Endothelial damage and circadian blood pressure profile in rheumatoid arthritis

Full Text

АГ - артериальная гипертензия АГ ФВ - антиген фактора фон Виллебранда АД - артериальное давление ДАД - диастолическое АД ДЭ - десквамированные эндотелиоциты ИВ - индекс времени ИЛ - интерлейкин ИП - индекс площади РА - ревматоидный артрит РЗ - ревматические заболевания РФ - ревматоидный фактор САД - систолическое АД СИ - суточный индекс СМАД - суточное мониторирование АД СОЭ - скорость оседания эритроцитов СРБ - С-реактивный белок ЭТ-1 - эндотелин-1 Ig - иммуноглобулины sVCAM-1 - молекула адгезии сосудистого эндотелия типа 1 В настоящее время общество испытывает значительные социально-экономические потери в связи с нарастанием количества постоянно страдающих и рано инвалидизирующихся больных с ревматическими заболеваниями (РЗ), причем ревматоидный артрит (РА) является одним из самых распространенных заболеваний костно-мышечной системы [1, 2]. У значительного числа больных РА имеет место поражение сердечно-сосудистой системы, определяя течение этого заболевания, качество жизни больных и являясь основной причиной преждевременной их смерти. При этом инициирующим и модулирующим фактором выступает артериальная гипертензия (АГ) [3-6]. Частота АГ при РА, по данным различных исследований, варьирует от 18 до 70,5% [7-9]. Вопросы патогенеза АГ при РА проанализированы в исследовании Д.С. Новиковой и соавт. [10]. По данным Т.В. Попковой и соавт., АГ диагностируется у 37% больных РА, что в 1,5 раза больше, чем улиц без РЗ [8]. Имеются данные, что помимо классических факторов типа АГ, гиперхолестеринемии, сахарного диабета активность РА также может оцениваться в качестве независимого фактора риска [3, 8, 11]. Cистемные РЗ можно рассматривать как своеобразную модель для изучения взаимосвязи аутоиммунных, атеросклеротических процессов и АГ. Большую роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и РЗ играет эндотелиальная дисфункция [12]. В связи с тем, что имеет место ускоренное развитие атеросклероза и высокий риск кардиоваскулярных осложнений у больных ревматического профиля, активацию эндотелия необходимо выявлять на ранних этапах заболевания [13-15]. В качестве маркеров эндотелиальной дисфункции могут выступать уровни молекулы адгезии сосудистого эндотелия типа 1 (sVCAM-1), антигена фактора фон Виллебранда (АГ ФВ), а также концентрация эндотелина-1 (ЭТ-1) в плазме крови [16-19]. При повышении артериального давления (АД) у больных РЗ происходит активная перестройка клеточных и неклеточных компонентов стенки сосудов, что приводит к заметным изменениям их просвета, которые, в свою очередь, обусловливают изменения вазореактивности. Нарушение нейрогуморальной регуляции способствует прогрессированию АГ [20]. Значительная роль в этом принадлежит ренин-ангиотензин-альдостероновой системе. В основе жизнедеятельности организма человека заложена ритмичность физиологических процессов, обусловливающая его адаптацию к факторам окружающей среды. Доказано, что большинство гормонов секретируется в пульсирующем ритме и для многих нейрогуморальных путей регуляции имеет значение не столько интенсивность воздействия, сколько его определенная периодичность. Нарушение нормального суточного ритма АД может привести к аномальной активности тканевых процессов в артериальной стенке и соответствующим морфофункциональным изменениям сосудов. Для ранней диагностики АГ, изучения особенностей ее течения у больных РЗ может активно использоваться методика суточного мониторирования АД (СМАД). СМАД при обычной жизнедеятельности человека не только открывает перед врачом дополнительные диагностические возможности, но и отражает истинную тяжесть АГ и ее прогноз для больного. В исследовании Н.