Role of the intensive care in treatment of patients with acute myeloid leukemia

Full Text

Алло-ТГСК - трансплантация аллогенных стволовых гемопоэтических клеток БРВ - безрецидивная выживаемость ДИ - доверительный интервал ИВЛ - искусственная вентиляция легких ЛДГ - лактатдегидрогеназа МДЦ - малые дозы цитарабина МРБ - минимальная резидуальная болезнь НИВЛ - неинвазивная вентиляция легких ОВ - общая выживаемость ОДН - острая дыхательная недостаточность ОМЛ - острый миелоидный лейкоз ОПН - острая почечная недостаточность ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии ОШ - отношение шансов ПР - полная ремиссия РРР - риск развития рецидива СШ - септический шок ТГСК - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток В последние 20 лет отмечается рост заболеваемости острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) [1, 2]. В настоящее время полная ремиссия (ПР) достигается у 75-80% больных ОМЛ [3, 4]. Успехи в лечении ОМЛ достигнуты во многом за счет интенсификации противоопухолевой химиотерапии, трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [5]. Однако при проведении индукции ремиссии у больных ОМЛ могут возникнуть угрожающие жизни осложнения, требующие лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). В 1980-1990-х годах целесообразность перевода больных с опухолевыми заболеваниями системы крови в ОРИТ считалась спорной, поскольку при развитии критических состояний летальность среди них достигала 55-79% [6-12]. По данным F. Brune и соавт., опубликованным в 1990 г., среди всех онкогематологических больных, которым потребовалось лечение в ОРИТ в связи с развитием жизнеугрожающих состояний, через год в живых осталось только 13,4% [13]. В исследовании E. Yau и соавт. из 92 переведенных в ОРИТ больных с опухолевыми заболеваниями системы крови в связи с развитием у них критических состояний через год в живых осталось только 14,1% [14]. Больные гемобластозами находились на лечении в ОРИТ в 2 раза дольше, среди них была выше летальность, а стоимость одного дня их лечения была в 20 раз больше по сравнению с больными без онкологических заболеваний [15, 16]. Высокие стоимость лечения и внутрибольничная летальность, неблагоприятный отдаленный прогноз больных гемобластозами, у которых развивались жизнеугрожающие состояния, долгое время ограничивали клиницистов в принятии решения о переводе этих больных в ОРИТ и проведении там химиотерапевтического лечения [6, 17-19]. В последнее десятилетие, благодаря совершенствованию методов интенсивной терапии, техники жизнеобеспечения и успехам в лечении гемобластозов, летальность онкогематологических больных в ОРИТ снизилась до 33-44% [20-23]. В исследованиях P. Massion и соавт. и C. Hind и соавт. показано, что неблагоприятный молекулярно-цитогенетический прогноз онкогематологического заболевания не ассоциировался с летальными исходами в ОРИТ [24, 25]. В то же время остается неясным, каковы отдаленные результаты лечения больных острыми лейкозами, у которых в дебюте заболевания возникли угрожающие жизни состояния [20]. Больным с развившимися во время индукции критическими состояниями, которые потребовали перевода в ОРИТ, не всегда представляется возможным полностью выполнить программу химиотерапевтического лечения: увеличиваются межкурсовые интервалы и снижается интенсивность химиотерапевтического воздействия в связи с тяжелыми инфекционными осложнениями, поэтому можно предположить, что у данной категории больных могут чаще развиваться рецидивы и ухудшаются показатели общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ) по сравнению с больными, у которых не было жизнеугрожающих состояний в дебюте заболевания и которым провели полноценное программное лечение острого лейкоза. В настоящее время существует мало исследований, оценивающих влияние перенесенных критических состояний больных острыми лейкозами на отдаленный результат лечения, выводы их противоречивы [22, 26-28]. Цель работы - оценить влияние интенсивной терапии угрожающих жизни осложнений на краткосрочные и отдаленные результаты лечения больных ОМЛ. Материалы и методы В ретроспективное исследование включены все больные с впервые выявленным ОМЛ в возрасте до 60 лет, поступившие