Rheumatoid arthritis: achievements and unresolved issues


Cite item

Abstract

Success in a treatment of rheumatoid arthritis (RA), associated with a development of new medications and improving treatment strategies, allows to achieve remission in many patients. Despite this a lot of theoretical and clinical issues remain, including a definition of the term "remission", its characteristics and types as well as approaches to optimal tactics of "symptomatic" and "pathogenetic" drug therapy at different stages of the disease. Use of a such tactics will allow to induce quickly a state of remission and maintain it for a long term. Further research is needed which should be directed to investigation of a heterogeneity of RA pathogenetic mechanisms and to elaboration of approaches to its early diagnosis as well as to improving methods for monitoring a disease activity, biomarkers of efficacy and resistance to therapy, and finally, to developing of a differentiated therapy, including a search for new “therapeutic” targets.

Full Text

АЛА - антилекарственные антитела АЦБ - аутоантитела к цитруллинированным белкам БПВП - базисные противовоспалительные препараты ГИБП - генно-инженерные биологические препараты МРТ - магнитно-резонансная томография НЛР - нежелательные лекарственные реакции РА - ревматоидный артрит РКИ - рандомизированные контролируемые исследования РФ - ревматоидные факторы СОЭ - скорость оседания эритроцитов ФНО-α - фактор некроза опухоли-α СРБ - С-реактивный белок PGA - общая оценка состояния здоровья пациентом (patients global assessment) Ревматоидный артрит (РА) - иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов, приводящее к инвалидности, развитию тяжелой коморбидной патологии (атеросклеротическое поражение сосудов, инфекции, депрессия, остеопоретические переломы и др.) и как следствие сокращению продолжительности жизни пациентов [1, 2]. Гетерогенность патогенетических механизмов РА находит свое отражение в существовании широкого спектра фенотипов и эндотипов заболевания и позволяет рассматривать РА не как «одну болезнь», а как клинико-иммунологический синдром [3, 4]. Внедрение в клиническую практику новых эффективных лекарственных средств, так называемых генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) и ингибиторов «сигнальных молекул», и особенно совершенствование стратегии лечения РА («Лечение до достижения цели» - «Treat To Target»), направленной на достижение ремиссии, привело к кардинальному улучшению прогноза при этом заболевании [2, 5-7]. Данные длительных проспективных исследований и национальных регистров свидетельствуют о том, что реализация этой стратегии действительно приводит к снижению риска потери трудоспособности, инвалидности и увеличению продолжительности жизни пациентов [8]. Тем не менее остается много теоретических и клинических проблем, касающихся как характеристики состояния «ремиссия», так и подходов к оптимальной тактике «симптоматической» и «патогенетической» лекарственной терапии на разных стадиях болезни и возможности поддержания этого состояния в долгосрочной перспективе [9, 10]. Индексы активности, которые используются для динамической оценки эффективности терапии и характеристики ремиссии при РА, позволяют оценивать признаки воспаления (боль и припухлость суставов, лабораторные «острофазовые» показатели), но не «интенсивность» воспалительного поражения синовиальной оболочки и внутренних органов и вклада «аутоиммунного» компонента патогенеза РА [11, 12]. Важной составляющей этих индексов является весьма субъективный и недостаточно стандартизованный показатель «общая оценка состояния здоровья пациентом» (PGA - patients global assessment). В то же время у 1/3 пациентов с РА, у которых отсутствуют болезненные и припухшие суставы, а концентрация лабораторных маркеров воспаления [С-реактивный белок (СРБ) и скорость оседания эритроцитов (СОЭ)] находится в пределах нормы, сохраняется высокое значение показателя PGA [13]. Полагают, что несоответствие между PGA и другими компонентами индексов активности связано не с «резидуальным» воспалением, а с социальными и демографическими факторами, психологическими особенностями пациентов, коморбидностью, наличием вторичной фибромиалгии или остеоартрита [14]. Очевидно, что оптимальное ведение этих пациентов, направленное на достижение ремиссии, должно основываться не столько на интенсификации противовоспалительной терапии, сколько на подборе адекватной аналгезии, физиотерапии и реабилитации, коррекции психологических факторов (антидепрессанты и др.). Одним из