М. Никитиной и соавт. получены данные, что метод СМАД можно использовать для ранней диагностики АГ у больных РА [21]. АГ у больных РА встречалась чаще, чем в популяции: у 53,3% больных по данным «офисного» измерения АД и у 64,7% больных с учетом данных СМАД. Так, «маскированная», или скрытая АГ выявлена у 33,3% больных РА без АГ. Многочисленными исследованиями доказано, что данные, полученные при СМАД, теснее связаны со степенью поражения органов-мишеней: массой миокарда левого желудочка, церебральными осложнениям, тяжестью ретинопатии, микро- и макропротеинурией, чем данные традиционных клинических измерений АД [22-24]. Известно, что у здоровых лиц ночью в процессе сна происходит снижение, а утром, в результате физической активизации, повышение АД. У больных РА с АГ утреннее повышение АД может быть значительно большим как по величине, так и по продолжительности. Именно с утренним повышением АД связывают более чем трехкратный риск возникновения инфаркта миокарда, нарушения ритма сердца и внезапной смерти у больных с сердечно-сосудистой патологией в первые часы после пробуждения и подъема с постели. С учетом этих данных представляется актуальным изучение нейрогуморальных и гемодинамических механизмов формирования АГ у больных РА, раннее выявление сердечно-сосудистой патологии с применением комплекса современных лабораторных и специальных методов исследования сердечно-сосудистой системы, таких как СМАД, используемое для выявления неблагоприятных в прогностическом плане особенностей суточного профиля АД, что и послужило целью данной работы. Материалы и методы Исследование проведено у 78 пациентов, страдающих РА, в возрасте от 19 до 62 лет. Диагноз РА поставлен в соответствии с диагностическими критериями ACR/EULAR, 2010. Степень активности РА определяли при помощи клинических и лабораторных критериев. У 3 (3,8%) больных зарегистрирована I степень активности заболевания, у 70 (89,7%) - II, у 5 (6,5%) - III степень активности. В дальнейшее исследование включены только 70 больных с умеренной степенью активности. Полиартрит был у всех пациентов с РА, системные проявления у 31 (44,3%) человека. Все пациенты характеризовались медленнопрогрессирующим течением, серопозитивными были 42 (60%) человека, серонегативными - 28 (40%). Больных РА разделили на две группы по наличию АГ: 30 (42,9%) пациентов без АГ, 40 (57,1%) - с наличием АГ. Группа контроля представлена 28 практически здоровыми лицами, сопоставимая по возрасту с исследованными больными. Распределение по полу и возрасту представлено в табл. 1. Среди больных с сочетанием РА и АГ у 2 пациентов была I стадия АГ, у 38 - II стадия; в исследование не включались пациенты с Ⅲ стадией заболевания. Длительность заболевания РА у лиц с наличием АГ в среднем составила 10,8±1,72 года, длительность АГ у данной категории больных - в среднем 8,2±6,71 года. У лиц, не страдающих АГ, длительность РА равнялась 8,18±4,31 года. При определении степени риска сердечно-сосудистых катастроф у больных РА и АГ низкий уровень риска не определялся, средний диагностирован у 6 (15%) человек, высокий обнаружен у 34 (85%) пациентов, больные с четвертой степенью риска исключались из исследования. По степени повышения АД пациенты группы РА распределялись следующим образом: I степень АГ имели 13 (32,5%) человек, II степень АГ - 27 (67,5%) пациентов. Все пациенты получали метотрексат в средней дозе 15 мг в неделю и фолиевую кислоту 10 мг в неделю. В исследование не включались пациенты с симптоматической АГ, а также с наличием таких сопутствующих заболеваний, как сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, нарушение мозгового кровообращения, пороков сердца, сердечной, легочной, печеночной и почечной недостаточностью, с целью исключения влияния на динамику АД. Иммуноферментный анализ использован для определения содержания С-реактивного белка (СРБ), sVCAM-1, АГ ФВ, интерлейкина (ИЛ) 8, ревматоидного фактора (РФ), ЭТ-1. Активность ренина (в нг/мл/ч) плазмы оценивали радиоиммунным методом с помощью стандартных наборов «Immunotech» (Чехия), согласно инструкции. Для подсчета десквамированных эндотелиоцитов (ДЭ) ×104/л использовали метод J. Hladovec (1978). СМАД проводили прибором Кардиотехника 4000 АД («Инкарт», Санкт-Петербург) по стандартной методике. Интервалы измерений составили в период бодрствования 15 мин, в период сна - 30 мин. Анализировали среднее, максимальное, минимальное систолическое (САД) и диастолическое АД (ДАД) за сутки, день, ночь, вариабельность АД в дневное и ночное время. Производили расчет индекса времени (ИВ), суточного индекса (СИ), величину утреннего подъема, скорость утреннего подъема АД и суточную вариабельность АД. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета статистических программ Statistica 9.0 и Microsoft Excel. Данные исследований представлены в виде mean±s.d. При однофакторном анализе для протяженных величин применялся парный t-тест Стьюдента. Параметры, распределение вариационного ряда которых не подчиняется закону нормального распределения, представлены в виде медианы и интерквартильных интервалов. В случае ненормального распределения сравнивались протяженные переменные в двух группах с помощью теста Манна-Уитни. Для определения взаимосвязи явлений использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена (r). Результаты У больных РА выявлены значительные различия среди показателей активации эндотелия. При проведении анализа уровня ЭТ-1 обнаружено, что его содержание было выше в 1,9 раза у больных РА и составило 0,83 [0, 74; 2, 02] фмоль/мл против 0,48 [0, 34; 0, 56] фмоль/мл в группе здоровых при p<0,05, содержание sVCAM-1 было 1917 [1291, 6; 2733, 2] нг/мл, в группе контроля - 750,5 [734; 790] нг/мл, р<0,01. Достоверно выше было количество ДЭ - 5 [2; 7] ×104/л, в группе контроля - 1 [0; 1] ×104/л, р<0,01. Концентрация АГ ФВ у пациентов с РА достигала 1,34 [0, 81; 1, 83] МЕ/мл, в контрольной группе - 0,60 [0, 30; 0, 73] МЕ/мл, р<0,01. Отмечено повышение уровня ИЛ-8 до 402,8 [293; 527] пг/мл у больных РА по сравнению с группой контроля - 208,0 [206; 211] пг/мл, р<0,01. Содержание СРБ у больных РА достоверно превышало показатели контроля: 19,67 [4, 2; 27] мг/л против 2,8 [2, 2; 3, 3] мг/л, р<0,001. Выявлены достоверные различия содержания СРБ у больных РА в зависимости от наличия АГ: 27,23 [8, 6; 41] мг/л у лиц с АГ против 17,42 [4, 2; 29, 5] мг/л у лиц с ее отсутствием, р<0,01. Достоверных различий по уровню ЭТ-1 среди больных РА в зависимости от наличия АГ не выявлено. Выявлены положительные корреляции между маркерами активации сосудистого эндотелия, уровнем РФ и маркерами воспаления. Обнаружена статистическая зависимость между уровнем РФ и уровнем sVCAM-1 (r=0,58, р<0,01), РФ и ДЭ (r=0,56, р<0,01), а также между уровнем СРБ и sVCAM-1 (r=0,85, р<0,01), СРБ и ДЭ (r=0,87, р<0,01), СРБ и ФВ (r=0,33, р<0,05). Статистическая зависимость наблюдалась и между самими маркерами активации эндотелия: sVCAM-1 и ФВ (r=0,33, р<0,05); sVCAM-1 и ДЭ (r=0,9, р<0,01). Достоверные положительные корреляции отмечались между DAS28 и РФ, между DAS28 и СРБ (r=0,65, р<0,05; r=0,4, р<0,05 соответственно), а также между DAS28 и маркерами активации эндотелия (sVCAM-1, ФВ): r=0,8, р<0,05; r=0,3, р<0,05 соответственно. Обращает на себя внимание тот факт, что уровень ЭТ-1 превышал нормальные значения у больных РА, что свидетельствует о первичности эндотелиальной дисфункции. Данная тенденция согласуется с ранее полученными нами результатами [13]. Уровень ренина в плазме крови у больных РА с АГ оказался в 3 раза ниже, чем в контрольной группе (0,15 [0, 06; 0, 52] нг/мл/ч против 0,47 [0, 2; 0, 65] нг/мл/ч, p<0,05). В группе больных РА без АГ уровень ренина достоверно не отличался от группы контроля: 0,62 [0, 08; 0, 38] нг/мл/ч против 0,47 [0, 2; 0, 65] нг/мл/ч, p<0,05. Таким образом, для РА с АГ характерна тенденция к супрессии ренина. Причины гипоренинемии не ясны. Очевидно, этот факт может быть связан с продукцией сывороточных антител к ренину плазмы, а также, согласно данным A. Prasad и соавт., ЭТ-1 ингибирует базальную секрецию ренина в изолированных клубочках и кортикальных клетках почек крыс [25]. Однако достоверных корреляций уровня ренина крови и ЭТ-1 в данном исследовании у больных РА с АГ не обнаружено. При сравнении показателей СМАД у больных РА без АГ и здоровых лиц не обнаружено достоверных различий в среднесуточных показателях АД, а также показателей нагрузки давлением как в дневные, так и в ночные часы (табл. 2). При сравнении показателей СМАД у больных РА с АГ отмечалось достоверное повышение средних, минимальных и максимальных значений как САД, так и ДАД в дневные и ночные часы по сравнению с группой больных РА без АГ. Среднесуточные значения для САД превышали данный показатель на 16,5% и составили 139,16±15,9 мм рт. ст. у больных РА с АГ против 116,26±12,0 мм рт. ст. в группе без АГ (p<0,001). Для ДАД это превышение соответствовало 14,1% (85,3±8,47 мм рт. ст. в группе РА с АГ против 73±11 мм рт. ст. у лиц без АГ при p <0,001). САД выше 140 мм рт. ст. в дневное