в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России (НМИЦ гематологии) в период с 01.01.2013 по 01.01.2016. Всем больным проводили программную терапию по протоколу ОМЛ-01.10: индукция ремиссии - 2 курса «7+3» (цитарабин 200 мг/м2 1-7-й день, даунорубицин 60 мг/м2 1-3-й день); консолидирующие курсы химиотерапии «7+3» с идарубицином 12 мг/м2 во время 3-го курса и с митоксантроном 10 мг/м2 во время 4-го курса (цитарабин вводился в 1-7-й день 200 мг/м2 или 1 г/м2 в зависимости от выбранного варианта консолидации), с последующим проведением поддерживающей терапии [29]. Показанием к трансплантации аллогенных стволовых гемопоэтических клеток (алло-ТГСК) считали достижение первой ПР, наличие HLA-идентичного донора, промежуточный/неблагоприятный цитогенетический вариант заболевания. В случае прогрессии заболевания после первого индукционного курса (увеличение количества бластных клеток в костном мозге) модифицировали протокол на режим химиотерапии высокой интенсивности (HAM и др.) [29]. Больных разделили на две группы: I - больные, у которых во время индукции ремиссии ОМЛ развились жизнеугрожающие состояния, потребовавшие перевода в ОРИТ (группа с ОРИТ); II - группа больных, которые не нуждались в переводе в ОРИТ во время проведения индукции ремиссии (группа без ОРИТ). У всех больных регистрировали демографические показатели, принадлежность к группам молекулярно-цитогенетического риска, показатели гемограммы, количество бластных клеток в периферической крови и костном мозге, биохимические показатели крови, проводимое химиотерапевтическое лечение, оценивали краткосрочный и долгосрочный результаты лечения. В группе больных с ОРИТ регистрировали также причину и структуру критических синдромов, потребность в проведении различных методов жизнеобеспечения, объем проводившейся терапии. Основные понятия. Критические синдромы, которые являлись причинами перевода в ОРИТ: септический шок (СШ), острая дыхательная недостаточность (ОДН), острая почечная недостаточность (ОПН), острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому или геморрагическому типу, синдром массивного лизиса опухоли. Диагноз СШ устанавливался при выявлении сепсиса, протекающего с органной дисфункцией (более 2 баллов по шкале SOFA) и артериальной гипотензией, сохраняющейся, несмотря на внутривенное введение адекватных объемов жидкости, и требующей для своей коррекции введения инотропных и/или вазопрессорных препаратов, с повышением концентрации лактата артериальной крови более 2,0 ммоль/л [30]. Под артериальной гипотензией понимали снижение среднего артериального давления ниже 65 мм рт. ст. в течение более 1 ч. Выявление бактериемии не было обязательным условием для диагностики СШ. ОДН определяли на основании следующих критериев: тахипноэ (число дыханий в покое более 30 в 1 мин), артериальная гипоксемия (парциальное давление кислорода в артериальной крови ниже 60 мм рт. ст. при дыхании воздухом или снижениe PaO2/FiO2 <300); гиперкапния (повышение парциального давления углекислого газа в артериальной крови выше 50 мм рт. ст.) [31]. ОНМК диагностировали при внезапном появлении очаговой неврологической симптоматики (двигательной, речевой, чувствительной, координаторной, зрительной) и/или общемозговых нарушений (изменения сознания, головная боль, рвота). Диагноз подтверждали данными магнитно-резонансной и/или компьютерной томографии головного мозга, по результатам которых инсульт классифицировали как ишемический или геморрагический. Под ОПН понимали повышение сывороточной концентрации креатинина >200 мкмоль/л и/или олигурию (диурез <0,5 мл/кг/ч). Агранулоцитоз - общее количество гранулоцитов в периферической крови ≤ 0,5×109/л [29]. Гиперлейкоцитоз - количество лейкоцитов ≥100×109/л для ОМЛ и ≥10×109/л при ОПЛ (острый промиелоцитарный лейкоз) [29]. Индукцией ремиссии считали два первых курса по программе «7+3» [29]. Под ПР ОМЛ понимали состояние, при котором после проведенной химиотерапии и восстановленном гемопоэзе в пунктате костного мозга обнаруживали не более 5% бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения и отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста [29]. Рецидив ОМЛ диагностировали при обнаружении в пунктате костного мозга более 