГ неизвестной этиологии - это тяжелое заболевание сердечно-сосудистой системы, которое является эталонной формой группы I. Пациенты с этой патологией составляли не менее 50% в популяции рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), доказавших клиническую эффективность новых лекарственных препаратов [1, 2]. ЛАГ-специфическая терапия воздействует на три патогенетические мишени - это активация системы эндотелина-1, дефицит эндогенного простациклина (ПЦ) и оксида азота (NO). Антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ), стабильные аналоги ПЦ, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (ИФДЭ-5) и стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) способны замедлить темпы прогрессирования заболевания, улучшить функциональные возможности и прогноз больных [1, 2]. ХТЭЛГ представляет собой особую, потенциально излечимую патологию с помощью хирургического лечения - операции легочной тромбэндартерэктомии (ТЭЭ). Решение об операбельности основывается на тщательном анализе данных инвазивной диагностики, мультиспиральной компьютерной ангиопульмонографии и сцинтиграфии легких, что позволяет оценить анатомические характеристики тромботического поражения и возможные риски вмешательства. У большинства пациентов в раннем послеоперационном периоде отмечается значительный регресс ЛГ с достижением нормальных уровней гемодинамических параметров у большинства больных. Клиническое улучшение продолжается в течение полугода после хирургического лечения. В отдаленном периоде 5-летняя выживаемость составляет 88-90% [3, 4]. Однако по результатам Европейского регистра операбельными являются примерно 60% пациентов. В патогенезе неоперабельных форм важную роль играет дистальная васкулопатия за счет дисфункции эндотелия, когда включаются характерные для ЛАГ патофизиологические механизмы. В последнее десятилетие возросла роль баллонной ангиопластики легочных артерий в случае невозможности ТЭЭ или сохранения ЛГ после операции. Баллонная ангиопластика представляет собой эндоваскулярное вмешательство, при котором проводится поэтапная дилатация пораженного сегмента легочной артерии под контролем ангиопульмонографии. Патогенетическая терапия, применяемая при ЛАГ, у пациентов с ХТЭЛГ не может заменить хирургическое вмешательство, однако играет важную роль в неоперабельных случаях или при остаточной ЛГ (резидуальная/персистирующая форма) после ТЭЭ, а также в случае отказа больных от предложенного оперативного лечения. Вместе с тем не все классы ЛАГ-специфической терапии доказали клиническую эффективность при неоперабельных формах ХТЭЛГ. В нашей стране с 2014 г. для лечения не только ЛАГ, но и неоперабельной, резидуальной/персистирующей формы ХТЭЛГ одобрен риоцигуат [2, 5, 6]. Возможности применения этого препарата для лечения пациентов с неоперабельной или персистирующей/резидуальной формой ХТЭЛГ основываются на результатах РКИ CHEST-1 и открытого длительного исследования CHEST-2. Помимо убедительных данных в плане улучшения дистанции в тесте 6-минутной ходьбы (ДТ6МХ; первичная конечная точка), препарат позитивно влиял на вторичные конечные точки [функциональный класс (ФК), ключевые гемодинамические параметры, N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP)] [7-9]. Таким образом, внедрение риоцигуата в клиническую практику можно назвать настоящим прорывом в лечении пациентов с ХТЭЛГ, которым невозможно провести ТЭЭ [7-9]. Илопрост - единственный зарегистрированный в нашей стране препарат в ингаляционной форме, рекомендованный для лечения среднетяжелой и тяжелой форм ЛАГ и неоперабельной ХТЭЛГ [1, 10]. При этом важно отметить, что современная терапия пациентов с ЛАГ направлена на достижение целей лечения, которые включают достижение ФК I или II по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), нормализацию размеров правых отделов сердца согласно трансторакальной эхокардиографиии (ЭхоКГ)/магнитно-резонансной томографии [площадь правого предсердия (SПП) <18 см2, отсутствие жидкости в перикарде], снижение среднего давления в правом предсердии (срДПП) <8 мм рт. ст. и повышение сердечного индекса (СИ) ≥2,5 л/мин/м2 [по данным катетеризации правых отделов сердца (КПОС)], ДТ6МХ более 440 