время выявлено у 100% больных данной группы. В ночное время имели место более выраженные нарушения: среднее значение САД ночью составило 131,25±25,0 мм рт. ст., а у больных без АГ этот показатель соответствовал 104,73±16,7 мм рт. ст., p<0,001. Максимальное САД ночью у больных РА с АГ составило 159,14±32,56 мм рт. ст. против 123,86±12,57 мм рт. ст. при p<0,001 в группе РА без АГ. Среднее ДАД в ночное время суток у больных РА с АГ было выше на 21,6% (81,62±12,59 мм рт. ст. против 63,90±9,7 мм рт. ст., p<0,001 в группе больных без АГ). Аналогичная тенденция прослеживалась в отношении показателей нагрузки давлением: у больных РА с АГ отмечалось достоверное превышение индексов времени (ИВ) и площади (ИП) САД и ДАД в дневные и ночные часы. У данных больных выявлено достоверное повышение вариабельности САД и ДАД на протяжении всего времени мониторирования в сравнении с больными РА без АГ (табл. 3). При оценке изменений циркадного ритма АД установлено, что процент снижения АД в ночное время как у больных РА с АГ, так и у больных РА без АГ по сравнению с контролем был меньше. Среди больных РА с АГ обнаружено достоверное уменьшение лиц с адекватным снижением АД ночью (20%) в сравнении с группой контроля (66%; p<0,05). Преобладали больные с недостаточным ночным снижением АД (суточный индекс 0-10%), тип профиля «non-dipper» определялся у 46% больных РА с АГ, тогда как в группе здоровых лиц - только у 13% (см. рисунок). Среди обследованных больных РА с АГ имелись пациенты с ночной гипертензией - тип профиля «night-peaker» (СИ отрицательный) выявлен у 25,5%, что, как известно, увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений и является прогностически неблагоприятным фактором. В группе контроля подобный тип профиля АД не встречался. Увеличение степени системного воспалительного процесса при РА в виде повышения СОЭ и СРБ негативно влияет на показатели СМАД: возрастало максимальное САД днем (r=0,3; p<0,003), максимальное ДАД днем (r=0,36; p<0,002), минимальное ДАД днем (r=0,31; p<0,004), максимальное САД ночью (r=0,33; p<0,002). Уровень СОЭ положительно коррелировал со средним САД в ночное время (r=0,40; p<0,05), максимальным и минимальным САД ночью (r=0,35 и r=0,49 при p<0,05). Методом линейной корреляции установлены положительные взаимосвязи уровня СРБ с максимальным САД днем (r=0,40; p<0,05), вариабельностью САД и ДАД днем (r=0,46; p<0,05), а также средним САД ночью (r=0,32; p<0,05) и минимальным САД в ночное время (r=0,37; p<0,05). Наличие РФ в крови и степень его увеличения положительно коррелировали с показателями нагрузки давлением преимущественно в ночные часы (ИВ САД и ДАД ночь: r=0,36 и r=0,46 при p<0,05). Таким образом, с усилением системного воспалительного процесса при РА уровень колебаний АД существенно увеличивался и появлялись прогностически неблагоприятные типы его суточного профиля. Реализация этого процесса связана с эндотелиальной дисфункцией. Уровень ЭТ-1 у больных РА с АГ положительно коррелировал с ИВ САД днем (r=0,68; p=0,005), минимальным САД ночью (r=0,5; p<0,03) и максимальным ДАД ночью (r=0,52; p<0,02), а также с ИВ ДАД ночью (r=0,68; p=0,008). Обсуждение Как показали наши исследования, АГ диагностирована у 57,1% больных при РА. АГ является модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний в общей популяции. Повышение АД при РЗ связано с наличием хронического воспаления и аутоиммунных нарушений, метаболических нарушений и гиподинамии, имеют значение генетические факторы и использование противоревматических препаратов с потенциально гипертензивными эффектами [9, 10]. В настоящее время развитие научных технологий позволило выявить новые клеточные и молекулярные уровни патогенеза АГ. Рассматривается роль иммунной системы, стресса эндоплазматической сети, метаболической дизрегуляции и эпигенетических механизмов в патогенезе эссенциальной АГ [5]. В числе цитокинов, по-разному влияющих на развитие АГ при РЗ, фактор некроза опухоли-альфа, ИЛ-6 и ИЛ-17. Регуляторные Т-клетки оказывают протективный ответ при АГ, по-видимому, через индукцию и образование ИЛ-10 [26]. АГ отнесена к предикторам кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнений у больных РЗ [3, 5]. В то же время отмечено, что взаимосвязь между активностью РА и уровнем АД изучена недостаточно [10]. Н.