важнейших факторов возможности достижения ремиссии является раннее начало терапии, что соответствует концепции «окно возможности» (window of opportunity), однако около 1/3 пациентов с ранним РА не достигают состояния ремиссии [15, 16]. К факторам, которые ассоциировались с невозможностью достижения ремиссии, наряду с «тяжестью» самого РА, относятся женский пол, курение, сопутствующие (или коморбидные) состояния (ожирение и артериальная гипертензия), а также психологические факторы (тревога, депрессия и др.) [16-20]. Кроме того, обнаружение характерных для РА аутоантител к цитруллинированным белкам (АЦБ) и ревматоидных факторов (РФ) ассоциируется с неблагоприятным прогнозом в целом и меньшей вероятностью достижения ремиссии в частности [21]. В этой связи особый интерес привлекает так называемый рефрактерный РА, при котором достижение ремиссии, а иногда даже значимого снижения активности и замедления прогрессирования заболевания не представляется возможным, несмотря на использование всего арсенала терапевтических методов, которыми располагает современная ревматология [22, 23]. «Рефрактерный» РА, который определяется как отсутствие «ответа» на 3 последовательно назначаемых ГИБП с различными механизмами действия, наблюдается у 5-10% пациентов, а частичная «рефрактерность» имеет место значительно чаще [23, 24]. Так, по данным рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), эффективность переключения (switch) на другой ГИБП у пациентов с РА, резистентных к ингибиторам фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), редко превышает 10%, а у 20% пациентов отмечено снижение эффективности «второго» ГИБП в течение 2 лет терапии [25]. Резистентность к терапии при РА может быть связана со многими факторами, имеющими как субъективную, так и объективную природу. Условно выделяют несколько подтипов «рефрактерности» к терапии при РА: множественную рефрактерность, связанную с особенностями патогенеза РА, рефрактерность, развитие которой определяется нарушениями фармакокинетики ГИБП (в том числе и генетически детерминированными), и «мнимую» рефрактерность [22]. Очевидно, что несоответствие между наличием объективных признаков воспаления и самочувствием пациентов может быть одной из причин «мнимой» рефрактерности к терапии, которую связывают с плохо изученными биомеханическими факторами, «невоспалительной» природой боли (нарушение центральной сенситизации?), депрессией, фибромиалгией, особенностями психики пациентов, вторичными дегенеративными изменениями в суставах и др. [26-30]. При анализе экспрессии широкого спектра генов в синовиальных биоптатах, полученных от пациентов с РА, выделено по крайней мере 3 основных «геномных» субтипа синовиального воспаления, в том числе «высоковоспалительный» и «низко- воспалительный». У пациентов с «высоковоспалительным» субтипом выявлена гиперэкспрессия «воспалительных» генов, серопозитивность по АЦБ и РФ, а концентрация СРБ коррелировала с выраженностью боли. Эти данные подтверждают представления о роли различных механизмов (воспалительных и нейрональных) в развитии боли как основного показателя активности у пациентов с РА [31]. Важные результаты получены при изучении распространенности синдрома фибромиалгии при РА с использованием динамической функциональной магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. Ранее показано, что развитие болей при фибромиалгии связано с механизмами центральной сенситизации, для которой характерно нарушение функции головного мозга, в первую очередь связи между сетью пассивного режима работы мозга (default mode network) и корой островковой доли (insula), ответственной за формирование сознания, эмоций и др. Сходные изменения обнаружены у пациентов с РА, имеющих симптомы фибромиалгии. Это подтверждает положение о смешанном характере болей при РА, связанных не только с воспалением, но и с центральной сенситизацией [32]. Другой причиной резистентности к терапии может быть избыточная масса тела. Установлено, что у пациентов с РА с ожирением отмечаются более выраженные признаки активности воспаления, интенсивность боли, чаще имеют место коморбидные заболевания и снижение эффективности ГИБП (ингибиторов ФНО-α), чем у пациентов с нормальной массой тела [33]. Среди причин резистентности к терапии следует принимать во внимание плохую приверженность к лечению, которая имеет место у 30-90% страдающих РА [34]. Рассматривая объективные причины лекарственной резистентности, следует в первую очередь иметь в виду гетерогенность РА как клинико-иммунологического синдрома, что затрудняет выбор «правильного» препарата, влияющего на преобладающие механизмы патогенеза заболевания, а также синтез нейтрализующих антилекарственных антител (АЛА), которые снижают эффективность ГИБП [35, 36]. Все это вместе взятое определило формирование нового направления в лечении РА, связанного с разработкой низкомолекулярных химически синтезированных препаратов, ингибирующих внутриклеточные «сигнальные» молекулы JAK (Janus) киназы, так называемые якинибы (Jakinibs) [37-39]. На молекулярном уровне иммуномодулирующие и противовоспалительные эффекты ингибиторов JAK реализуются за счет уникального механизма - обратимой ингибиции сигнализации широкого спектра цитокинов и факторов роста, взаимодействующих с клеточными мембранными рецепторами (типа I и II), которые ассоциируются с молекулами сигнального пути JAK-STAT (signal transducer and activator of transcription). Напомним, что JAK-STAT опосредует сигнализацию более 50 цитокинов, интерферонов, факторов роста, являющихся важнейшими «регуляторами» иммунитета и гемопоэза [38]. В зависимости от селективности к различным изоформам ингибиторы JAK подразделяются на неселективные (пан) ингибиторы JAK и селективные ингибиторы JAK. Тофацитиниб - первый неселективный ингибитор JAK (блокирует преимущественно JAK1 и JAK3 и в меньшей степени JAK2), включенный в международные и российские клинические рекомендации по лечению РА, который классифицируется как «таргетный» синтетический базисный противовоспалительный препарат (БПВП) [1, 40-42]. Недавно для лечения РА зарегистрирован новый ингибитор JAK - барицитиниб, преимущественно блокирующий JAK1 и JAK2. Как и тофацитиниб, барицитиниб эффективен у пациентов, резистентных к БПВП и ГИБП, включая ингибиторы ФНО-α, блокатор костимуляции Т-клеток абатацепт и моноклональные антитела к рецепторам интерлейкина-6 - тоцилизумаб [43]. По предварительными данным, эффективность барицитиниба не зависит от числа применяемых в прошлом ГИБП, к терапии которыми имела место резистентность [44, 45]. Примечательно, что эффективность абатацепта, голимумаба и ритуксимаба существенно снижена у пациентов с множественной резистентностью к предшествующей терапии ГИБП [46-48]. В целом создается впечатление, что способность ингибиторов JAK подавлять сигнализацию широкого спектра патогенетически значимых «провоспалительных» цитокинов может обеспечивать быстрый и стабильный эффект при различных фенотипах и эндотипах РА, в том числе при рефрактерных формах этого заболевания. В этом отношении ингибиторы JAK в определенной степени напоминают наиболее мощные и универсальные противовоспалительные препараты - глюкокортикоиды, однако лишенные недостатков последних, связанными с депрессией оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники и другими нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) [49]. Ингибиторы JAK как класс препаратов могут иметь потенциальные преимущества по сравнению с ГИБП. Во-первых, ГИБП блокируют только один «провоспалительный» цитокин, патогенетическое значение которого при различных субтипах РА и на разных стадиях иммунопатологического процесса может существенно различаться [50, 51]. Во-вторых, отмена эффектов только одного «провоспалительного» цитокина может непредсказуемо влиять на продукцию других «провоспалительных» или «антивоспалительных» цитокинов. С этим может быть связана недостаточная эффективность терапии или развитие НЛР, в том числе «парадоксальных» (аутоиммунные нарушения, развитие псориаза и др.) на фоне лечения ГИБП [52, 53]. Следует принимать во внимание и иммуногенность ГИБП, индуцирующих АЛА, которые могут приводить к «вторичной» неэффективности ГИБП [54]. Важным достоинством ингибиторов JAK является таблетированная форма препаратов, способствующая лучшей приверженности к лечению, по сравнению с парентеральным введением ГИБП, которые, кроме того, требуют особых условий транспортировки и хранения. Наконец, ингибиторы JAK представляют собой химически синтезированные субстанции, что в перспективе может привести к существенному снижению стоимости терапии. В заключение необходимо подчеркнуть, что лечение РА по-прежнему остается сложной, во многом не решенной проблемой современной ревматологии. Необходимы дальнейшие исследования, направленные на изучение природы гетерогенности патогенетических механизмов РА, подходов к ранней диагностике, совершенствование методов мониторинга активности заболевания, биомаркеров эффективности и резистентности к лечению (персонифицированная терапия), поиск новых «терапевтических» мишеней. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
×