м, значение пикового потребления кислорода (VO2peak) >15 мл/мин/кг и вентиляционного эквивалента по углекислому газу (VE/VCO2 slope) <36 мл/мин/кг согласно данным спировелоэргометрии (СВЭМ), нормальные значения NT-proBNP и др. [11]. В то же время для пациентов с ХТЭЛГ на настоящий момент не разработаны определенные цели лечения и затруднена стратификация риска летального исхода с помощью вышеуказанных параметров. Существуют лишь единичные работы по оценке стратификации риска летального исхода у пациентов с ХТЭЛГ, получающих медикаментозное лечение, в которых продемонстрирована возможность применения шкалы стратификации риска, предложенной в рекомендациях ESC/ERS 2015 г. как для оценки исходного статуса пациентов с ХТЭЛГ, так и для анализа динамики на фоне проводимого лечения [6]. Важно отметить, что сходство клинической симптоматики у пациентов с дистальным типом ХТЭЛГ и ИЛГ часто приводит к поздней диагностике заболевания - при достижении ФК III или IV (ВОЗ) и развитии тяжелой правожелудочковой недостаточности. Поэтому целью настоящего исследования явилось проведение комплексного анализа показателей клинического, функционального, гемодинамического профиля пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ в сравнении с группой ИЛГ по данным Российского регистра на момент верификации диагноза, а также изучение особенностей лекарственной терапии и ее влияние на прогноз. Материалы и методы В период с 01.01.2012 по 31.12.2018 г. в базу данных регистра включено 197 пациентов с ИЛГ и 205 пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ в возрасте старше 18 лет. Все больные являлись участниками Российского регистра в 15 экспертных центрах России в период с 01.01.2012 по 31.12.2018 г. Доступ осуществляется через интернет на сайте www.medibase.pro с использованием индивидуального логина и пароля. В рамках настоящего исследования проанализированы данные 193 пациентов с ИЛГ (31 мужчина и 162 женщины) и 130 - с неоперабельной ХТЭЛГ (40 мужчин и 90 женщин), у которых осуществлялось качественное динамическое наблюдение с ежегодными госпитализациями и получены надежные сведения о достаточной приверженности к проводимой патогенетической терапии. Пациенты с потенциально возможным проведением баллонной ангиопластики легочных артерий, а также больные после ТЭЭ (с резидуальной/персистирующей ЛГ) из ретроспективного исследования исключались. В анализ включены пациенты с ИЛГ с отрицательной острой фармакологической пробой (ОФП) и «классической» неоперабельной формой ХТЭЛГ. Статус операбельности пациентов с ХТЭЛГ оценивался экспертной комиссий в составе кардиолога, кардиохирурга, рентгеноэндоваскулярного хирурга, пульмонолога. Основной причиной неоперабельности был дистальный тип поражения (90,7%), значительное повышение легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) >1500 дин×с×см-5 отмечалось в 7% случаев, в 2,3% проведение ТЭЭ не представлялось возможным из-за тяжелой сопутствующей патологии. Диагноз ИЛГ и ХТЭЛГ устанавливался в соответствии с алгоритмом, предложенным в Российских рекомендациях по диагностике и лечению ЛГ и ХТЭЛГ (2016 г.) [1, 2, 11]. Трансторакальная ЭхоКГ проводилась на ультразвуковом приборе экспертного класса Vivid E9 (GE Healthcare, США). Для регистрации изображений в 2D-режиме использовался датчик M5S-D, для регистрации изображений в 3D-режиме использовался датчик 4V-D. КПОС для пациентов с ИЛГ дополнялась проведением ОФП с ингаляционным оксидом азота 20-40 ppm или ингаляционным илопростом 10 мкг - 1 мл в течение 5 мин и селективной ангиопульмонографией для пациентов с ХТЭЛГ. Функциональный статус оценивался с помощью ДТ6МХ. Данные СВЭМ, заявленные для стратификации риска пациентов, в нашем исследовании не анализировались, в связи с тем, что исследование проводилось менее чем у 10% больных ХТЭЛГ из-за низкого функционального статуса и тяжести состоянии. Статистический анализ полученных данных проводился при помощи программы STATISTICA 10,0 (StatSoft, США). Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения, а также медианы, 25% и 75% процентилей. Использовались следующие статистические методы для оценки полученных результатов: U-тест Манна-Уитни, анализ статистической значимости различий признака в независимых и зависимых выборках с использованием t-критерия Стьюдента, тест по критерию χ2, точный тест Фишера, критерий Фридмана. Функции выживаемости рассчитывали с использованием метода Каплана-Майера, результаты представлены в виде графиков с указанием 95% доверительных областей для вероятности выживаемости. Сравнение выживаемости групп выполняли log-rank тестом. Результаты При анализе демографического статуса пациентов в зависимости от этиологии ЛГ выявлено, что в дебюте заболевания и на момент верификации диагноза пациенты с ХТЭЛГ были достоверно старше (46,5 [ДИ: 39,0; 55,0] лет и 52,2 [ДИ: 41,1; 60,6] года соответственно) при сравнении с пациентами с ИЛГ (32,0 [ДИ: 21,0; 46,5] года и 46,5 [ДИ: 39,0; 55,0] лет соответственно; табл. 1). Женщины преобладали в обеих группах ЛГ, вместе с тем среди пациентов с ИЛГ наблюдалась максимальная доля женщин (83,85% против 69,23% в группе ХТЭЛГ; р=0,0019). Период времени от дебюта симптомов до верификации диагноза ИЛГ был достоверным дольше: в среднем для установления диагноза требовалось 2,01 года, тогда как у пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ в среднем через 1,08 года уже выставлялся правильный диагноз (см. табл. 1). При анализе симптомов дебюта заболевания и к моменту установления диагноза наиболее частой жалобой больных являлась одышка (82,4% - при ИЛГ и 91,5% - при неоперабельной ХТЭЛГ). Обмороки и утомляемость в дебюте заболевания достоверно чаще выявлялись у пациентов с ИЛГ - в 35,7% случаев (рис. 1, 2). К моменту установления диагноза отмечалось значительное прогрессирование частоты жалоб на кашель (с 10,4 до 28,5%), одышки (с 82,4 до 98,5%), болей в грудной клетке (с 12,9 до 21%), утомляемости (с 35,7 до 89%), головокружения (с 10,4 до 23%), обмороки (с 23,8 до 29%; см. рис. 1, 2). У пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ помимо одышки наиболее частыми симптомами были кашель (21,8%), кровохарканье (9,4%), боли в грудной клетке (24,2%; см. рис. 2). Следует отметить, что к моменту установления диагноза у пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ жалобы на отеки нижних конечностей увеличились с 21,5 до 69%. Жалобы на кашель к моменту установления диагноза предъявляли 50% больных с ХТЭЛГ, отмечалось прогрессирование частоты жалоб на кровохарканье с 14,6 до 22,3%, на утомляемость с 28,4 до 78%; жалобы на одышку в момент установления диагноза отмечали 99% больных ХТЭЛГ (см. рис. 2). При оценке профиля сопутствующей патологии на момент установления диагноза отмечено, что пациенты в группе ХТЭЛГ имели более высокий индекс массы тела (ИМТ) в сравнении с группой ИЛГ (28,4 [18; 65] кг/м2 против 25,2 [14, 6; 46, 4] кг/м2, p=0,0001). Частота выявления артериальной гипертонии (АГ) была выше в группе ХТЭЛГ (63,2% против 28% в группе ИЛГ; р=0,0001). Среди пациентов с ХТЭЛГ достоверно чаще наблюдались признаки ХСН (81% против 23% в группе ИЛГ; см. табл. 1). При анализе факторов риска и клинически ассоциированных состояний обнаружено, что дебют заболевания у ряда пациенток приходился на период беременности, особенно в III триместре. При этом связь дебюта заболевания с беременностью чаще выявлялась у пациенток с ИЛГ (17,8%; табл. 2). В то время как у пациентов с ХТЭЛГ основными факторами риска развития заболевания были тромбозы вен нижних конечностей (38%), наличие антифосфолипидного синдрома (АФС; 9,4%), наследственных тромбофилий (25%), онкологического процесса в анамнезе (7%) и спленэктомия у 1 пациента (см. табл. 2). При оценке функционального статуса на момент установления диагноза отмечено, что в группе ХТЭЛГ преобладали пациенты с более низким ФК - IV (ВОЗ), отмечалась тенденция к более низкой SpO2 в покое. По ДТ6МХ отмечалась тенденция к более низкой средней дистанции в группе ХТЭЛГ (р=0,006; рис. 3, 4). Рентгенография органов грудной клетки выполняется на начальном этапе диагностики ЛГ и в комплексе с другими методами дает необходимые ключи к оценке клинического состояния больного, незаменима при динамическом наблюдении. По данным рентгенографии органов грудной клетки наиболее часто оценивались такие рентгенометрические параметры, как измерение ширины правого корня легочной