5% бластных клеток в любой момент после ранее достигнутой ремиссии. Рецидив считали ранним, если его регистрировали в течение года после установления ПР, поздним - если его диагностировали через год и более после установления ПР [29]. Под минимальной резидуальной болезнью (МРБ) понимали небольшую популяцию опухолевых клеток, которую невозможно зафиксировать с помощью световой микроскопии, но которая обнаруживается более тонкими методами исследования, выявляющими 1 лейкемическую клетку на 104-6 исследуемых [29]. Отклонением от протокола химиотерапевтического лечения считали невыполнение программной терапии, а именно переход на менее интенсивные режимы химиотерапии: малые дозы цитарабина (МДЦ); прекращение выполнения протокола в связи с фатальными осложнениями. Переход на более интенсивный курс химиотерапии (HAM и др.) не считали отклонением от протокола, а рассматривали как модификацию программного лечения [29]. Стратификация больных ОМЛ по группам молекулярно-генетического риска выполнена в соответствии с рекомендациями European LeukemiaNet (ELN) 2017 [5]. Результаты индукционной химиотерапии оценивали в каждой группе по числу больных, которые достигли ПР, учитывали раннюю летальность (смерть в течение первых двух индукционных курсов), число больных с рефрактерной формой ОМЛ (недостижение ПР после двух курсов индукции) и по числу больных, которые умерли в ремиссии. Для анализа влияния перенесенных критических состояний, которые потребовали перевод в ОРИТ, на отдаленные результаты лечения больных с ОМЛ сравнивали ОВ и БРВ, риск развития рецидива (РРР) в обеих группах. Статистический анализ. В работе использованы классические методы статистического анализа: описательный, частотный, дисперсионный, событийный. Для сравнения клинико-лабораторных параметров в дебюте заболевания использовался непараметрический критерий Манна-Уитни, при анализе таблиц - критерий χ2, при сравнении оценок выживания и вероятности попадания в ОРИТ - лог-ранк критерий. Для анализа влияния перенесенных критических состояний, для лечения которых потребовался перевод в ОРИТ, на отдаленные результаты лечения ОМЛ использовался лэнд марк-анализ ОВ. За начальную точку отсчета для группы пациентов, госпитализированных в ОРИТ и преодолевших критические состояния (выживших в ОРИТ), принята дата выписки из ОРИТ. Для группы пациентов, не госпитализированных в ОРИТ, за начальную точку принята медиана времени от начала лечения до выписки из ОРИТ пациентов, госпитализированных в ОРИТ и успешно преодолевших в ОРИТ критические состояния (выживших в ОРИТ). При расчете БРВ время до события определялось как временной интервал от даты ПР до даты рецидива или смерти в ПР. Пациенты, продолжающие жить в ПР, цензурировались по дате последнего контакта. При расчете вероятности рецидива время до события определялось как временной интервал от даты ПР до даты рецидива. Пациенты, умершие в ПР, цензурировались по дате смерти. Все оценки приводятся с указанием 95% доверительного интервала (ДИ). Для расчетов использован статистический пакет SAS 9.4. Результаты Характеристика больных ОМЛ. Всего за 3 года в ФГБУ «НМИЦ гематологии» поступили 76 больных (30 мужчин и 46 женщин) с впервые выявленным ОМЛ в возрасте от 20 до 60 лет (медиана - 35 лет). В связи с развитием угрожающих жизни состояний 28 (37%) из 76 больных ОМЛ переведены в ОРИТ. Среди переведенных в ОРИТ было 7 (25%) мужчин и 21 (75%) женщина в возрасте от 20 до 58 лет (медиана - 33 года). Характеристика больных ОМЛ, которым потребовался и не потребовался перевод в ОРИТ, приведена в табл. 1. В частоте выявления цитогенетически неблагоприятных форм между группами значимых различий не было (рис. 1). Для оценки факторов риска развития критических состояний проведен событийный анализ, где исследуемым событием считали перевод в ОРИТ. Больные, не переведенные в реанимацию, цензурировались на момент последнего контакта; больные, умершие на ранних сроках до попадания в реанимацию, цензурировались на момент смерти. Результаты однофакторного и многофакторного событийного анализа приведены в табл. 2. По результатам однофакторного анализа прогностически значимыми факторами при оценке вероятности попадания в отделение ОРИТ больных