Epidemiology of multiple myeloma in city Moscow

Full Text

ММ - множественная миелома ОВ - общая выживаемость ISS - International Staging System Множественная миелома (ММ) - это В-клеточное клональное новообразование, морфологическим субстратом которого являются плазматические клетки, характеризуется поражением почек, формированием литических костных дефектов, гиперкальциемией и анемией. Его особенностью является значительная распространенность и высокая агрессивность - заболеваемость ММ составляет около 0,8-1% от всех новообразований, смертность - около 0,9-2% [1-3]. Еще одной особенностью ММ является высокая гетерогенность в показателях заболеваемости между различными регионами мира и даже различными странами одного региона. Этот показатель может различаться в несколько раз (от 0,9 в Китае до 9,0 в США) [4]. Кроме того, в последние годы фиксируется значимая динамика заболеваемости в сторону ее роста практически для всех стран. По некоторым данным, за последние 25 лет заболеваемость ММ увеличилась на 123% [5]. Несмотря на то, что в настоящее время заболевание считается неизлечимым, прогресс в его лечении за последние 30 лет позволил увеличить медиану выживаемости на несколько лет, и многие пациенты после диагностики заболевания живут до 15-20 лет [6]. Это стало возможным благодаря разработке методов трансплантации стволовых клеток и внедрению новых классов противоопухолевых препаратов для лечения ММ (ингибиторы протеасом, иммуномодуляторы, моноклональные антитела). Многие из этих препаратов весьма дороги и их широкое применение оказывает значительное давление на медицинские бюджеты различных стран. С этой точки зрения точная информация о заболеваемости, общем количестве пациентов, а также ожидаемой динамики этих показателей на ближайшие годы могла бы помочь в планировании медицинских мероприятий и прогнозировании медицинских затрат. Ежегодно в мире регистрируется 86 000 новых случаев ММ [1]. В Европе ежегодно диагностируют около 19 000 новых случаев ММ, в США - около 12 000-14 600 [7-9]. Заболеваемость в европейских странах и США колеблется от 3,5 до 7,5 случаев на 100 000 населения [2, 7, 11, 12]. Например, в Великобритании ежегодная заболеваемость составляет около 6,1 случая (данные 2008-2012 гг.), а в Швеции 6,8 случая на 100 000 человек (данные Шведского регистра 2008-2015 гг.) [11, 12]. В США этот показатель равнялся 6,3 (данные 2012 г.) [8, 9]. Однако, как уже было упомянуто, эти показатели продолжают увеличиваться и прогноз на 2019 г. для США составляет 32 тыс. заболевших, что соответствует показателям заболеваемости около 10 на 100 000 населения [10]. Чаще всего ММ дебютирует в возрасте от 65 до 70 лет [2, 11-13]. По данным регистра Швеции, медиана возраста заболевших составляет 71 год, у мужчин - 70 лет, у женщин - 73 года, а 72% - пациенты 65 лет и старше [12]. В Великобритании медиана возраста на момент установления диагноза ММ составляет 72 года и только 15% больных моложе 60 лет. Заболеваемость увеличивается в старшей возрастной группе, достигая 20 случаев на 100 000 человек у пациентов в возрасте 70-79 лет [7]. При этом данные некоторых исследований последних лет показывают, что ММ молодеет, и появилась тенденция уменьшения среднего возраста начала заболевания [2]. Заболеваемость ММ значительно отличается в различных регионах мира и у разных народностей. Самая высокая заболеваемость отмечается в промышленно развитых районах Австралии, Новой Зеландии, Европы и Северной Америки [1]. Заболеваемость среди афроамериканцев в 2 раза выше по сравнению с европейским населением [2, 3, 11]. По данным одного из исследований, заболеваемость ММ у афроамериканцев составляет 9,5 на 100 000 человек, а среди европейских американцев - 4,1 [11]. У азиатов показатели заболеваемости значительно ниже [1, 11, 13]. Кроме того, в западных странах отмечается рост заболеваемости в течение последних десятилетий, а в странах Азии она относительно стабильна [1]. Четких воспроизводимых данных относительно факторов риска развития