About the authors

E L Nasonov

V.A. Nasonova Scientific and Research Institute of Rheumatology; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: nasonov@irramn.ru
Moscow, Russia

A M Lila

V.A. Nasonova Scientific and Research Institute of Rheumatology

Moscow, Russia

References

  1. Ревматология. Российские клинические рекомендации. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017; 456 с.
  2. Аletaha D, Smolen J.S. Diagnosis and Management of Rheumatoid Arthritis: A Review. JAMA. 2018 Oct 2;320(13):1360-72. doi: 10.1001/jama.2018.13103
  3. Mc Innes I.B, Schett G. Pathogenetic insights from the treatment of rheumatoid arthritis. Lancet. 2017;389(10086):2328-37. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31472-1
  4. Mc Gonagle D, Watad A, Savic S. Mechanistic immunological based classification of rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev. 2018 Nov;17(11):1115-23. doi: 10.1016/j. autrev.2018.06.001
  5. Smolen J.S, Breedveld F.C, Burmester G.R, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: 2014 update of the recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis. 2016;75:3-15.
  6. Van Vollenhoven R. Treat - to - target in rheumatoid arthritis - are we there yet? Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 30. doi: 10.1038/s41584-019-0170-5
  7. Burmester G.R, Pope J.E. Novel treatment strategies in rheumatoid arthritis. Lancet. 2017;389(10086):2338-48. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31491-5
  8. Ajeganova S, Huizinga T. Sustained remission in rheumatoid arthritis: latest evidence and clinical considerations. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2017;9(10):249-62. doi: 10.1177/1759720X17720366
  9. Smolen J.S, Aletaha D, Barton A, Burmester G.R, Emery P, Firestein G.S, Kavanaugh A, Mc Innes I.B, Solomon D.H, Strand V, Yamamoto K. Rheumatoid arthritis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Feb 8;4:18001. doi: 10.1038/nrdp.2018.1
  10. Schett G, Emery P, Tanaka Y, et al. Tapering biologic and conventional DMARD therapy in rheumatoid arthritis: current evidence and future directions. Ann Rheum Dis. 2016;75:1428-37.
  11. Олюнин Ю.А. Оценка активности заболевания при ревматоидном артрите: рекомендации и практика. Современная ревматология. 2014;2:15-20.
  12. Gaujoux-Viala C, Mouterde G, Baillet A, Claudepierre P, Fautrel B, Le Loët X, Maillefert J.F. Evaluating disease activity in rheumatoid arthritis: which composite index is best? A systematic literature analysis of studies comparing the psychometric properties of the DAS, DAS28, SDAI and CDAI. Joint Bone Spain. 2012;79(2):149-55. doi: 10.1016/j.jbspin.2011.04.008
  13. Ferreira R.J.O, Dougados M, Kirwan J.R, Duarte C, et al. Drivers of patient global assessment in patients with rheumatoid arthritis who are close to remission: an analysis of 1588 patients. Rheumatology (Oxford), 2017;56(9):1573-8. doi: 10.1093/rheumatology/kex211
  14. Nikiphorou E, Radner H, Chatzidionysiou K, et al. Patient global assessment in measuring disease activity in rheumatoid arthritis: a review of the literature. Arthritis Res Ther. 2016;18:251.
  15. Van Nies J.A1, Krabben A, Schoones J.W, Huizinga T.W, Kloppenburg M, van der Helm - van Mil A.H. What is the evidence for the presence of a therapeutic window of opportunity in rheumatoid arthritis? A systematic literature review. Ann Rheum Dis. 2014;73(5):861-70. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-203130
  16. Cook M.J, Diffin J, Scirè C.A, Lunt M, Mac Gregor A.J, Symmons D.P, Verstappen S.M. Predictors and outcomes of sustained, intermittent or never achieving remission in patients with recent onset inflammatory polyarthritis: results from the Norfolk. Arthritis Register. 2016;55(9):1601-9. doi: 10.1093/rheumatology/kew210
  17. Michelsen B, Kristianslund E.K, Sexton J, Hammer H.B, Fagerli K.M, et al. Do depression and anxiety reduce the likelihood of remission in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis? Data from the prospective multicentre NOR-DMARD study. Ann Rheum Dis. 2017;76(11):1906-10. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211284