ОМЛ явились сывороточная активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) >750 Ед/л, лейкоцитоз >10×109/л, количество бластных клеток в периферической крови более 25% и более 50% в костном мозге, концентрация сывороточного альбумина <30 г/л, протромбин по Квику <60%, плазменная концентрация фибриногена <2 г/л. По данным многофакторного анализа, наиболее значимыми независимыми факторами были концентрация сывороточного альбумина <30 г/л и лейкоцитоз >10×109/л, поскольку остальные факторы достаточно сильно с ними коррелировали. У больных ОМЛ жизнеугрожающие состояния, потребовавшие перевода в ОРИТ, развивались на 1-26-е (медиана - 3) сутки госпитализации в стационар. Показания к переводу больных ОМЛ в ОРИТ: ОДН (n=14), ОНМК [по геморрагическому типу: кровоизлияния в вещество головного мозга (n=3), субдуральные гематомы (n=2)], СШ (n=4), экстренное родоразрешение у беременных женщин с ОМЛ (n=3), нарушения ритма и проводимости сердца (n=2). Однако во время пребывания в ОРИТ структура критических синдромов изменилась, и уже среди госпитализированных в ОРИТ ОДН была у 24 (85,7%) больных, СШ - у 11 (39,2%), ОНМК - у 6 (21,5%), генерализованный геморрагический синдром - у 3 (10,7%), ОПН - у 9 (32,2%), нарушения ритма сердца - у 4 (14,3%), синдром массивного лизиса опухоли - у 2 (7,1%). При поступлении в ОРИТ агранулоцитоз был у 7 (25%) больных, а за время пребывания в ОРИТ он регистрировался у 22 (78,5%) больных. У одного больного могло быть сочетание двух и более критических синдромов, чаще всего отмечалось сочетание ОДН и СШ - у 10 (35,7%) из 28 больных (рис. 2). Лечение критических синдромов у больных ОМЛ. Из 28 больных 19 (67,8%) нуждались в респираторной поддержке - неинвазивной вентиляции легких (НИВЛ) или искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Причинами, вызвавшими ОДН, были синдром массивного лизиса опухоли (n=2), пневмония (n=20), лейкостаз в легочных капиллярах при гиперлейкоцитозе (n=2), у одного больного могло быть одновременно несколько причин поражения легких. В связи с выраженной ОДН 11 из 19 больных в течение первых суток после перевода в ОРИТ выполнена интубация трахеи и начата ИВЛ. У 8 больных респираторную поддержку начали с НИВЛ, у 3 (37,5%) из них она была эффективной, и ОДН удалось успешно разрешить; у 5 больных НИВЛ оказалась неэффективной, им была начата ИВЛ (рис. 3). Всего ИВЛ проводили 16 (57,2%) из 28 больных, переведенных в ОРИТ (см. рис. 3). ИВЛ успешно завершена у 37,5% (6 из 16 больных). Респираторную поддержку (ИВЛ и НИВЛ) проводили у 19 больных, которая успешно завершена у 47,7% (9 больных). Вазопрессорную поддержку при лечении СШ в течение от 1 до 12 сут (медиана - 4 сут) проводили норадреналином либо комбинацией норадреналина с терлипрессином у 11 (39,3%) из 28 больных. Больные получали терлипрессин в дозе 1,3 мкг/кг/ч, доза норадреналина варьировала от 0,1 до 5 мкг/кг/мин [32]. Вазопрессорная поддержка успешно завершена у 4 (36,6%) из 11 больных с СШ. Заместительную почечную терапию проводили 9 (32,2%) из 28 больных, переведенных в ОРИТ: у 8 больных выполняли гемодиафильтрацию (от 1 до 4 сеансов), у 1 больного - гемодиализ. Показанием для проведения заместительной почечной терапии была ОПН в результате синдрома массивного лизиса опухоли или вследствие СШ. Выжили 3 (33,3%) из 9 больных, которым выполняли заместительную почечную терапию. Химиотерапия ОМЛ у больных в критических состояниях. Из 28 больных 16 (57%) в ОРИТ начата или продолжена индукционная химиотерапия по программе «7+3», 2 больных умерли в ОРИТ до начала химиотерапии на вторые сутки госпитализации в ОРИТ, 10 больных поступили в перерыве между индукционными курсами. Из 16 больных, которым проводили химиотерапию в ОРИТ, 5 больных умерли в ОРИТ, у 10 из 11 оставшихся больных констатирована ПР. Ранняя летальность. Больные находились в ОРИТ от 2 до 56 сут (медиана - 5 сут). В ОРИТ умерли 10 (35,7%) из 28 больных ОМЛ. Причинами летального исхода больных были СШ (n=5), прогрессирование ОДН (n=2), ОНМК (n=3). Ни один из 48 больных ОМЛ в группе без ОРИТ не умер. Таким образом, ранняя летальность больных ОМЛ составила 13,2% или 10,8% среди тех, кому было начато программное лечение ОМЛ. После успешного