ММ в настоящее время нет. Имеются сведения, что определенные профессии, связанные с воздействием загрязняющих веществ, таких как гербициды, инсектициды, тяжелые металлы, пыль, асбест, увеличивают риск заболевания [11]. Кроме того, провоцирующими факторами могут являться ионизирующая радиация, ВИЧ-инфекция и вирус гепатита C [11]. По данным некоторых авторов, многие факторы риска, играющие важную роль в возникновении злокачественных заболеваний в целом, такие как табакокурение и ожирение, не провоцируют развитие ММ [11]. Им противоречат данные исследователей, которые изучали факторы риска ММ у афроамериканского населения. Полученные результаты свидетельствуют, что в данной этнической группе предрасполагали к развитию заболевания генетическая предрасположенность, иммунологические особенности, а также ожирение. Табакокурение также не показало своей значимости. Не проявились как влиятельные такие факторы, потенциально определяющие высокий уровень заболеваемости среди афроамериканцев, как социально-экономические условия жизни, диетические предпочтения, употребление витаминов и алкоголя [2]. Данные о частоте встречаемости ММ у мужчин и женщин различны. В большинстве исследований показано, что данное заболевание чаще встречается у мужчин, чем у женщин [8, 11, 13, 14]. Эпидемиологические данные по ММ в Великобритании свидетельствуют о некотором превалировании числа женщин (53%) по сравнению с заболевшими мужчинами (47%). Ряд исследований показывает отсутствие значимых гендерных различий в заболеваемости ММ [1]. На сегодняшний день ММ является фатальным заболеванием. Продолжительность жизни исторически была крайне невелика. В последние 10 лет в лечении ММ достигнут значимый прогресс. В Великобритании медиана 5-летней выживаемости оценивается в 3,1 года для пациентов 65 лет и старше и 5,2 года - для более молодых [11]. В Швеции для больных в возрасте 65 лет и старше этот показатель сопоставим (3,4 года), но для больных более молодого возраста он выше - 7,7 года. Ежегодная смертность от ММ в мире составляет около 63 000 случаев [1]. В Европе ежегодно регистрируют более 14 000 смертей, в США - около 11 000 случаев, это 14-е место по смертности среди фатальных исходов от опухолей в этой стране [5, 7, 13, 15, 16]. Среди афроамериканского населения показатели смертности выше: ММ входит в первую десятку видов злокачественных опухолей, приводящих к смертельному исходу [11]. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) больных ММ в Германии составила 39%, в США - 47% [8, 16]. Благодаря возникшим в последние годы инновационным препаратам (ингибиторы протеасом, иммуномодуляторы) и применению более эффективных схем терапии, в ряде случаев с использованием трансплантации аутологичных стволовых клеток, появилась возможность более частого достижения ответа на терапию, улучшения течения заболевания и увеличения показателей ОВ [3]. Данные упомянутого выше регистра Швеции демонстрируют, что назначение высокодозной терапии с трансплантацией аутологичных стволовых клеток в 77% случаев пациентам в возрасте до 66 лет и в 22% случаев в более пожилом возрасте (66-70 лет), а также увеличение частоты назначения бортезомиба, талидомида/леналидомида с 31% в 2008 г. до 81% к 2014 г. позволило не только достигнуть более высоких показателей полной или очень хорошей частичной ремиссии (p<0,05), но и достоверно более высоких показателей ОВ [12]. Эпидемиологическое исследование в Великобритании также свидетельствует, что медиана возраста и показатели ОВ пациентов с ММ в 2004-2014 гг. выгодно отличаются от таковых в 1984-1993 гг. и даже от показателей 1994-2003 гг. (медиана продолжительности жизни составила 2,5 и 2,6 года во вторых двух группах и 3,9 - в 2004-2014 гг., а 5-летняя ОВ - 27, 30 и 40% соответственно) [11]. Российских популяционных исследований, касающихся заболеваемости ММ, немного. В основе единственного в стране Государственного регистра - 7 высокозатратных нозологий, куда вносятся данные о пациентах с ММ, - лежит организационно-финансовая, а