  18. Matcham F, Davies R, Hotopf M, Hyrich K.L, Norton S, Steer S, Galloway J. The relationship between depression and biologic treatment response in rheumatoid arthritis: An analysis of the British Society for Rheumatology Biologics Register. Rheumatology (Oxford). 2018;57(5):835-43. doi: 10.1093/rheumatology/kex528
  19. Vittecoq O, Richard L, Banse C, Lequerré T. The impact of smoking on rheumatoid arthritis outcomes. Join Bone Spine. 2018;85(2):135-8. doi: 10.1016/j.jbspin. 2017. 12.004
  20. Juan S, Jiabi Z. Impact of obesity on the efficacy of different biologic agents in inflammatory diseases: a systematic review and meta - analysis. Joint Bone Spine. 2018 Apr 7. pii: S1297-319X(18)30050-2. doi: 10.1016/j.jbspin.2018.03.007
  21. Martin-Mola E, Balsa A, García-Vicuna R, Gómez-Reino J, González-Gay M.A, Sanmartí R, Loza E. Anti - citrullinated peptide antibodies and their value for predicting responses to biologic agents: a review. Rheumatol Int. 2016;36(8):1043-63. doi: 10.1007/s00296-016-3506-3
  22. Buch M.H. Defining refractory rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2018;77:966-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212862
  23. De Hair M.J.H, Jacobs J.W.G, Schoneveld J.L.M, et al. Difficult - to - treat rheumatoid arthritis: an area of unmet clinical need. Rheumatology. 2017. doi:10.1093/ rheumatology/kex349
  24. Kearsley-Fleet L, De Cock D, Watson K, et al. Refractory disease in rheumatoid arthritis: results from the British society of rheumatology biologics register for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2017;69.
  25. Smolen J.S, Aletaha D. Rheumatoid arthritis therapy reappraisal: strategies, opportunities and challenges. Nat Rev Rheumatol. 2015 May;11(5):276-89. doi: 10.1038/ nrrheum.2015.8
  26. Lee Y.C, Frits M.L, Iannaccone C.K, et al. Subgrouping of patients with rheumatoid arthritis based on pain, fatigue, inflammation, and psychosocial factors. Arthritis Rheumatol. 2014;66:2006-14. doi: 10.1002/art.38682
  27. Haliloglu S, Carlioglu A, Akdeniz D, Karaaslan Y, Kosar A. Fibromyalgia in patients with other rheumatic diseases: prevalence and relationship with disease activity. Rheumatol Int. 2014;34:1275-80.
  28. Atzeni F, Cazzola M, Benucci M, et al. Chronic widespread pain in the spectrum of rheumatological diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2011;25:165-71.
  29. Mian A.N, Chaabo K, Wajed J, et al. Rheumatoid arthritis patients with fibromyalgic clinical features have significantly less synovitis as defined by power Doppler ultrasound. BMC Musculoskelet Disord. 2016;17:404.
  30. Unger M, Alasti F, Supp G, Smolen J.S, Aletaha D. The good, the bad and the ugly - refractory rheumatoid arthritis in 2016. Arthritis Rheumatol. 2016;68(Suppl 10): Abstract No. 3015. http://acrabstracts.org/abstract/the-good-the-bad-and-the-ugly-refractory-rheumatoid-arthritis-in-2016/
  31. Orange D.E, Agius P, Di Carlo E.F, Robine N, Geiger H, et al. Identification of Three Rheumatoid Arthritis Disease Subtypes by Machine Learning Integration of Synovial Histologic Features and RNA Sequencing Data. Arthritis Rheumatol. 2018;70(5):690-701. doi: 10.1002/art.40428
  32. Basu N, Kaplan C.M, Ichesco E, et al. Neurobiological features of fibromyalgia are also present amond rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheumatol. 2018 Feb 13. doi: 10.1002/art.40451
  33. George M, Baker J.F. The obesity epidemic and consequences for rheumatoid arthritis care. Curr Rheumatol Rep. 2016;18:6.
  34. Pasma A, van Spijker A, Hazes J.M.W, Busschbach J.J.V, Luime J.J. Factors associated with adherence to pharmaceutical treatment for rheumatoid arthritis patients: a systematic review. Semin Arthritis Rheum. 2013;43:18-28.
  35. Romão V.C, Vital E.M, Fonseca J.E, et al. Right drug, right patient, right time: aspiration or future promise for biologics in rheumatoid arthritis? Arthritis Res Ther. 2017;19:1-13. doi: 10.1186/s13075-017-1445-3
  36. Schaeverbeke T, Truchetet M.E, Kostine M, et al. Immunogenicity of biologic agents in rheumatoid arthritis patients: lessons for clinical practice. Rheumatology. 2016;55: 210-20.
