Hepatic involvement in sarcoidosis

Full Text

АЛТ - аланинаминотрансфераза AMA - антимитохондриальные антитела АСТ - аспартатаминотрансфераза АПФ - ангиотензин-превращающий фермент ВГН - верхняя граница нормы ГКС- глюкокортикостероиды КТ - компьютерная томография МРТ - магнитно-резонансная томография ПБХ - первичный билиарный холангит ПСХ - первичный склерозирующий холангит УДХК - урсодезоксихолевая кислота УЗИ - ультразвуковое исследование ФНО-α-фактор некроза опухоли-α ЩФ - щелочная фосфатаза γ-ГТ - γ-глутамилтранспептидаза ЦП - цирроз печени ASMA - антитела к гладкой мускулатуре ANA - антинуклеарные антитела anti-LKM-1 - антитела к микросомам печени и почек типа 1 anti-SLA - антитела к растворимому антигену печени Введение Саркоидоз - заболевание неизвестной этиологии, для которого характерно мультисистемное поражение с образованием эпителиодно-клеточных неказеозных гранулем. При саркоидозе возможно поражение любого органа, в том числе и печени [1]. Саркоидоз печени является одной из наиболее частых внелегочных форм саркоидоза [2]. Заболевание имеет широкий спектр проявлений - от бессимптомного течения с нормальными показателями ферментов печеночного профиля до развития цирроза печени (ЦП) и портальной гипертензии, что происходит относительно редко [3]. Эпидемиология Саркоидоз встречается во всем мире, однако существуют большие региональные различия в его распространенности, которая варьирует от 4,7 до 64 на 100 тыс. населения. Заболеваемость составляет от 1,0 до 35,5 новых случаев на 100 тыс. населения в год [4]. В странах Скандинавии распространенность саркоидоза является самой высокой в мире - 64 на 100 тыс., число ежегодно фиксируемых новых случаев - в среднем 19 на 100 тыс. населения [5]. Высокий уровень заболеваемости отмечается также среди афроамериканцев, особенно среди женщин [6]. В Российской Федерации эпидемиология саркоидоза изучалась только в отдельных одноцентровых исследованиях. Наиболее высокая заболеваемость отмечается в Карелии - 73 на 100 тыс., наиболее низкая - в Амурской области - 8,2 на 100 тыс.; наблюдается тенденция к росту заболеваемости и распространенности [7]. Преобладающий возраст больных - 20-50 лет, средний возраст при постановке диагноза - 38,47 года [8]. В Европе и Японии отмечается второй пик заболеваемости среди женщин старше 50 лет [9, 10]. Саркоидоз редко встречается среди людей моложе 15 и старше 70 лет [4]. Минимальный зарегистрированный возраст при постановке диагноза - 12 лет, максимальный - 80 лет [8]. Заболевание встречается среди лиц обоего пола, отмечается небольшое преобладание женщин (отношение женщины : мужчины - 1,07:1) [8]. Частота печеночного вовлечения по данным биопсии печени при саркоидозе - 50-65% [11]. Бессимптомное течение и неспецифичность проявлений приводят к тому, что истинная частота поражения печени при саркоидозе нередко недооценивается [2, 3]. Имеются сведения о значительно более высокой частоте поражения печени у представителей негроидной расы по сравнению с европеоидами среди населения США (17 и 6% соответственно) [12]. Классификация До настоящего времени универсальная классификация саркоидоза не разработана. Широко распространенная классификация J. Scadding, предложенная более полувека назад, в основу которой заложены данные рентгенологического исследования грудной клетки, не учитывает внегрудные проявления саркоидоза [13]. С.А. Терпигорев и соавт. предложили клиническую классификацию саркоидоза, учитывающую локализацию, активность, течение и осложнения заболевания [14], однако она не получила широкого распространения. Попытку систематизировать различные варианты поражения печени при саркоидозе предприняли W.C. Maddrey и соавт., которые выделили четыре обширные группы: I - бессимптомные гранулемы, обнаруженные при биопсии печени, сделанной с целью верификации предполагаемого диагноза саркоидоза или другой болезни печени, II - гепатомегалия и/или спленомегалия с умеренным нарушением печеночной функции, без признаков печеночной недостаточности или портальной гипертензии, III - клинические и лабораторные признаки нарушения печеночно-клеточной функции с портальной гипертензией или без нее, IV - портальная гипертензия в качестве преобладающего нарушения [15]. Этиология и патогенез