не эпидемиологическая составляющая. Государственный раковый регистр включает ограниченное количество данных о пациентах и также полноценно не отражает эпидемиологическую картину. Для надежной оценки заболеваемости и смертности, их динамики, влияния различных факторов необходимы целенаправленные популяционные эпидемиологические исследования, проводимые при активной регистрации и проверки всех случаев конкретного заболевания. От полноты и качества собранных в исследованиях данных зависит уровень достоверности выводов, получаемых на их основе. Основная часть исследований, которые проводились в России, - исследования в рамках клинических протоколов либо объединение данных нескольких центров. Вместе с тем для получения достоверных оценок и надежных выводов необходимо включение в исследование всех лечебных учреждений исследуемого региона, в которых диагностируются случаи данного заболевания, прослеживается статус зарегистрированных пациентов либо центра, в котором все эти данные консолидируются. Неполная регистрация новых случаев исследуемой патологии приводит к заниженным оценкам уровня заболеваемости, искажениям в половозрастной, гендерной и территориальной структуре этих показателей. Из немногочисленных отечественных публикаций об эпидемиологии ММ на сегодняшний день наиболее полноценными являются данные популяционного анализа ММ в Кировской области, касающиеся 567 пациентов данного региона, наблюдаемых в период с 1994 по 2016 г. Стандартизированная заболеваемость MM в области составила 1,8 случая на 100 000 населения. Распространенность заболевания имеет линейную тенденцию роста в пределах анализируемого периода наблюдения с 1994 по 2016 г. - от 3 до 11 находившихся на учете пациентов в пересчете на 100 000 населения. Пятилетняя ОВ с 1994 по 2011 г. возросла с 18 до 36%. Аналогично зарубежным исследованиям сделан вывод, что ОВ больных MM увеличивается, начиная с 2006 г., что обусловлено внедрением программ химиотерапии, которые включают бортезомиб, и увеличением числа пациентов, получивших высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток [18]. Проспективное исследование, включившее в анализ данные 5 медицинских центров, проведенное ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, показало сходные результаты заболеваемости и 5-летней выживаемости (37%) среди проанализированных 170 случаев ММ, диагностированной в 2009-2011 гг. [17]. Исследование Республиканской клинической больницы им. Н.А. Семашко (Улан-Удэ), основанное на ретроспективном анализе 127 историй болезни пациентов с впервые установленным диагнозом ММ за период 2009-2015 гг., показало рост заболеваемости ММ, увеличение показателей выживаемости при проведении современной терапии. В исследовании обращено внимание на существенное превалирование числа женщин (62%), заболевших ММ, по сравнению с мужчинами (38%) [18]. Эпидемиологическое исследование заболеваемости и распространенности ММ в Москве, учитывая величину популяции, разработанность вопросов диагностики и лечения ММ, могло бы дать очень важную информацию относительно состояния этого заболевания в Российской Федерации. Кроме того, в Москве существуют широкие возможности использования инновационных схем терапии, что позволяет сопоставлять результаты лечения этого заболевания с наиболее развитыми в промышленном и медицинском отношении странами. Все это послужило основанием проведения настоящего исследования, результаты которого отражены в данной работе. Цель исследования - изучить эпидемиологическую картину ММ в Москве и сравнить полученные результаты с данными исследований в других странах. Материалы и методы Исследование основано на сведениях базы данных историй болезни 3942 пациентов, страдающих симптоматической ММ, жителей города Москвы, которая ведется в Московском городском гематологическом центре ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» ДЗМ. Данные в базу вносились из амбулаторных и стационарных карт пациентов. Контроль полноты включения осуществлялся путем