М. Никитина и А.П. Ребров показали, что АГ наблюдается достоверно чаще у больных с высокой активностью (61,8%), чем у пациентов с низкой активностью заболевания (18%) [7]. По данным Н.М. Никитиной и соавт., больные РА с АГ имели неблагоприятный профиль ночного САД по сравнению с больными с АГ и лицами группы контроля [21]. Более половины больных РА имели высокую вариабельность АД, у больных РА чаще фиксировали повышение АД в ночные часы («night-peaker»), что полностью согласуется с нашими данными. В проведенном исследовании установлены взаимосвязи между ночным САД и уровнем СРБ и СОЭ, что также совпадает с результатами Н.М. Никитиной и соавт. [21]. При РА выявлены признаки дисфункции эндотелия, проявляющиеся достоверным повышением уровней маркеров эндотелиальной дисфункции: sVCAM-1 и концентрации АГ ФВ. Можно полностью согласиться с заключением Д.С. Новиковой и соавт. о необходимости проведения проспективных исследований для определения особенностей лечения АГ и преимущества различных классов антигипертензивных препаратов для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных РА [10]. В ходе исследования установлено, что течение РА сопровождается развитием дисфункции эндотелия, которая четко связана с РФ и иммунологическими маркерами воспаления. Полученные результаты можно интерпретировать следующим образом. Физиологическая роль ЭТ-1 заключается в перераспределении кровотока в неповрежденные сосуды с постепенным ремоделированием сосудистой сети (склерозом одних сосудов и гипертрофии других). У больных РА васкулит и последующее прогрессирование склеротических изменений в сосудистой стенке приводят к развитию постепенно нарастающей эндотелиальной дисфункции с увеличением продукции ЭТ-1. Последний вызывает вазоконстрикцию сосудов с поврежденным эндотелием и перераспределение кровотока в интактные сосуды, что с течением времени приводит к ремоделированию сосудистой сети. Повышение АД через стимуляцию барорецепторов синокаротидной зоны снижает уровень секреции ренина. В данном исследовании доказана отрицательная корреляционная связь между уровнем секреции ренина и величиной как систолического, так и диастолического АД у больных РА. По мере прогрессирования склероза и повышения степени активности РА секреция ЭТ-1 увеличивалась, что проявлялось все более неадекватным повышением АД сначала в дневное, а потом и в ночное время суток. В дальнейшем нарастание степени эндотелиальной дисфункции, увеличение выработки ЭТ-1, ремоделирование сосудов приводило к ослаблению депрессорных факторов и явному преобладанию прессорных эффектов ЭТ-1. Следует отметить, что повышается ригидность сосудистой стенки, снижается ее чувствительность к вазодилатирующим воздействиям, происходит «снятие» барорецепторного депрессорного механизма в ночное время. Данные механизмы в совокупности приводят к развитию АГ у больных РА. Заключение При РА выявлены признаки дисфункции эндотелия, проявляющиеся достоверным повышением уровней таких маркеров, как sVCAM-1 и АГ ФВ. Отмечены положительные корреляции между маркерами эндотелиальной дисфункции, РФ и показателями иммунного воспаления, указывающие на патогенетическую роль активации эндотелия в течении аутоиммунного воспалительного процесса при РА. Дисфункция эндотелия приводила к нарушению суточного профиля АД. Полученные данные свидетельствуют о том, что СМАД можно использовать для ранней диагностики АГ у больных РА. Высокая частота АГ при РА определяет проведение агрессивного скрининга и тщательного контроля АД с более ранним назначением гипотензивной терапии. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

N P Shilkina

Yaroslavl State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: shilkin39@mail.ru
Yaroslavl, Russia

I E Yunonin

Yaroslavl State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Yaroslavl, Russia

S V Butusova

State budgetary clinical institution of public health of the Yaroslavl region "Central City Hospital"

Yaroslavl, Russia

E V Mikhailova

Yaroslavl State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Yaroslavl, Russia

A A Vinogradov

Yaroslavl State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Yaroslavl, Russia

References

Supplementary files