лечения жизнеугрожающих состояний из ОРИТ в гематологические отделения выписаны 18 (64,3%) из 28 больных. Всего 26 из 28 больных, госпитализированных в ОРИТ, получали химиотерапию. Отклонение от программного лечения при проведении индукции ремиссии среди больных, поступивших в ОРИТ, отмечено у 6 (23%) из 26 больных (терапия МДЦ). Среди больных, не поступавших в ОРИТ, отклонения от протокола были у 9 (18,7%) из 48 больных (табл. 3). Прогноз. У больных, поступивших в ОРИТ, оценивался их жизненный статус на 5-е сутки пребывания в ОРИТ в зависимости от факторов, ассоциированных с критическим состоянием при поступлении. Из анализа исключены больные, умершие в течение 2 сут госпитализации в ОРИТ. Численность группы для оценки составила 26 человек. Результаты однофакторного частотного анализа приведены в табл. 4. Факторами неблагоприятного исхода в ОРИТ оказались потребность в ИВЛ и вазопрессорной поддержке. При оценке достижения ПР из анализа исключены 2 больных, умерших до начала химиотерапии. ПР достигнута у 56 (76%) из 74 больных, включенных в исследование. Из 18 больных, у которых ремиссия не достигнута, 8 умерли во время индукции ремиссии, а у 10 больных отмечено резистентное течение ОМЛ. Доля больных, которые достигли ПР, в группе с ОРИТ была значимо ниже, чем в группе без ОРИТ (66,3% против 81%; р=0,042; табл. 5). Отдаленные результаты лечения больных ОМЛ Во время индукции ремиссии летальность наблюдалась только у больных, переведенных в ОРИТ. Постремиссионные события представлены в табл. 6. В группе больных с ОРИТ, несмотря на перенесенные жизнеугрожающие состояния, алло-ТГСК выполнялась с той же частотой, что и в группе без ОРИТ. Количество больных, которые умерли в ПР, и частота развития рецидива значимо не различались между группами. Не обнаружено значимых различий ОВ пациентов в обеих группах (p=0,86). Пятилетняя ОВ в группе с ОРИТ составила 43,2% (95% ДИ 21,4-66,5%), 5-летняя ОВ в группе без ОРИТ - 52,8% (95% ДИ 37,4-67,9%). Медиана ОВ в группе с ОРИТ составила 34,5 мес, в группе без ОРИТ медиана не достигнута (рис. 4, а). Отсутствовали значимые различия БРВ пациентов в обеих группах (p=0,504). Пятилетняя БРВ в группе с ОРИТ составила 34,3% (95% ДИ 13,9- 58,3%), 5-летняя БРВ в группе без ОРИТ - 43,98% (95% ДИ 21,0-60,0%). Медиана БРВ в группе без ОРИТ составила 23,47 мес, в группе с ОРИТ - 16,39 мес (рис. 4, б). При анализе вероятности риска развития рецидива в группах с и без ОРИТ значимые различия не обнаружены (p=0,24). Вероятность получения рецидива к 5-летнему сроку у больных с ОРИТ составляет 65,7% (95% ДИ 95,2-26,6%), больных без ОРИТ - 48,5% (95% ДИ 31,1-65,3%; рис. 4, в). Примером интенсивной терапии критических состояний при лечении ОМЛ может служить следующее клиническое наблюдение. Больная П., 32 лет, во время пятой беременности (в анамнезе 2 родов) госпитализирована на сроке гестации 30-31 неделя в областной перинатальный центр, где выявлены гиперлейкоцитоз 200×109/л, анемия (гемоглобин 80 г/л) и тромбоцитопения 31×109/л. С подозрением на острый лейкоз больная экстренно переведена в ОРИТ НМИЦ гематологии, где в результате обследования установлен диагноз острого миеломонобластного лейкоза: в крови лейкоциты 254×109/л, бластные клетки 46%, в миелограмме - бластные клетки 64%, иммунофенотип бластных клеток - CD45+, CD11b+, CD11c+, HLA-DR+, СD13+, CD14low+, CD15+, CD33+, CD36+, CD64+, CD65+, CD66b+, Lysozyme+, CD4+, кариотип - 46ХХ. В пунктате спинномозговой жидкости обнаружен цитоз 96×106/л, из них 54% составляли бластные клетки, на основании чего диагностирована нейролейкемия. Учитывая признаки гипоксии плода и необходимость срочного начала химиотерапии, через 2 ч после поступления в ОРИТ пациентке выполнили кесарево сечение, кровопотеря составила 500 мл. Родился живой, недоношенный мальчик массой тела 1700 г, 7-8 баллов по шкале Апгар. Принимая во внимание гиперлейкоцитоз, сразу после операции больной начали терапию гидроксикарбимидом (6 г/сут), проведен лейкоцитаферез, после уменьшения количества лейкоцитов до 38×109/л начата химиотерапия по программе «7+3» [33]. Для профилактики синдрома массивного лизиса опухоли выполнено 4 сеанса плазмафереза, для лечения нейролейкемии интратекально вводили