перекрестного сопоставления с данными Московского ракового регистра и Регистра программы «7 (с 2019 г. - 12) высокозатратных нозологий». Оценка произведена на 1 января 2019 г. Верификацию диагноза проводили на основании отечественных Клинических рекомендаций по диагностике и лечению множественной миеломы 2018 г. [20]. Стадирование заболевания осуществлялось по критериям классификации B. Durie и S. Salmon [21], Международной системы стадирования (International Staging System - ISS) [22]. Оценку показателей в динамике проводили с 2009 до 31 декабря 2018 г. Расчеты проводились с учетом данных Росстата начала 2019 г. о численности населения г. Москвы - 12 630 289 человек (5 824 219 мужчин и 6 806 070 женщин) в разных возрастных категориях [23]. Для исследования использовалась единая многопользовательская мультинозологическая информационно-аналитическая система, разрабатываемая посредством технологий от корпорации Microsoft. В качестве СУБД использовалась MS SQL Server версии 2012. В качестве средства разработки - MS Visual Studio 2005. Статистический анализ и интерпретация данных проводились с использованием пакета прикладных программ Statistica 7.0 for Windows. Результаты Среди зарегистрированных 3942 пациентов, страдающих симптоматической ММ, 1701 (43%) мужчин и 2241 (57%) женщина, медиана текущего возраста которых составила 68 (28-94) лет. Медиана времени наблюдения пациентов с момента диагностики заболевания 34 (1- 423) мес. Из них 34% больных наблюдаются менее 2 лет, 32% - от 3 до 5 лет, 24% - от 6 до 10 лет, 10% - более 10 лет. В момент верификации диагноза медиана возраста больных была 65 (23 - 93) лет, в когорте мужчин - 63 (23-93) года, среди женщин - 66 (29-92) лет. В основном это были возрастные пациенты: старше 65 лет - 2047 (51,9%), моложе - 1895 (48,1%) больных. Пик заболеваемости приходился на возрастной промежуток более 60 лет (рис. 1). Распределение больных по полу и возрасту на момент диагностики ММ, в том числе с разбивкой по десятилетним возрастным стратам, представлено в табл. 1. Среди пациентов старше 65 лет было несколько больше женщин - 55,8%, в группе пациентов моложе 65 лет превалировали мужчины - 53,1%. Достоверных отличий по гендерному соотношению в разных возрастных стратах с разбивкой по 10 лет не было. При анализе показателя среднего возраста заболевших выявлено, что за 10-летний период медиана возраста пациентов при диагностике ММ несколько сместилась в сторону увеличения (с 64 до 67 лет; табл. 2). Количество случаев впервые диагностируемой ММ в год за период с 2009 (n=219) по 2018 г. (n=385) возросло на 75,8%. За это время численность населения города увеличилась на 9,8%. При этом показатель среднегодовой регистрируемой заболеваемости за 10 лет претерпел существенные изменения, увеличившись на 57,8% - с 1,9 до 3,05 на 100 000 населения (показатель для всей группы из 3942 больных составил 2,5 на 100 000 населения). Показатели заболеваемости, рассчитанные на 100 000 населения и в абсолютных цифрах, представлены на рис. 2, уровень заболеваемости, число регистрируемых случаев впервые выявленной ММ и численность населения г. Москвы - в табл. 3. В то же время продемонстрированное увеличение уровня заболеваемости за описываемый период оказалось справедливым только для групп пациентов старше 50 лет, с максимальным приростом данного показателя за описываемый период в возрастном интервале 60-69 лет (табл. 4). Помимо роста заболеваемости исследование продемонстрировало уменьшение показателя среднегодовой смертности от ММ в Москве за последние 10 лет и как следствие рост уровня распространенности этого заболевания. Соотношение числа регистрируемых случаев впервые выявленной ММ и летальных исходов в 2009-2018 гг. между собой и к общему числу пациентов отражено на рис. 3. Число пациентов с ММ увеличилось с 924 в 2009 г. до 1918 к концу 2018 г. Число больных ММ, умерших в течение 2009 г., было в 8 раз больше числа заболевших в том же году. В 2018 г. наблюдалось лишь 5-кратное различие этих показателей. В