Считается, что на развитие заболевания влияют иммунологические факторы, генетическая предрасположенность, окружающая среда [16]. Высказывалось предположение, что у генетически предрасположенных людей внешний триггер способен запускать специфичную избыточную реакцию иммунитета [4]. Активированные антигеном Т-хелперы 1-го типа (Th1) секретируют цитокины, ключевым из которых является фактор некроза опухоли-α (ФНО-α). Последний приводит к агрегации макрофагов с последующим формированием гранулемы и прогрессированием фиброза [17]. Показана ассоциация между некоторыми антигенами гистосовместимости (HLA-A1, -B8, -DRB1, -DQB1, -DRB3) и более частым развитием саркоидоза у их носителей [18], что позволило предположить наличие генетической предрасположенности и семейной кластеризации заболевания. К возможным внешним триггерам саркоидоза относят активные формы кислорода, вирусы (Human alphaherpesvirus, Cytomegalovirus, Retroviridae), бактерии (Borrelia burgdorferi, Mycobacterium, Propionibacterium acnes) и некоторые неорганические вещества (бериллий, неорганические волокна) [19-21]. В литературе также имеются описания развития саркоидоподобной реакции на прием лекарственных препаратов, в частности, α-, β- и γ-интерферонов [22-24]. Патоморфология Характерным морфологическим признаком саркоидоза является неказеозная эпителиоидно-клеточная гранулема. Наиболее часто подобные гранулемы обнаруживаются в легких и во внутригрудных лимфатических узлах, однако возможно поражение ткани любого органа, в том числе печени [25]. Прогрессирование саркоидного процесса в пораженном органе может сопровождаться развитием фиброза с последующим нарушением архитектоники и необратимой перестройкой структуры («сотовое легкое», ЦП). Поражение органов грудной клетки отмечается у 95% пациентов, экстраторакальная локализация поражения - у 40-50% [26]. В одном из наблюдений у 13% больных саркоидозом зарегистрировано изолированное поражение печени без вовлечения в патологический процесс легких [27]. Частота обнаружения гранулем различной этиологии в биоптатах печени, по данным разных авторов, варьирует от 2,4 до 15% [3, 24, 28]. Саркоидоз является второй ведущей причиной гранулематозного поражения печени после первичного билиарного холангита (ПБХ) [28, 29]. Другие возможные причины гранулематозного поражения печени приведены в табл. 1 [1, 3, 28, 29, 30-33]. В 19% биопсий печени, выполняемых при подозрении на саркоидоз, морфологическая картина не позволяет исключить наличие ПБХ, в 13% - первичного склерозирующего холангита (ПСХ), что может вызывать диагностические трудности [31]. Характерным морфологическим признаком ПСХ является феномен «луковичной шелухи» (концентрически расположенные пучки соединительной ткани вокруг пораженных желчных протоков), что не характерно для саркоидоза и ПБХ. Дифференциальная диагностика поражения печени при последних является более трудной задачей, отличительные признаки представлены в табл. 2 [3, 26, 31, 33]. Как правило, саркоидные гранулемы расположены в виде конгломератов в паренхиме и/или портальной строме. Гранулемы сохраняют дискретный характер расположения, не сливаясь в границах конгломерата, и состоят из скоплений эпителиоидных клеток и единичных многоядерных гигантских клеток, образующих центральную зону; по периферии располагаются лимфоциты (преимущественно CD4-положительные), макрофаги и, при увядании гранулемы, фибробласты [31]. По сравнению с гранулемами при ПБХ они более крупные, с четкими контурами и многочисленные. В 6% случаев саркоидные гранулемы могут сливаться, формируя крупные опухолеподобные узлы, занимающие до 90% поля зрения в биоптате [32]. При инструментальной визуализации такие структуры могут быть ошибочно приняты за новообразование. Гистологическая картина поражения печени при саркоидозе представлена на рис. 1 (см. на цветной вклейке). Поражение печени может также протекать в форме гранулематозного гепатита, ЦП, венозного тромбоза. В 21% биоптатов обнаруживаются признаки фиброза [3]. ЦП развивается у 3-6% пациентов с саркоидозом печени в результате паренхиматозного фиброза, вторичного по отношению к воспалительному гранулематозному процессу или вследствие поражения сосудов (флебит и тромбоз) [33]. Саркоидные гранулемы печени также могут приводить к сужению печеночных вен и стазу крови за счет эффекта сдавливания. Венозный стаз увеличивает риск формирования тромбов в печеночных венах. В результате облитерации ветвей воротной вены гранулемами может происходить венозный стаз и тромбоз воротной вены [34]. Клиническая картина По данным М.