метотрексат, цитарабин и дексаметазон [33]. Спустя сутки после родоразрешения появилась гипофибриногенемия до 1 г/л, развилось маточное кровотечение. Кровотечение остановлено трансфузиями концентратов тромбоцитов, криопреципитата, введением окситоцина. Через трое суток после операции появилась двусторонняя пневмония, ОДН, миелотоксический агранулоцитоз. В связи с ОДН больную перевели на ИВЛ, продолжена химиотерапия. Длительность агранулоцитоза составила 21 сут, ИВЛ проводили в течение 25 сут. На 13-е сутки после операции появилась клиническая картина эндометрита, из цервикального канала получен рост Enterococcus gallinarum, однако в условиях агранулоцитоза от оперативного вмешательства было решено воздержаться. Экстирпация матки без придатков выполнена после восстановления количества лейкоцитов до 1×109/л на 26-й день госпитализации. При культуральном исследовании ткани удаленной матки получен рост Enterococcus gallinarum, при микроскопическом исследовании ткани удаленной матки выявлены участки некроза, лимфоплазмоцитарной и гранулоцитарной инфильтрации. Спустя 28 дней после начала химиотерапии диагностирована ремиссия (в костном мозге 5% бластных клеток), при контрольной люмбальной пункции - ликвор санирован. Спустя 39 сут после родоразрешения больная выписана из ОРИТ. В гематологическом отделении проведены курсы химиотерапии МДЦ, затем «7+3», «5+5» [33]. Учитывая молодой возраст, неблагоприятный прогноз основного заболевания, МРБ положительный статус и наличие неродственного HLA-идентичного донора, запланирована алло-ТГСК [33]. Однако перед кондиционированием через 10 мес от начала заболевания выявлен рецидив заболевания. Больной провели противорецидивный курс и кондиционирование в миелоаблативном режиме, после которого за 2 сут до алло-ТГСК на фоне агранулоцитоза у больной развился СШ, вызванный Escherichia coli, флегмона мягких тканей наружных половых органов. Больная повторно переведена в ОРИТ, где, несмотря на инфекционные осложнения, перелили 5×106/кг CD34+ клеток от неродственного донора. В связи с клинической картиной сепсиса, флегмоны мягких тканей в ОРИТ в течение 25 сут проводили массивную антибактериальную терапию. После регресса инфекционных осложнений больная выписана в отделение трансплантации костного мозга, где ей продолжили лечение. Период цитопении продлился 28 дней. Спустя еще месяц в удовлетворительном состоянии она выписана домой. В настоящее время сохраняется вторая ремиссия острого лейкоза, 100% донорский химеризм, ребенок жив и развивается в соответствии с возрастными нормами. Обсуждение В литературе имеется немало исследований о причинах госпитализации и результатах лечения больных ОМЛ в ОРИТ, значительно меньше исследований, анализирующих их дальнейшую судьбу [20-23]. Какова вероятность достижения ремиссии, продолжительности жизни у тех, кто пережил госпитализацию в ОРИТ? Существует мало таких исследований, в которых изучали отдаленный прогноз и выживаемость больных острыми лейкозами, у которых критические синдромы развились в дебюте заболевания [20]. Почему столь важно понимать, влияет ли развитие жизнеугрожающих состояний во время индукции ремиссии ОМЛ на отдаленный результат лечения? Зная, какая часть пациентов нуждаются в переводе в ОРИТ, можно планировать количество реанимационных коек, необходимых для лечения больных острыми лейкозами. В нашем исследовании на этапе индукции ремиссии ОМЛ перевод в ОРИТ потребовался 37% больных. В университетской клинике г. Питтсбурга (США) из 122 больных ОМЛ во время проведения первого курса химиотерапии интенсивная терапия потребовалась 10 (8%) больным, однако во время всей индукции ремиссии, состоявшей из 2 циклов химиотерапии, в ОРИТ были переведены 27,5% больных [34]. По данным других авторов, доля больных с впервые выявленными острыми лейкозами, которым потребовался перевод в ОРИТ, варьировала от 10 до 30% [22, 27, 28, 35-37]. Структура показаний к переводу и критических синдромов у больных ОМЛ в ОРИТ в настоящем исследовании оказалась схожей с таковыми в работах других авторов (табл. 7). Угрожающие жизни расстройства развивались прежде всего у больных исходно с более продвинутой формой ОМЛ: гиперлейкоцитоз, более выраженные