  37. Schwartz D.M, Kanno Y, Villarino A, Ward M, Gadina M, O'Shea J.J. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(12):843-62. doi: 10.1038/nrd.2017.201
  38. Banerjee S, Biehl A, Gadina M, Hasni S, Schwartz D.M. JAK-STAT Signaling as a Target for Inflammatory and Autoimmune Diseases: Current and Future Prospects. Drugs. 2017;77(5):521-46. doi: 10.1007/s40265-017-0701-9
  39. Gadina M, Johnson C, Schwartz D, Bonelli M, Hasni S, et al. Translational and clinical advances in JAK-STAT biology: The present and future of jakinibs. J Leukoc Biol. 2018;104(3):499-514. doi: 10.1002/JLB.5RI0218-084R
  40. Smolen J.S, Landewé R, Bijlsma J, Burmester G, Chatzidionysiou K, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease - modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis. 2017;76(6):960-77. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210715
  41. Singh J.A, Saag K.G, Bridges S.L, et al. 2015 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016;68(1):1-26. doi: 10.1002/art.39480
  42. Smolen J.S, van der Heijde D, Machold K.P, Aletaha D, Landewé R. Proposal for a new nomenclature of disease - modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis. 2014;73(1):3-5. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204317
  43. Al-Salama Z.T, Scott L.J. Baricitinib: A Review in Rheumatoid Arthritis. Drugs. 2018 May;78(7):761-72. doi: 10.1007/s40265-018-0908-4
  44. Genovese M.C, Kremer J, Zamani O, et al. Baricitinib in patients with refractory rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2016;374:1243-52.
  45. Genovese M.C, Kremer J.M, Kartman C.E, Schlichting D.E, Xie L, et al. Response to baricitinib based on prior biologic use in patients with refractory rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2018 May 1;57(5):900-8. doi: 10.1093/rheumatology/kex 489
  46. Schiff M, Kelly S, Le Bars M, Genovese M. Efficacy of abatacept in RA patients with an inadequate response to anti-TNF therapy regardless of reason for failure, or type or number of prior anti-TNF therapy used. Ann Rheum Dis. 2008;67(Suppl 2):337.
  47. Smolen J.S, Kay J, Doyle M.K, et al. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis after treatment with tumour necrosis factor α inhibitors (GO-AFTER study): a multicentre, randomised, double - blind, placebo - controlled, phase III trial. Lancet. 2009;374:210-21.
  48. Kremer J.M, Tony H, Tak P.P, Luggen M, Mariette X, Hessey E. Efficacy of ritumixab in active RA patients with an inadequate response to one or more TNF inhibitors. Ann Rheum Dis. 2006;65(Suppl 2):326.
  49. Cain D.W, Cidlowski J.A. Immune regulation by glucocorticoids. Nat Rev Immunol. 2017 Apr;17(4):233-47. doi: 10.1038/nri.2017.1
  50. Ridgley L.A, Anderson A.E, Pratt A.G. What are the dominant cytokines in early rheumatoid arthritis? Curr Opin Rheumatol. 2018;30(2):207-14. doi: 10.1097/BOR
  51. Mc Innes I.B, Buckley C.D, Isaacs J.D. Cytokines in rheumatoid arthritis - shaping the immunological landscape. Nat Rev Rheumatol. 2016 Jan;12(1):63-8. doi:10.1038/ nrrheum.2015.171
  52. Conrad C, Di Domizio J, Mylonas A, Belkhodja C, Demaria O, et al. TNF blockade induces a dysregulated type I interferon response without autoimmunity in paradoxical psoriasis. Nat Commun. 2018;9(1):25. doi: 10.1038/s41467-017-02466-4
  53. Toussirot É, Aubin F. Paradoxical reactions under TNF-α blocking agents and other biological agents given for chronic immune - mediated diseases: an analytical and comprehensive overview. RMD Open. 2016 Jul 15;2(2):e000239. doi: 10.1136/ rmdopen-2015-000239
  54. Strand V, Balsa A, Al-Saleh J, Barile-Fabris L, Horiuchi T, Takeuchi T, Lula S, Hawes C, Kola B, Marshall L. Immunogenicity of Biologics in Chronic Inflammatory Diseases: A Systematic Review. BioDrugs. 2017;31(4):299-316. doi: 10.1007/ s40259-017-0231-8

Copyright (c) 2019 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Novij Zykovskij proezd, 3, 40, Moscow, 125167

Correspondence address:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Managing Editor:

  • Tel.: +7 (926) 905-41-26
  • E-mail: e.gorbacheva@ter-arkhiv.ru

 

© 2018-2021 "Consilium Medicum" Publishing house


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies