Possibilities of cardioselective beta - blocker bisoprolol therapy in patients having coronary artery disease and bronchial asthma

Full Text

АД - артериальное давление АГ - артериальная гипертония БА - бронхиальная астма ДН - дыхательная недостаточность ЖЭС - желудочковые экстрасистолы ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца НЖЭС - наджелудочковые экстрасистолы ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду СМЭКГ - суточное ЭКГ-мониторирование СС - стабильная стенокардия ФВД - функция внешнего дыхания ФК - функциональный класс ЧСС - частота сердечных сокращений В последние годы в клинике внутренних болезней весьма актуальным является изучение течения самых различных заболеваний при их сочетанном течении [1]. В первую очередь это касается заболеваний сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем. Представление об относительной редкости сочетания ишемической болезни сердца (ИБС) и бронхиальной астмы (БА) в настоящее время подвергается принципиальному пересмотру. Подобное сочетание все чаще встречается в повседневной клинической практике, что обусловлено как повышением заболеваемости ИБС и БА, так и увеличением гериатрической популяции больных. Существуют данные о том, что у больных БА распространенность ИБС выше, чем в общей популяции [2]. Преимущественный прием пациентами с БА ингаляционных форм глюкокортикостероидов исключает явную вероятность развития атеросклероза при БА, связанную с побочным действием лекарственных препаратов. На настоящий момент времени пути формирования ИБС при БА до конца не определены. ИБС и БА, развивающиеся у одного больного, скорее всего, на определенном этапе будут связаны единым патогенетическим механизмом, хотя в начале заболеваний, а также на уровне факторов риска их связь мало очевидна [2, 3]. В клинической практике при лечении больного подобной сочетанной патологией возникают важные вопросы лекарственного взаимодействия, побочного действия лекарств, а также нивелирования и модификации клинической картины ИБС на фоне хронического бронхолегочного заболевания [4]. Наличие БА значительно ухудшает течение ИБС. Развивающаяся при БА гипоксемия и гипоксия усугубляет ишемические изменения в миокарде, приводит к перегрузке правых отделов сердца и возникновению хронического легочного сердца [2, 4]. Кроме того, более чем у половины больных БА имеются различного рода аритмии, что ассоциировано с увеличением показателей сердечно-сосудистой смертности [5-7]. Применение основных антиишемических, а также противоаритмических препаратов у больных, страдающих БА, затруднено или противопоказано из-за их негативного влияния на бронхиальную проходимость [7, 8]. Так, неселективные бета-адреноблокаторы ухудшают бронхиальную проходимость, антиаритмические препараты I группы (лидокаин) способны угнетать дыхательный центр, вызывать удлинение интервала QT (новокаинамид), а широко используемый в клинической практике для лечения желудочковых нарушений ритма и пароксизмальных форм фибрилляции предсердий амиодарон вызывает интерстициальный фиброз легких [7]. Общепризнанным классом препаратов для лечения различных форм ИБС у больных БА являются блокаторы кальциевых каналов, так как они способны нивелировать имеющийся избыток внутриклеточного кальция [7, 9, 10]. В первую очередь это препараты из группы фенилалкиламинов (верапамил) и бензотиазепинов (дилтиазем), так как у больного ИБС с БА чаще всего наблюдается синусовая тахикардия, требующая назначения антиангинальных препаратов с пульсурежающим эффектом [9, 10]. Эффективность этих препаратов продемонстрирована в ряде исследований, причем доказано и еще одно не менее важное в данной ситуации свойство - положительное влияние на бронхиальную проходимость и сосуды малого круга кровообращения [8]. Однако для реализации плейотропных эффектов больным требуется назначение высоких доз этих препаратов: дилтиазема от 180 до 320 мг/сут, верапамила от 240 до 480 мг/сут. Также нельзя забывать о том, что они повышают концентрацию эуфиллина в крови, который иногда используется у больных БА в период обострения, что может способствовать усилению токсического влияния эуфиллина на миокард, увеличению частоты сердечных сокращений (ЧСС), нарушений сердечного ритма [7]. В настоящее время центральное место в лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями занимают высокоселективные бета-адреноблокаторы [9, 10]. Установлено, что их применение при артериальной гипертонии (АГ), ИБС (стенокардии, инфаркте миокарда), хронической сердечной недостаточности, тахиаритмии снижает риск и частоту развития сердечно-сосудистых осложнений, положительно влияет на клинические проявления заболевания и улучшает качество жизни больных (исследования APSIS, ASIST, TIBBS, CIBIS-II, MERIT-HF, SENIORS и др.). Вопрос о возможности назначения бета-адреноблокаторов у больных с сопутствующей БА до сих пор подвергается сомнению. Будет ли в данном случае терапевтическая польза превышать риски развития побочных явлений со стороны бронхолегочной системы? На наш взгляд, это возможно только при соблюдении как минимум двух условий: высокой селективности препарата, с одной стороны, а также стабильного течения и полного контроля над симптомами БА - с другой. Начинать лечение таких пациентов следует с низких доз бета-адреноблокатора, подбирая дозу методом медленной титрации, но не доходить до высоких доз, помня о том, что при увеличении дозы повышается риск развития побочных явлений. Кроме того, пациент с сопутствующей БА в составе базисной терапии обязательно должен получать бета-2-агонист, что реализуется практически у всех больных, начиная со 2-й ступени БА, так как за счет тонких рецепторных взаимодействий при сочетанном назначении бета-2-агониста и бета-адреноблокатора нивелируется побочное влияние последнего на бронхиальную проходимость [11, 12]. При назначении бета-адреноблокатора больному с хроническим заболеванием легких всегда следует помнить о том, что вероятность развития бронхообструкции тем меньше, чем выше селективность применяемого бета-адреноблокатора и меньше используемая доза [13-15]. Соблюдая эти условия, нами предпринято настоящее исследование. Цель исследования: сравнить антиангинальный и пульсурежающий эффекты, влияние на эктопическую активность миокарда, а также безопасность терапии бета-адреноблокатором бисопрололом, антагонистом кальция верапамилом и комбинацией бисопролола с амлодипином у больных стабильной стенокардией (СС), имеющих сопутствующую БА персистирующего течения средней степени тяжести вне обострения и с полным контролем над симптомами. Исследование оценено как первичное проспективное; тип дизайна - «сравнение результатов у одного и того же пациента» и «сравнение результатов в параллельных группах». Материалы и методы Диагноз СС устанавливали на основании общепринятых критериев в соответствии с российскими и европейскими рекомендациями [9, 10]. Диагноз БА устанавливали в соответствии с признаками, изложенными в Международной программе GINA (Global Initiative for Asthma, 2018) [7]. Степень дыхательной недостаточности (ДН) определялась по выраженности одышки, для количественной оценки которой использовали шкалу Британского медицинского исследовательского совета (MRS, 1999). Критерии включения: СС не выше III функционального класса (ФК), сопутствующая БА персистирующего течения средней степени тяжести, контролируемая, вне обострения. В исследование не включали больных нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, перенесенным в течение последних 5 мес, тяжелой БА, а также БА в стадии обострения и отсутствием контроля над ее симптомами, хронической обструктивной болезнью легких, а также другими заболеваниями легких. В исследование включено 90 пациентов с хроническими формами ИБС, имеющих сопутствующую БА среднего персистирующего течения, контролируемую, вне обострения, в возрасте от 48 до 72 лет (в среднем 62,5±7,2 года), из них 57 (64%) женщин и 33 (36%) мужчины. СС II ФК была у 61 (68%), III ФК - у 29 (32%) больных. Инфаркт миокарда перенесли 11 (12%) пациентов. У 72 (80%) больных отмечалась артериальная гипертензия I-II степени. Длительность ИБС составила в среднем 6,3±4,4 года (от 5 до 11 лет), БА - 18,9±8,4 года (от 9 до 26 лет). Исходно пациенты получали антиагреганты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), диуретики, а также препараты группы нитратов при приступах стенокардии. В качестве основной антиангинальной терапии все больные принимали короткодействующий антагонист кальция верапамил, средняя доза которого была 156,4±48,4 мг/сут. Такая терапия является традиционной для пациентов с ИБС, имеющих сопутствующую БА. Однако ни у кого из больных не достигнута целевая ЧСС, которая согласно рекомендациям по ведению больных с ИБС должна быть менее 70 уд/мин, а также сохранялись приступы стенокардии [9, 10]. БА была контролируемой, что достигалось постоянным приемом ингаляционных глюкокортикостероидов при их сочетании с бета-2-агонистами длительного действия, преимущественно в виде фиксированных комбинаций. Методом случайной выборки больных разделили на три группы по 30 человек в каждой в зависимости от назначаемого в дальнейшем основного антиангинального средства, которые оказались сопоставимы по полу, возрасту и ФК стенокардии. Пациентам группы 1 назначен кардиоселективный бета-адреноблокатор бисопролол (Конкор) в дозе 5 мг/сут, больным группы 2 - антагонист кальция верапамил в дозе 240 мг/сут, исследуемым группы 3 - комбинированная терапия бисопрололом 5 мг/сут и амлодипином в дозе 5 мг/сут в виде фиксированной комбинации Конкор АМ 5/5. Исходно целевой уровень артериального давления (АД) <140/90 мм рт. ст. был в группе 1 - у 5 (16%) больных, в группе 2 - у 6 (17%), в группе 3 - у 4 (13%) больных [16, 17]. У остальных пациентов АД было от 145/100 до 175/100 мм рт. ст. Средняя ЧСС в группе 1 составляла 80,6±7,5 уд/мин, в группе 2 - 78,9±9,9 уд/мин, в группе 3 - 76,7±7,1 уд/мин (табл. 1). У пациентов группы 1 и группы 3 получаемый ими ранее антагонист кальция верапамил был отменен. В группе 2 его доза увеличена у всех больных до 240 мг/сут. В группе 1 и группе 3 пациентам сначала назначен бисопролол в дозе 2,5 мг/сут. Объективно и при исследовании функции внешнего дыхания (ФВД) ни у кого из больных не зарегистрировано значимых нарушений бронхиальной проходимости. Через 2 нед у пациентов группы 1 доза бисопролола увеличена до 5 мг/сут, у пациентов группы 3 одновременно с увеличением дозы бисопролола до 5 мг/сут добавлен антагонист кальция амлодипин в дозе 5 мг/сут в виде фиксированной комбинации Конкор АМ 5/5. Больные продолжали прием антиагрегантов, ИАПФ, диуретиков. Из-за наличия гипотонии у 10 (27%) пациентов группы 1 и у 27 (90%) пациентов группы 3 была снижена доза ИАПФ. Всем пациентам кроме физикального обследования исходно и через 4 нед лечения проведено суточное ЭКГ-мониторирование (СМЭКГ), а также исследование ФВД. Пациентам группы 1 и группы 3, в лечение которых входил бета-адреноблокатор бисопролол, для оценки его безопасности исследование ФВД также проведено через 2 нед лечения. Статистическая обработка выполнена при помощи программы STATISTICA 10.0. Результаты представлены в виде М±sd, где M - среднее значение; sd - среднее квадратичное отклонение. Результаты Через 4 нед лечения у 20 (67%) больных группы 1, у 14 (34%) пациентов группы 2, у больных группы 3 достигнуты целевые цифры АД <140/90 мм рт. ст. Больные группы 1 и группы 3 не предъявляли жалобы на приступы стенокардии и не применяли нитроглицерин. В группе 2 в результате лечения среднее количество приступов стенокардии уменьшилось с 7,5±2,1 до 2,2±1,1 в неделю (на 71%; р<0,05), потребность в нитроглицерине снизилась с 6,1±1,2 до 2,1±2,3 таблетки в неделю (на 66%; р<0,05). В результате лечения через 4 нед ЧСС у больных в группе 1 (принимавших бисопролол) была 68,6±8,5 уд/мин, в группе 2 (принимавших верапамил) - 74,3±5,6 уд/мин, в группе 3 (принимавших комбинацию бисопролола с верапамилом) - 67,3±4,8 уд/мин (см. табл. 1). По данным СМЭКГ через 4 нед лечения у больных группы 1 и группы 3 достоверных ишемических изменений не зарегистрировано. У пациентов группы 2 отмечено снижение общего количества эпизодов депрессии сегмента ST с 5,5±0,8 до 2,1±0,7 (на 62%; р<0,05), в том числе безболевой, общей продолжительности депрессии - с 25,1±9,3 до 15,4±9,7 мин (на 25%; р<0,05). Максимальное снижение сегмента ST до лечения составляло 2,2 мм, после лечения - 2 мм. Также у больных исследуемых групп оценено влияние назначенной терапии на количество различного рода аритмий по данным СМЭКГ. Как известно, при хронической бронхолегочной патологии велика вероятность развития нарушений ритма, что связано, с одной стороны, с гипоксией и правожелудочковой недостаточностью, а с другой - с отрицательным влиянием препаратов, используемых для их лечения, в частности бета-2-агонистов [7]. Так, общее количество наджелудочковых экстрасистол (НЖЭС) исходно у больных группы 1 составило 680,5±123,4, у пациентов группы 2 - 580,5±273,1, у больных группы 3 - 560,5±193,9. Через 4 нед лечения их количество достоверно снизилось: в группе 1 до 250,1±63,4 (р<0,05), в группе 3 до 360,4±103,2 (р<0,05), в группе 2 такой динамики не отмечено и показатель составил 491,1±303,1 (р=0,8; см. табл. 1). Общее количество желудочковых экстрасистол (ЖЭС) исходно у больных группы 1 составило 220,2±112,4, у пациентов группы 2 - 180,4±170,1, у больных группы 3 - 260,2±98,97. Через 4 нед лечения их количество достоверно снизилось: в группе 1 до 190,1±53,6 (р<0,05), в группе 3 до 180,4±73,9 (р<0,05), в группе 2 такой динамики не отмечено и показатель составил 191,1±134,1 (р=0,7; см. табл. 1). Таким образом, пульсурежающее, антиангинальное и антиишемическое действие антагониста кальция верапамила даже в дозе 240 мг/сут не всегда достаточно для больных CC II-III ФК с сопутствующей БА в отличие от терапии с включением бета-адреноблокатора бисопролола. Кроме того, реализация антиаритмического эффекта возможна также только на терапии с включением бета-адреноблокатора. Через 2 нед лечения у пациентов групп 1 и 3, а также через 4 нед лечения у пациентов всех трех групп не зарегистрировано ухудшения показателей бронхиальной проходимости по данным ФВД (табл. 2, см. рисунок). Обращает внимание достоверное улучшение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) через 4 нед лечения у больных группы 3, что, по всей вероятности, связано с положительным влиянием входящего в их лечение антагониста кальция амлодипина (см. табл. 2, рисунок). Обсуждение Основным эффектом бета-адреноблокаторов является блокада действия катехоламинов на адренергические рецепторы. Гиперактивация симпатоадреналовой системы через развитие оксидативного стресса и дисфункции эндотелия определяет скорость развития всех событий сердечно-сосудистого континуума [9, 10]. Подавление этой активности не только улучшает клиническую симптоматику больных, но и положительно влияет на прогноз их жизни [9, 10]. Если сравнить исследуемые нами группы пациентов с включением бета-адреноблокатора, получавших только бисопролол Конкор 5 мг (группа 1), и пациентов, получавших комбинацию бисопролола с амлодипином в виде фиксированной комбинации Конкор АМ 5/5 (группа 3), можно проследить следующие закономерности. У больных обеих групп достигнут полный антиангинальный, антиишемический эффект, а также целевой диапазон ЧСС, не отличавшийся между группами (р=0,6 между группой 1 и группой 3), но достоверно отличавшийся от пациентов группы 2, получавших антагонист кальция верапамил (р<0,05). В группе 1 и группе 3 выявлено сопоставимое положительное влияние на эктопическую активность миокарда (р=0,09 между группами 1 и 3), которое не наблюдалось в группе 2 (р<0,05 между группами 1 и 2 и между группами 2 и 3). Таким образом, по нашим данным, у больных ИБС с сопутствующей БА терапия с включением бета-адреноблокатора бисопролола оказалась более эффективной, чем традиционное лечение подобных пациентов короткодействующими антагонистами кальция даже в режиме трехкратного приема, что не всегда соблюдается больными и снижает их приверженность к лечению. Эта эффективность выражалась и в лучшем контроле над приступами стенокардии, и в лучшем контроле ритма сердца, а также в снижении эктопической активности миокарда, что, несомненно, улучшит прогноз и качество жизни больных. Также следует отметить, что у пациентов группы 3 лучше контролировались цифры АД, что связано с дополнительным антигипертензивным действием входящего в состав фиксированной комбинации Конкор АМ амлодипина. Целевое АД <140/90 мм рт. ст. достигнуто у 20 (67%) больных группы 1, у 14 (34%) больных группы 2 и у всех больных группы 3. За период наблюдения ни у одного пациента не наблюдалось клинических признаков ухудшения состояния и снижения показателей ФВД (см. табл. 2). Высокая кардиоселективность (1:75) бисопролола, вероятно, и обеспечила его хорошую переносимость у больных групп 1 и 3. Полученные результаты говорят о том, что при полностью контролируемой БА средней степени тяжести, при наличии четких кардиологических показаний больным ИБС, особенно в первые три года после инфаркта миокарда, следует назначать высокоселективные бета-адреноблокаторы, так как их терапевтическая польза будет превышать риски развития побочных явлений со стороны бронхолегочной системы. Полученные нами данные о достоверном улучшении бронхиальной проходимости у больных группы 3 (р<0,05 по сравнению с исходным), получающих фиксированную комбинацию Конкор АМ, позволяют сделать вывод, что положительное влияние антагониста кальция амлодипина, входящего в состав этой фиксированной комбинации, на показатели ФВД позволит снизить риск нежелательных побочных явлений со стороны бронхолегочной системы, которое может быть вызвано бета-адреноблокатором. Заключение У больных ИБС с сопутствующей БА терапия с включением высокоселективного бета-адреноблокатора бисопролола (в виде лекарственного препарата Конкор или фиксированной комбинации Конкор АМ) является высокоэффективной и безопасной. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

N Y Grigorieva

Privolzhsky Research Medical University

Email: grigoreva28@mail.ru
Nizhny Novgorod, Russia

T P Ilyushina

Privolzhsky Research Medical University; Polyclinic №3, Central City Hospital of Arzamas

Arzamas, Russia

E M Yashina

Privolzhsky Research Medical University

Nizhny Novgorod, Russia

References

Supplementary files