анемия, тромбоцитопения, большие количество бластных клеток в крови и костном мозге, высокая активность ЛДГ. Гиперлейкоцитоз, хотя и статистически не значимо (очевидно за счет небольшой группы больных), но в 2 раза чаще встречался среди больных, переведенных в ОРИТ, чем у лечившихся только в гематологических отделениях. Таким образом, уже сама потребность в переводе в ОРИТ подразумевала некоторую негативную селекцию больных не только по тяжести состояния, но и по признакам более продвинутых стадий ОМЛ. Ранняя летальность в настоящем исследовании составила 13,1% (или 10,8% больных, которым проводили программную химиотерапию), что несколько выше данных литературы, согласно которым она колеблется от 2 до 10% [38-40]. Вся ранняя летальность среди больных ОМЛ обусловлена смертельными исходами в ОРИТ, доля умерших больных в ОРИТ - 35,7%, что также согласуется с другими исследованиями, в которых летальность среди больных ОМЛ в ОРИТ составляла 30-84% [22, 28, 35-37, 41]. Прогностическое значение в ОРИТ имели характеристики критического синдрома (потребность в системах жизнеобеспечения - ИВЛ, вазопрессорах). О том, что потребность в ИВЛ и СШ являются факторами, обусловливающими неблагоприятный прогноз у онкогематологических больных в ОРИТ, сообщали многие авторы [37, 41-44]. Среди этих факторов следует особо выделить ИВЛ. В нашем исследовании успешное завершение ИВЛ было у 6 (37,5%) из 16 больных. Это лучше, чем во многих исследованиях, в которых среди больных ОМЛ, которым проводилась ИВЛ, в живых осталось от 8 до 45% [25, 36, 45-47]. В исследовании A. Rabbat и соавт. проведение ИВЛ у больных ОМЛ значимо повышало риск летального исхода в 32 раза (ОШ 32,2, 95% ДИ 3,57-33,3; р<0,0001) [46]. Лучшие результаты проведения ИВЛ в нашем исследовании можно объяснить тем, что у части больных ОДН в дебюте ОМЛ возникала вследствие неинфекционных причин (синдром лизиса опухоли, лейкостазы) и разрешалась за счет проведения химиотерапии, а в тех случаях, когда имелись инфекционные поражения легких, больные перед этим непродолжительное время находились в стационаре, чаще встречались полирезистентные микроорганизмы. Характеристики основного заболевания (гиперлейкоцитоз, неблагоприятный молекулярно-генетический вариант лейкоза) в нашем исследовании не имели прогностического значения. Это соответствует данным других авторов, согласно которым статус и прогноз основного заболевания не определяли исход критического состояния у онкогематологических больных [25, 46, 48]. В то же время, по другим данным, отсутствие ремиссии, рецидив заболевания, резистентность к химиотерапии ассоциировались с неблагоприятным прогнозом [37, 42, 49]. В наше исследование включены только больные с de novo ОМЛ, получавшие индукционную терапию. Мы не можем оценить эффективность химиотерапии у умерших больных, поскольку все они остались в состоянии миелотоксического агранулоцитоза, но из ОРИТ выписаны не только больные в ремиссии, но и 1 больной с первично-резистентным течением ОМЛ. В отношении влияния нейтропении на выживаемость в ОРИТ мнения противоречивы. По некоторым данным [44, 48, 50, 51], нейтропения не определяет исход критического состояния у онкогематологических больных в отделении реанимации, по данным других авторов [18, 52, 53], нейтропения явилась фактором неблагоприятного исхода в ОРИТ. В нашем исследовании агранулоцитоз в ОРИТ был у большинства больных. Он не только не являлся фактором негативного прогноза, но, наоборот, был одним из условий благополучного исхода, поскольку косвенно свидетельствовал об эффективности химиотерапии. Несмотря на перенесенные критические состояния, у больных из группы ОРИТ химиотерапевтическое лечение ОМЛ модифицировалось не чаще, чем у больных, лечившихся только в гематологических отделениях (p=0,075). При наблюдении в течение 3-5 лет ОВ и БРВ не различались между группами больных с ОРИТ и без. Сходные данные получены P. Schellongowski и соавт., которые проанализировали результаты лечения 406 больных de novo ОМЛ [28]. В этом исследовании также не получено различий в 6-летней ОВ и БРВ у больных, которые пережили 30 дней после госпитализации в отделение интенсивной терапии, и больных, которые в ОРИТ не поступали. Более того, качество жизни