В. Лебедевой и соавт., в период обострения клинико-лабораторные признаки поражения печени отмечались у 38,3% больных, в период ремиссии после иммуносупрессивной терапии - только у 4,7% [35]. Наиболее часто у пациентов с доказанным саркоидным поражением печени выявляются гепатомегалия (10-20%), спленомегалия, реже - желтуха и асцит (5%). Характерны жалобы на общую слабость, реже - тошноту, рвоту, зуд, болезненные ощущения в правом верхнем квадранте живота (<5%) [1, 28, 34, 36]. Портальная гипертензия, по данным разных авторов, возникает в 3-18% случаев [34, 36]. К редким проявлениям саркоидоза печени относятся синдром Бадда-Киари и острая печеночная недостаточность (0,12%) [37]. Описаны единичные случаи манифестации саркоидоза с клинической картиной острой билиарной обструкции [38]. В нескольких наблюдениях саркоидное поражение печени имитировало холангит, холангиокарциному, опухоль Клацкина; окончательный диагноз устанавливался только по результатам биопсии [39-43]. Механизмы развития некоторых клинических симптомов и синдромов, характерных для болезней печени, имеют при саркоидозе свои особенности. Роль в развитии желтухи, наряду с внутрипеченочными причинами холестаза, может играть внепеченочный холестаз вследствие компрессии внепеченочных желчных протоков увеличенными лимфатическими узлами ворот печени. Внутрипеченочная пресинусоидальная обструкция вследствие гранулематозного поражения и тромбоз печеночных вен (как результат компрессии сосудов гранулемами) обусловливают развитие портальной гипертензии [28, 33, 44]. Лабораторные методы исследования При саркоидозе отклонения в значениях ферментов печеночного профиля обнаруживаются в 35% случаев [45]. Нарушения включают в себя повышение активности сывороточных щелочной фосфатазы (ЩФ) (90%), аминотрансфераз (50-70%), γ-глутамилтрансферазы (γ-ГТ), уровней общего и прямого билирубина [28, 34, 36]. Примерно у 40% больных саркоидозом изменения печеночных тестов имеют другую природу, поэтому в таких случаях рекомендуется исключать наличие метаболического синдрома, злоупотребления алкоголем, токсического поражения печени лекарственными препаратами, вирусных гепатитов, наследственных метаболических заболеваний (в первую очередь, гемохроматоза и болезни Вильсона) [28, 46]. J. Cremers и соавт. предложен алгоритм диагностики и наблюдения за пациентами с саркоидозом с изменениями печеночных ферментов (ЩФ, γ-ГТ, аспартатаминотрансферазы - АСТ, аланинаминотрансферазы - АЛТ). Степень нарушений классифицировалась следующим образом: легкая (ни один из показателей не превышает верхнюю границу нормы - ВГН - в 3 раза), средняя (один или два показателя превышают ВГН в 3 раза и более) и тяжелая (три или четыре показателя превышают ВГН в 3 раза и более). В исследовании показано, что средняя и тяжелая степени нарушений ассоциировались с более тяжелыми гистопатологическими изменениями при биопсии печени. Авторы пришли к выводу, что для пациентов с саркоидозом и изменениями печеночных ферментов средней и тяжелой степени проведение биопсии печени обязательно [47]. К другим лабораторным исследованиям, которые имеют особую значимость в диагностике саркоидоза, относятся общий анализ крови, уровень сывороточного ионизированного кальция и активность ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) в крови. Диагностическая и прогностическая ценность определения активности АПФ в сыворотке крови остается спорной. Низкая чувствительность (приблизительно 60%) [48] делает использование этого метода для скрининга саркоидоза печени нецелесообразным. Возможно применение метода в качестве дополнения к диагнозу, поставленному клинически или гистологически [28]. В общем анализе крови могут выявляться нормохромная анемия, лимфопения, моноцитоз, незначительно выраженная эозинофилия, увеличение СОЭ. Гиперкальциемия встречается у 10-20% пациентов, гиперкальциурия - у 50%. В нескольких работах показано, что гиперкальциемия при поражении печени при саркоидозе менее выражена [49-52], по сравнению с пациентами без вовлечения печени в патологический процесс. Единой общепринятой концепции, объясняющей данный феномен, в настоящее время нет. H. Yanardag и соавт. полагают, что ключевым механизмом является снижение активности 25-α-гидроксилазы, локализованной в пораженных гепатоцитах, вследствие чего снижается синтез 25-гидроксикальциферола и, следовательно, всасывание кальция в кишечнике и мобилизация его из костной ткани [53]. Инструментальные методы диагностики Ультразвуковое исследование (УЗИ) - первый метод визуализации, который применяется у больных саркоидозом при наличии симптомов поражения печени. В случае диффузного гранулематозного поражения выявляются гетерогенность паренхимы органа, крупнозернистая эхоструктура, очаги кальцификации и неровность контуров печени [54, 55]. Очаги поражения могут визуализироваться в виде гипо- или гиперэхогенных узлов [56]. Также при помощи УЗИ можно обнаружить расширение внутри- и/или внепеченочных желчных протоков, забрюшинную лимфаденопатию и гепатомегалию [55, 57]. Перспективным методом визуализации является УЗИ с контрастным усилением [58, 59]. При помощи компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) в случае диффузного поражения печени можно выявить наличие фиброза различной степени выраженности, в том числе массивного субкапсулярного [60]. Периферические клиновидные области атрофии визуализируются в виде высоко интенсивных образований, меняющихся до изоинтенсивных при проведении контрастирования. Сочетание макрорегенераторных узлов и периферической клиновидной атрофии является важным признаком, позволяющим дифференцировать саркоидоз с другими заболеваниями печени, исключение составляет ПСХ, при котором наблюдаются такие же изменения [61]. На Т2-взвешенных МР-изображениях хорошо визуализируются перипортальные утолщения в виде областей с высокой интенсивностью сигнала, однако данный признак является неспецифичным [56]. Очаги поражения печени при КТ с контрастированием выглядят как гиподенсивные образования диаметром меньше сантиметра (рис. 2, 3). На T1-взвешенных МР-изображениях саркоидные узлы гипо- или изоинтенсивны, на Т2-взвешенных МР-изображениях - гипоинтенсивны, что позволяет дифференцировать их с метастазами и воспалительными процессами, которые выглядят как гиперинтенсивные очаги [56]. При увеличении в размерах и слиянии узлы становятся гиперинтенсивными на Т2-взвешенных МР-изображениях [62]. Проведение магнитно-резонансной холангиопанкреатографии позволяет исключить заболевания билиарного тракта, в том числе ПСХ [28]. Поражение желчных протоков при саркоидозе печени можно выявить при КТ в виде расширения желчных протоков и на МРТ в виде утолщения стенок желчных протоков [57, 63]. В диагностически сложных случаях, когда по данным методов визуализации нельзя достоверно судить о происхождении объемных образований печени и необходимо исключить наличие первичной опухоли и/или метастазов, помощь может оказать диагностическая лапароскопия с биопсией. При лапароскопии можно обнаружить множественные узелки по поверхности органа, в случае же массивного гранулематозного поражения поверхность печени выглядит неровной и бугристой вследствие множественных субкапсулярно расположенных узлов, размер которых может достигать 3-4 см [64]. У больных с саркоидным поражением печени с целью оценки выраженности фиброза возможно применение эластометрии [65]. Диагностические критерии Поскольку клинические проявления поражения печени при саркоидозе неспецифичны и серологические маркеры также не обладают достаточной чувствительностью и специфичностью, ключевая роль в выявлении саркоидоза печени принадлежит биопсии [1, 34]. Биопсия важна не только для подтверждения диагноза, но и для исключения альтернативных причин поражения печени, таких как неалкогольная жировая болезнь печени, негативный по антимитохондриальным антителам (AMA) ПБХ, ПСХ мелких желчных протоков и лекарственный гепатит. Показано, что примерно у 40% пациентов с системным саркоидозом и изменениями печеночных ферментов выявляются другие хронические заболевания печени, чаще всего - неалкогольная жировая болезнь печени и токсическое поражение печени лекарственными препаратами [28]. Трансъюгулярная