артерии, коэффициенты Мура (процентное соотношение расстояния от самой удаленной точки дуги легочной артерии до средней линии тел позвонков к левому поперечнику грудной клетки) и Люпи (процентное соотношение суммы расстояний от средней линии до первого деления правой и левой легочных артерий к диаметру грудной клетки) и кардиоторакальный индекс (КТИ; процентное соотношение ширины сердца в поперечнике к ширине грудной клетки). По нашим данным, достоверных различий в рентгенологических параметрах между группой ИЛГ и ХТЭЛГ не выявлено, однако отмечалась тенденция к более высокому значению коэффициента Мура в группе ИЛГ (табл. 3). При оценке структурно-функционального состояния сердца у всех пациентов с ИЛГ и неоперабельной ХТЭЛГ отмечалась характерная эхокардиографическая картина: гипертрофия и дилатация правого желудочка (ПЖ) с признаками его перегрузки объемом и давлением, уменьшение объема левого желудочка (ЛЖ), дилатация ствола легочной артерии (ЛА) и ее ветвей. Выявлены достоверно более высокие значения SПП у больных с неоперабельной ХТЭЛГ (24 [19, 5; 30] см2) при сравнении с пациентами с ИЛГ (21,3 [18, 0; 26, 7] см2). В остальном достоверных различий между группами ИЛГ и неоперабельной ХТЭЛГ не выявлено (табл. 4). По данным КПОС у всех пациентов, включенных в исследование, отмечались критерии прекапиллярной ЛГ [срДЛА ≥25 мм рт. ст., давление заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) <15 мм рт. ст.]. При исследовании параметров центральной гемодинамики у пациентов с ИЛГ выявлены достоверно более высокие значения срДЛА (56,2±13,5 мм рт. ст. против 51,3±12,8 мм рт. ст.), в то время как в группе пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ отмечались достоверно более низкие значения сатурации артериальной крови кислородом (SaO2; 91,9±4,9%) при сравнении с пациентами с ИЛГ (94,6±5,2%; табл. 5). По данным биохимического анализа крови в группе больных с неоперабельной ХТЭЛГ выявлены достоверно более высокие значения уровня креатинина, мочевины, калия, С-реактивного белка (СРБ), а также повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ). В дополнение к этому у пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ выявлены более высокие значения фибриногена и Д-димера в пределах нормальных значений (табл. 6). У пациентов с ИЛГ отмечали в клиническом анализе крови достоверно более высокие значения уровня гемоглобина, гематокрита, эритроцитов в пределах нормальных значений по сравнению с больными неоперабельной ХТЭЛГ (см. табл. 6). Следует отметить, что при анализе биомаркеров крови не наблюдалось достоверного различия между уровнем NT-proBNP у пациентов с ИЛГ и неоперабельной ХТЭЛГ. При анализе особенностей патогенетической терапии у пациентов с ИЛГ выявлено, что ЛАГ-специфическую терапию получали 67 (76,3%) пациентов, чаще в режиме монотерапии - 88,6%. Большая часть пациентов получали силденафил (27,3%) или бозентан (27,3%), риоцигуат получали 7,95% пациентов, ингаляционный илопрост - 3,41% (рис. 5, 6). Комбинированную ЛАГ-специфическую терапию в общей сложности получали 10 (11,3%) пациентов, причем 95% больных ИЛГ в режиме последовательной комбинированной терапии. Наиболее часто использовалась комбинация бозентана и силденафила (24%; см. рис. 5, 7). При анализе лекарственной терапии у пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ выявлено, что ЛАГ-специфическую терапию получали 82 (63%) пациента, причем большинство (82%) в составе монотерапии. Силденафил назначался в 60% случаев, пациенты с неоперабельной ХТЭЛГ получали риоцигуат (31%) и илопрост (9%) чаще, чем пациенты с ИЛГ (см. рис. 5, 6). Комбинированная терапия в группе неоперабельной ХТЭЛГ назначалась также в 11% случаев, но в 75% - в режиме стартовой комбинированной терапии. Наиболее часто назначалась комбинация ингаляционного илопроста и риоцигуата (40%; см. рис. 5, 7). При оценке 1-годичной, 3-летней и 5-летней выживаемости с использованием метода Каплана-Майера выявлено, что выживаемость пациентов с ИЛГ составила 95, 90 и 86,5% к 1-му, 3-му и 5-му годам наблюдения соответственно (рис. 8, а). Выживаемость больных с ХТЭЛГ к первому году наблюдения составила 98%, к 3-му - 96%, к 5-му - 93% (рис. 8, б). Обсуждение