результате показатель распространенности ММ от 8,0 в 2009 г. возрос до 15,2 - в 2018 г. (рис. 4). Показатель 2-летней ОВ пациентов с ММ составил 76%, 5-летней - 49%, 10-летней - 27% (рис. 5). Несмотря на существенные успехи, достигнутые в терапии ММ в последние годы, эти значения значительно отстают от ожидаемой выживаемости здоровых людей, рассчитанной по уровню естественной возрастной продолжительности жизни мужчин и женщин в регионе Москва (2-летняя - 97%, 5-летняя - 86%, 10-летняя - 67%). Показатели ОВ существенно отличались в группах пациентов, заболевших в возрасте до 65 лет и более старших возрастных групп (рис. 6). Показатель 2-летней ОВ составил 0,82 и 0,71, 5-летней - 0,6 и 0,4, 10-летней - 0,37 и 0,18 соответственно. Медиана ОВ больных, не достигших при диагностике заболевания 65 лет, составила 79 мес, достигших - 48 мес. Распределение пациентов в соответствии с иммунохимической картиной определило, что большая часть пациентов имели экспрессию парапротеина G - 2444 (62%), 749 (19%) больных - А, 640 (16%) - белок Бенс-Джонса, 63 (1,6%) - не имели секреции, остальные менее 1% пациентов - M и D (табл. 5). В соответствии с клинической классификацией по Дьюри-Сальмону (1975 г.) распределение пациентов было следующим: у большей части - 2996 (76%) пациентов была III стадия ММ, у 788 (20%) - II и только у 158 (4%) - I (рис. 7). При использовании международной системы стадирования 2010 (51%) пациентов были отнесены к III стадии, 1222 (31%) - ко II, 710 (18%) - к I (рис. 8). Распределение пациентов в рамках указанных классификаций соответствовало международным данным. Обсуждение За последнее десятилетие город Москва активно развивается как мегаполис, расширяя свои границы и вмещая нарастающий приток жителей. Экономическое развитие, возрастающий уровень медицины, лекарственного обеспечения обусловливают рост продолжительности жизни населения города. Одновременно с увеличением продолжительности жизни растет число жителей, имеющих заболевания, присущие пожилому возрасту. Результаты настоящего исследования наглядно демонстрируют эту ситуацию на примере гемобластоза, который появляется, как правило, у людей старших возрастных групп - ММ. Заболеваемость ММ в Москве составила 2,5 на 100 000 населения, увеличившись за 10 лет с 1,9 до 3,5 на 100 000 человек. Однако, несмотря на ее 58% прирост, характерный и для европейских стран (в отличие от стабильного состояния в Азии), уровень заболеваемости в Москве значительно (в 2 раза) ниже, чем в Европе [1, 2, 7, 11, 12]. Наиболее приближен показатель заболеваемости ММ в Москве к показателю среди белого населения в США - 4,1 на 100 000 населения [11]. В сравнении с данными регистрируемой заболеваемости в регионах России, полученными из отечественных публикаций, в столице уровень заболеваемости ММ оказался существенно выше [17-19]. Вероятно, это связано с большим охватом регистрации случаев ММ в Москве из-за более высокой доступности качественной диагностики, а также вследствие необходимости посещения пациентами муниципальных медицинских учреждений города не только для проведения терапии, но и для бесплатного обеспечения дорогостоящими инновационными лекарственными средствами. Несомненно, рост заболеваемости связан с увеличением продолжительности жизни населения Москвы, что означает увеличение числа людей пожилого возраста, среди которых в основном развивается ММ (пик заболеваемости, как показало исследование, приходится на возраст 60 лет и старше, а медиана среднего возраста заболевших за последние годы имеет тенденцию к увеличению). Однако медиана среднего возраста больных при диагностике заболевания значительно ниже (65 лет), чем в странах Европы (более 70 лет) [7, 12]. И доля пациентов, диагноз ММ которым верифицируется в возрасте 65 лет и старше, в Европе больше по сравнению с Москвой. Так, например, в Швеции заболевших в возрасте 65 лет и старше было 72%, то время как в Москве - лишь 52%. Вероятно, эта разница также обусловлена большей продолжительностью жизни в развитых