онкогематологических больных, лечившихся в ОРИТ, через 18 мес не отличалось от такового у больных, которые не были в ОРИТ [14]. Полученные данные полностью меняют существовавшую ранее парадигму целесообразности проведения интенсивной терапии у онкогематологических больных: пережив критическое состояние во время индукции ремиссии, больные ОМЛ имели прогноз не хуже, чем не поступавшие в ОРИТ. Таким образом, при развитии критических состояний интенсивная терапия больным ОМЛ должна оказываться в полном объеме. Однако подобная терапия должна проводиться либо в специализированных реанимационных отделениях, либо врачами-реаниматологами, имеющими опыт лечения онкогематологических больных. Если в гематологическое отделение на 60 коек (примерный коечный фонд крупной городской или областной больницы) поступает в год 20 больных с de novo ОМЛ, то реанимационная помощь ежегодно понадобится примерно 7-8 больным ОМЛ. Даже с учетом больных, у которых критические синдромы возникают в период проведения консолидации ремиссии, рецидива заболевания, создавать на базе этих больниц специализированные реанимационные отделения для такого количества больных нецелесообразно, поэтому в большинстве стационаров больных острыми лейкозами при возникновении у них критических синдромов либо лечат гематологи на месте, либо они переводятся в общие реанимационные отделения, в которых, как правило, нет опыта ведения таких больных, и результаты лечения хуже. Примером могут служить данные по лечению 286 больных de novo ОМЛ в муниципальных гематологических отделениях стационаров Москвы, где нет специализированных реанимационных отделений, и не секрет, что больные лейкозами неохотно переводятся в общие реанимационные отделения [54]. Ранняя летальность в этом исследовании составила 41,6%, т.е., гипотетически, это та доля больных, которой в нашем исследовании потребовался перевод в ОРИТ [54] . Но в нашем исследовании почти 2/3 этих больных остались живы и выписаны из ОРИТ. Поэтому представляется целесообразным создавать крупные федеральные гематологические специализированные центры, охватывающие большие популяции населения (например, несколько областей) - «онкогематологические хабы», в которых в полном объеме осуществлялась бы первичная диагностика, проведение индукции ремиссии, а также специализированная реанимационная помощь. Дальнейшая терапия может осуществляться уже в региональных гематологических стационарах. Заключение Интенсивная терапия критических состояний, возникших у больных ОМЛ во время индукции ремиссии, - это нередко единственный путь к их излечению, в ней нуждается более 1/3 больных ОМЛ, без нее невозможно полноценно реализовать индукционную химиотерапию у больных с жизнеугрожающими состояниями. Пережившие госпитализацию в ОРИТ больные ОМЛ имеют такие же шансы достижения ремиссии и такую же продолжительность жизни, как и остальные больные ОМЛ. Необходимость создания специализированных отделений интенсивной терапии для гематологических больных обусловлена как высокой частотой развития критических осложнений во время индукционных курсов химиотерапии, так и успешным лечением этих осложнений и последующей благоприятной долгосрочной перспективой при достижении ремиссии заболевания. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A V Bazhenov

National Research Center for Hematology

Email: doctorbazhenov@gmail.com
Moscow, Russia

G M Galstyan

National Research Center for Hematology

Moscow, Russia

E N Parovichnikova

National Research Center for Hematology

Moscow, Russia

V V Troitskaya

National Research Center for Hematology

Moscow, Russia

L A Kuzmina

National Research Center for Hematology

Moscow, Russia

Z T Fidarova

National Research Center for Hematology

Moscow, Russia

E O Gribanova

National Research Center for Hematology

Moscow, Russia

S A Makhinya

National Research Center for Hematology

Moscow, Russia

O A Latyshkevich

Center of Family Planning and Reproduction

Moscow, Russia

U A Chabaeva

National Research Center for Hematology

Moscow, Russia

S M Kulikov

National Research Center for Hematology

Moscow, Russia

V G Savchenko

National Research Center for Hematology

Moscow, Russia

References

Supplementary files