В спектре различных форм ЛГ особое место занимают ИЛГ как эталонная форма ЛАГ и ХТЭЛГ. В патогенезе неоперабельных форм ХТЭЛГ важную роль играет дистальная васкулопатия за счет дисфункции эндотелия, когда включаются характерные для ИЛГ патофизиологические механизмы [1, 11]. ХТЭЛГ представляет собой особую, потенциально излечимую патологию с помощью хирургического лечения - операции ТЭЭ. Патогенетическая терапия направлена на улучшение клинического состояния, переносимости физических нагрузок и гемодинамических показателей, замедление темпов прогрессирования заболевания, улучшения прогноза. Однако у пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ имеется очевидный дефицит доказательный базы. За последние 10-15 лет проведено несколько пилотных и РКИ, которые продемонстрировали возможность различных ЛАГ-специфических препаратов улучшить толерантность к физическим нагрузкам и гемодинамические параметры у лиц с неоперабельной формой ХТЭЛГ [1, 6]. В настоящее время в качестве препарата первой линии для терапии неоперабельных и резидуальных форм ХТЭЛГ рассматривается единственный официально одобренный препарат из класса стимуляторов рГЦ риоцигуат, что основано на доказательной базе РКИ CHEST-1 и длительного исследования CHEST-2 [7-9]. Цели успешного лечения и прогноз больных достигаются только в том случае, если правильный диагноз установлен на ранних стадиях заболевания. Поэтому целью работы стало проведение комплексного анализа клинического, функционального, гемодинамического профиля пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ в сравнении с группой ИЛГ по данным Российского регистра на момент верификации диагноза. В рамках данного исследования проанализированы данные обследования 193 пациентов с ИЛГ и 130 - с неоперабельной ХТЭЛГ. Все пациенты являлись участниками Российского регистра (www.medibase.pro) в 15 экспертных центрах России в период с 01.01.2012 по 31.12.2018 г. Следует подчеркнуть, что в анализ вошли только пациенты с ИЛГ с отрицательной ОФП и больные с неоперабельной формой ХТЭЛГ, с обязательным качественным динамическим контролем - ежегодными госпитализациями и с оптимальной приверженностью к терапии. Исключались пациенты с потенциально возможным проведением баллонной ангиопластики легочных артерий, пациенты после ТЭЭ (с резидуальной/персистирующей ЛГ). В нашем исследовании средний возраст у пациентов с ИЛГ на момент дебюта заболевания составил 36,5 [ДИ: 26,8; 36,5] года. Дебют и верификация диагноза у пациентов с ИЛГ еще в конце XX века по данным проспективного исследования NIH приходились на средний возраст 36 лет (8% пациентов были моложе 20 лет, 9% пациентов - старше 60 лет) [14]. Однако за последнее время в западных странах значимо увеличился возраст пациентов с ИЛГ и на момент дебюта заболевания средний возраст составляет >65 лет [12-14]. По данным международного регистра пациентов с ХТЭЛГ (27 центров ЛГ в 16 странах, n=679), медиана возраста пациентов с ХТЭЛГ на момент верификации диагноза составила 63 (ДИ: 51; 72) года [15, 16]. В то же время, согласно нашим данным, средний возраст пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ на момент верификации диагноза составлял 46,5 (ДИ: 39,0; 55,0) года. Таким образом, у российских пациентов с ИЛГ и неоперабельной ХТЭЛГ, по данным Российского регистра, диагноз устанавливался в более молодом возрасте по сравнению с данными зарубежных авторов. В обеих группах преобладали женщины, вместе с тем среди пациентов с ИЛГ наблюдалась максимальная доля (83,85% против 69,23% в группе ХТЭЛГ). Согласно данным регистра NIH, около 59% среди пациентов с ИЛГ составляли женщины. В то же время ХТЭЛГ возникает одинаково часто у лиц мужского и женского пола [17, 18]. На момент дебюта заболевания у пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ наиболее частыми жалобами были одышка (91,5%), боли в грудной клетке (37,6%), кашель (33,8%), отеки (21,5%), кровохарканье (14,6%), что соответствует данным литературы [19]. Примечательно, что на момент установления диагноза количество пациентов с жалобами на отеки нижних конечностей увеличивалось до 69%, что указывает на значительное прогрессирование заболевания к моменту установления