европейских странах и увеличением численности пожилого населения. Увеличение ежегодного числа заболевших ММ, продемонстрированное в исследовании, имеет и другие причины - увеличение численности населения в связи с расширением границ города, приток населения из других регионов, однако они оказались менее значимыми. Гендерное соотношение больных ММ в Москве не подтвердило общепринятое представление о превалировании числа мужчин по сравнению с женщинами [8, 11, 13, 14]. Ситуация оказалась сопоставимой с Великобританией и российским Улан-Удэ - перевес числа женщин с ММ в Москве составил 14%. У основной части больных в когорте женщин (56%) заболевание диагностировано в возрасте 65 лет и старше, в то время как в когорте мужчин заболевание чаще (53%) диагностировали в более молодом возрасте - моложе 65 лет. Таким образом, в Москве наиболее подвержены ММ женщины в возрасте 65 лет и старше. Аналогично другим исследованиям, касающимся распространенности ММ в странах Европы, США и регионов России, в Москве этот показатель вырос. За 10 лет он увеличился почти в 2 раза: с 8 до 15 на 100 000 населения, при этом он выше, чем в регионах России, например, в г. Кирове он составил на 100 000 населения 3 в 1994 г. и 11 - в 2016 г. [19]. Число смертей больных ММ в Москве относительно нарастающего числа пациентов значительно уменьшилось - с 19% в 2009 г. до 10% - в 2018 г. Несомненно, во всем мире это связано с применением в последние годы все более эффективных схем терапии ММ, трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, с расширением списка доступных инновационных препаратов. Показатель 5-летней ОВ больных ММ в Москве составил 49%, что сопоставимо с таковым в США, и даже выше, чем в некоторых странах Европы (Великобритании, Германии) и регионах России [11, 17-19]. Однако поздняя выявляемость заболевания - 75% случаев ММ при диагностике соответствует III стадии ММ, является крайне важной причиной неудач лечения, что негативно отражается на показателе ОВ. При диагностике заболевания в более молодом возрасте показатели выживаемости выше, чем у более пожилых больных. В Москве при общей медиане выживаемости 59 мес, у пациентов 65 лет и старше при выявлении заболевания этот показатель составил 48 мес, среди более молодых - 79 мес. При этом ОВ в Москве в более возрастной категории несколько выше, чем, например, в Великобритании (3,1 года) и Швеции (3,4 года) [1, 11]. Возможно, это связано с большей численностью более пожилых когорт населения в Европе и, соответственно, доли более пожилых больных ММ. Однако для более молодых пациентов Москвы характерен более низкий показатель ОВ (например, в Швеции медиана выживаемости составляет 7,7 года, в Москве - 6,6 года) [12]. Вероятно, на недостаточно высоком уровне этого показателя у молодых пациентов отразился, наряду с поздней выявляемостью ММ, дефицит проведения трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток. Заключение За последние 10 лет наблюдается рост заболеваемости ММ в результате увеличения продолжительности жизни населения. Применение современной диагностики и терапии ММ в реальной клинической практике привело к значительному снижению смертности. Благодаря этим факторам произошло увеличение распространенности ММ в Москве, и этот процесс в дальнейшем, несомненно, будет усугубляться. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

O Yu Vinogradova

Botkinsky hospital; Dmitry Rogachev National Research of pediatric hematology/oncology and immunology; Pirogov Russian National Research Medical University

Moscow, Russia

V V Ptushkin

Botkinsky hospital; Dmitry Rogachev National Research of pediatric hematology/oncology and immunology; Pirogov Russian National Research Medical University

Moscow, Russia

M V Chernikov

Research Institute of health care organization and medical management

Moscow, Russia

Yu B Kochkareva

Botkinsky hospital

Email: kochkareva_yulia@mail.ru
Moscow, Russia

V A Zherebtsova

Botkinsky hospital

Moscow, Russia

References

Supplementary files