диагноза с достижением низкого функционального статуса пациентов, несмотря на то, что среднее время от появления первых симптомов до установления диагноза составляет 1,08 года. По данным испанского регистра REHAP (31 центр, n=162), этот период составил 2,7±4,3 года [20]. У пациентов с ИЛГ время от дебюта заболевания до установления диагноза, по данным французского регистра и регистра REVEAL, составляет 2,25 и 2,03 года соответственно [21, 22]. По нашим данным, этот период составляет 2,01 [ДИ: 0,6; 4,2] года, что сопоставимо также и с российскими данными прошлых лет [23]. У пациентов с ИЛГ наиболее частыми жалобами в дебюте заболевания были одышка (82,4%), слабость (35,7%), обмороки (23,8%). По данным первого регистра ЛАГ (NIH, США), чаще всего дебютными симптомами при ИЛГ были одышка (60%), повышенная утомляемость и слабость (65%). У 13% больных заболевание начиналось с обморочных состояний [21]. По данным нашей предыдущей работы, у пациентов с ИЛГ одышка присутствовала в 98,5% случаев, слабость - в 57,1%, обмороки - в 29% [24]. При анализе сопутствующих заболеваний и факторов риска, ассоциированных с ХТЭЛГ, то помимо тромбозов вен нижних конечностей у пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ достоверно чаще встречались наследственные тромбофилии, АФС, онкологический процесс и спленэктомия в анамнезе. Наши результаты согласуются с данными I. Lang и соавт.: примерно у 50% больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей при обследовании выявляется бессимптомная тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) [25, 26]. Среди пациентов с ХТЭЛГ преобладали пациенты с повышенным ИМТ, у которых чаще встречались такие сопутствующие заболевания, как АГ (63,2%), ХСН (81%). Известно, что наличие ожирения является дополнительным фактором, влияющим на прогрессирование одышки и снижение толерантности к нагрузкам у пациентов с ЛГ. Так, в работе J. Weatherald и соавт. у пациентов c ЛАГ с избыточной массой тела и ожирением на момент верификации диагноза наблюдался более тяжелый функциональный статус, при этом более высокое ДПП, ДЗЛА и СИ, и более низкое ЛСС по данным КПОС при сравнении с пациентами без ожирения [27]. В нашем исследовании тяжелый функциональный статус пациентов с ХТЭЛГ также можно связать с достоверно большим ИМТ при сравнении с пациентами с ИЛГ, а также наличием ХСН более чем в 80% случаев. Однако следует отметить, что в нашей работе по липидному профилю достоверных различий между пациентами c ИЛГ и неоперабельной ХТЭЛГ не выявлено. При анализе факторов риска развития заболевания, у пациентов с ИЛГ манифестация заболевания чаще ассоциирована с беременностью (17,8%), причем преимущественно в III триместре [11]. Несомненно, беременность и роды связаны с повышением риска ухудшения течения заболевания и смертности пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ. В соответствии с мнением экспертов ВОЗ, рекомендациям Европейского общества кардиологов беременность противопоказана больным ЛГ, так как материнская смертность составляет 30-50% [2]. Результаты сравнения функциональной способности пациентов с ХТЭЛГ в различных странах показали подобное распределение ФК (ВОЗ) на момент установления диагноза. Так, данные регистра REHAP показали, что 77% пациентов с ХТЭЛГ на момент верификации диагноза имели III-IV ФК (ВОЗ); в немецком исследовании 74,8% пациентов имели III-IV ФК (ВОЗ), по данным Португальского регистра, 71% пациентов относились к III-IV ФК [17, 20, 28]. В нашей работе доля тяжелых больных III-IV ФК (ВОЗ) на момент верификации диагноза составила 87%. Однако по средней дистанции в Т6МХ пациенты с ИЛГ и неоперабельной ХТЭЛГ не различались, вместе с тем была тенденция к более низкой средней дистанции Т6МХ в группе ХТЭЛГ. Среди показателей ремоделирования правых отделов сердца одним из наиболее важных прогностических параметров у пациентов с ЛАГ является SПП. В нашем исследовании в группе ИЛГ она составила 21,3 [18, 0; 26, 7] см2, в руппе ХТЭЛГ - 24 [19, 5; 30] см2. Результаты ретроспективного анализа данных 121 пациента с ЛАГ, проведенного C. Austin и соавт., свидетельствуют о том, что увеличение SПП более 18 см2 наряду с повышением давления в ПП и наличием перикардиального выпота являлись предикторами плохого прогноза [29]. Согласно Европейским рекомендациям 2015 г. SПП наряду с другими параметрами используется для определения риска летальности пациентов с ЛАГ: низкому риску соответствует SПП менее 18 см2, промежуточному - от 18 до 26 см2, высокому - более 26 см2 [11]. Достоверно более выраженное увеличение SПП у пациентов с ХТЭЛГ в нашем исследовании еще раз подтверждает их более тяжелый статус при сравнении с пациентами с ИЛГ. По параметрам центральной гемодинамики группы ЛГ были сопоставимы. Однако у пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ отмечалось более высокое срДЛА и более низкие значения SaO2, что также объясняет более низкий ФК в этой группе больных. С 2014 г. риоцигуат одобрен в нашей стране для лечения не только ЛАГ, но и при неоперабельных и резидуальных формах ХТЭЛГ. РКИ III фазы CHEST-1 (Chronic Thomboembolic Pulmonary Hypertension Soluble Guanylate Cyclase Stimulator Trial-1) стало первым исследованием по оценке эффективности и безопасности лекарственной терапии у больных с неоперабельными и резидуальными формами ХТЭЛГ, в котором получены убедительные позитивные результаты [7-9]. В открытом исследовании CHEST-2 при оценке долгосрочной эффективности и безопасности риоцигуата данные двухлетнего наблюдения за больными, получавшими риоцигуат, доказали стабильный положительный эффект терапии: у 86% пациентов не отмечалось признаков клинического ухудшения, выживаемость пациентов составила 96%, что согласуется с нашими данными. Риоцигуат - препарат выбора для лечения больных при неоперабельных и резидуальных/персистирующих формах ХТЭЛГ [11, 30]. С 2010 г. ингаляционный илопрост одобрен для лечения среднетяжелой и тяжелой форм ЛАГ и неоперабельных форм ХТЭЛГ в нашей стране [1, 30]. В Национальных рекомендациях по диагностике и лечению ЛАГ от 2016 г. стартовая комбинированная терапия риоцигуата и илопроста рекомендуется больным с низким ФК III-IV [1]. Остальные препараты (АРЭ, ИФДЭ-5) для лечения неоперабельных и резидуальных/персистирующих форм ХТЭЛГ назначаются «off-label» в качестве лекарственных препаратов третьего ряда. При анализе ЛАГ-специфической терапии пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ выявлено, что большинство пациентов принимают препараты группы ИФДЭ-5 (силденафил) - 60%, стимуляторы рГЦ (риоцигуат) - 31%, простаноиды (илопрост) - 9%, АРЭ (мацитентан, бозентан) - 0%. В то же время данные немецкого исследования показали, что в 81,1% случаев пациенты с ХТЭЛГ принимают риоцигуат, тогда как препараты группы ИФДЭ-5 применяют только 15,5% пациентов, а АРЭ - 3,4% [15]. Значительная доля силденафила у пациентов с ХТЭЛГ в нашей стране, по-видимому, связана с низкой стоимостью лечения и доступности генерических форм в сравнении с другими ЛАГ-специфическими препаратами. Среди российских пациентов с ИЛГ 76% получают специфическую терапию. Силденафил и бозентан являются наиболее часто назначаемыми препаратами (по 27,3% в обеих группах соответственно). Доля пациентов, получавших силденафил, оказалась близкой к данным британского исследования (29,2%). Неселективный антагонист рецепторов эндотелина бозентан назначается 20,9% российских пациентов с ЛГ. В регистрах США и Великобритании проведена оценка всех препаратов из группы антагонистов рецепторов эндотелина, и процент назначения превышает наши данные более чем в 2 раза (47% - в США и 44,3 % - в Великобритании). Обращает внимание низкая частота назначения ингаляционного илопроста (3,41%). Следует отметить, что такая особенность выявляется и в других регистрах: в США илопрост получают 9,7% больных, в Великобритании различные простаноиды назначаются только 18,8% пациентов [31, 32]. Согласно результатам нашего исследования выживаемость пациентов с ХТЭЛГ за год наблюдения составила 98%, 96% - за 3 года и 93% - за 5 лет. При оценке выживаемости пациентов с ИЛГ в рамках нашего исследования кривые Каплана-Майера продемонстрировали уровень одногодичной выживаемости, равный 95%, 3-летней и 5-летней - 90 и 86,5% соответственно. Полученные данные выживаемости пациентов с ИЛГ выше мировых значений, так, например, выживаемость пациентов с ИЛГ в США составляет 91, 74 и 65% соответственно. Тогда как по данным регистра COMPERA, у пациентов с ИЛГ старше 65 лет одногодичная и 3-летняя выживаемость составляет 90 и 68%, а для пациентов с ХТЭЛГ - 92 и 75% и 5-летняя - 60% [33]. Согласно данным Шведского регистра, в который включены пациенты с ЛАГ (медиана возраста 67 лет) и неоперабельной ХТЭЛГ (медиана возраста 70 лет) одногодичная, 3-летняя и 5-летняя выживаемость для пациентов с ЛАГ составила 85, 71 и 59%, для пациентов с ХТЭЛГ - 91, 75 и 69% соответственно [34]. По данным Португальского регистра, годичная выживаемость больных с неоперабельной ХТЭЛГ составила 93% [28]. В недавно опубликованной работе по оценке эффективности риоцигуата в реальной клинической практике у пациентов с неоперабельной и резидульной ХТЭЛГ показано, что 3-летняя выживаемость при ХТЭЛГ в реальных клинических условиях составляет 94%; выживаемость без событий клинического ухудшения - 78%. Эти данные перекликаются с результатами нашей работы и подтверждают эффективность терапии риоцигуатом у этой тяжелой категории больных. Кроме того, при долгосрочном наблюдении отмечалась положительная динамика таких показателей, как ФК по ВОЗ и ДТ6МХ; показано снижение маркера сердечной недостаточности NT-proBNP в сравнении с исходным уровнем [35]. Лучшую выживаемость пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ, по нашему мнению, можно объяснить тем, что большинство (75%) пациентов на старте лечения получали двойную комбинированную терапию, 40% пациентов - комбинацию риоцигуата и илопроста. У пациентов с ИЛГ лучшая по сравнению с данными зарубежных авторов выживаемость, по-видимому, обусловлена ранним началом лечения у больных с более сохранным функциональным и гемодинамическим статусом. Заключение Согласно проведенному анализу данных Российского регистра пациентов с ЛГ впервые продемонстрировано, что на момент дебюта заболевания (средний возраст 46,5 лет против 32 лет) и при установлении диагноза (52,2 года против 36,5 лет) пациенты с ХТЭЛГ были в среднем на 5 лет старше. Среди больных обеих групп преобладали женщины, при ИЛГ доля женщин была наибольшей (83,85% при ИЛГ против 69,23% при ХТЭЛГ). Несмотря на более короткий период от дебюта заболевания до установления диагноза (1,08 года), пациенты с неоперабельной формой ХТЭЛГ имели более тяжелый исходный ФК и частую сопутствующую патологию (АГ, ХСН, повышенный ИМТ) по сравнению с группой ИЛГ. Степень ЛГ по оценке СДЛА и параметры ремоделирования сердца по данным ЭхоКГ достоверно не различались, кроме площади правого предсердия, которая была больше в группе пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ. При оценке параметров центральной гемодинамики при ХТЭЛГ выявлены достоверно более высокие значения срДЛА и более низкие значения SaО2. В условиях частого применения стартовой комбинированной терапии у 75% пациентов с ХТЭЛГ (у 40% - комбинация риоцигуата и илопроста) 5-летняя выживаемость достигла 93% против 86,5% у пациентов с ИЛГ. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

I E Chazova

National Medical Research Center of Cardiology, Myasnikov Scientific Research Institute of Clinical Cardiology, Department of Pulmonary Hypertension and Heart Diseases

Moscow, Russia

Z S Valieva

National Medical Research Center of Cardiology, Myasnikov Scientific Research Institute of Clinical Cardiology, Department of Pulmonary Hypertension and Heart Diseases

Email: v.zarina.v@gmail.com
Moscow, Russia

S N Nakonechnikov

National Medical Research Center of Cardiology, Myasnikov Scientific Research Institute of Clinical Cardiology, Department of Pulmonary Hypertension and Heart Diseases

Moscow, Russia

I N Taran

National Medical Research Center of Cardiology, Myasnikov Scientific Research Institute of Clinical Cardiology, Department of Pulmonary Hypertension and Heart Diseases; Scientific Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Department of Multifocal Atherosclerosis, laboratory of rehabilitation

Moscow, Russia

T V Martynyuk

National Medical Research Center of Cardiology, Myasnikov Scientific Research Institute of Clinical Cardiology, Department of Pulmonary Hypertension and Heart Diseases

Moscow, Russia

References

Supplementary files