биопсия печени с измерением градиента портального венозного давления позволяет выявить пациентов с пресинусоидальной портальной гипертензией или портальной гипертензией вследствие ЦП. Данный метод имеет преимущества перед технически более простой и дешевой чрескожной пункционной биопсией, поскольку пациенты с саркоидозом печени могут иметь нормальный печеночный венозный градиент давления и, в то же время, признаки портальной гипертензии - внутрипеченочные венозные коллатерали, выявляемые при ангиографии [46]. Алгоритм диагностики и лечения саркоидоза печени, предложенный в 2015 г. Е. Moradesi и соавт., представлен на рис. 4 [28]. Наиболее сложной задачей, с которой сталкивается специалист в процессе диагностического поиска при гранулематозном поражении печени, является необходимость отличать саркоидное поражение печени от такового при ПБХ. Дополнительным фактором, затрудняющим дифференциальную диагностику поражения печени при саркоидозе и ПБХ, является наличие в 5-10% случаев AMА-негативного варианта последнего [34, 36, 46]. Более того, описаны случаи саркоидоза с наличием положительных АМА [66, 67]. Приведенные выше патоморфологические признаки позволяют прийти к верному диагнозу. Иногда картина поражения печени не укладывается в паттерн того или иного заболевания. Так, за последние годы описаны несколько десятков случаев своеобразного overlap-синдрома, характеризующихся сочетанием саркоидоза и первичного билиарного холангита [66, 68-77]. Прогноз Большинство авторов сходятся во мнении, что поражение печени при саркоидозе редко определяет прогноз заболевания [1, 3, 28, 36]. Тем не менее частота развития ЦП при саркоидозе достигает 3-6%. Предикторы развития ЦП в настоящее время неизвестны. Лечение В настоящее время общепринятые протоколы лечения саркоидоза печени отсутствуют [78]. Один из наиболее сложных вопросов, с которым сталкиваются врачи при лечении больных саркоидозом с поражением печени, - показания к началу иммуносупрессивной терапии или ее интенсификации. Продемонстрировано, что у большинства бессимптомных пациентов, не получавших иммуносупрессивную терапию и имевших незначительно выраженные отклонения лабораторных показателей функции печени, происходила их спонтанная нормализация. Лекарственные средства, применяемые в терапии саркоидоза печени, включают в себя системные глюкокортикостероиды (ГКС), урсодезоксихолевую кислоту (УДХК), азатиоприн, метотрексат, ингибиторы ФНО-α [34, 46, 79]. Трансплантация печени проводится при неэффективности лекарственной терапии с формированием терминальной печеночной недостаточности. Хотя роль ГКС как первой линии терапии саркоидоза легких общепризнанна, данные, подтверждающие их эффективность при поражении печени, ограниченны [28, 34, 36, 46]. В одной из работ показано, что преднизолон в дозе 30-60 мг/сут уменьшает клинические симптомы, ассоциированные с холестазом (тошнота, рвота, зуд, общая слабость, абдоминальная боль), улучшает показатели ферментов печеночного профиля и даже уменьшает гепатомегалию, но не уменьшает портальную гипертензию и не предотвращает прогрессирование заболевания, что подтверждено при помощи серийных биопсий [34]. Обосновано применение будесонида, особенностями фармакокинетики которого являются наличие эффекта первого прохождения и аккумуляция в ткани печени, что делает применение препарата целесообразным при саркоидозе с преимущественным поражением указанного органа [28, 29, 79]. УДХК применяется у пациентов с саркоидозом печени при наличии синдрома хронического холестаза [80-84]. Продемонстрировано, что при ежедневном применении УДХК в дозе 10 мг/кг массы тела происходят достоверное уменьшение выраженности симптомов и нормализация значений печеночных ферментов [29]. J. Cremers и соавт. полагают, что, несмотря на отсутствие гистологических улучшений, УДХК позволяет отсрочить возникновение осложнений за счет торможения прогрессирования заболевания [47]. Авторы рекомендуют назначение УДХК при наличии у пациента повышенного уровня печеночных ферментов (≥2 ВГН) и поражения печени по данным биопсии, контроль ответа на терапию проводится путем определения уровней печеночных тестов, при отсутствии ответа рекомендуется назначение преднизолона [80]. Ретроспективное когортное исследование G. Bakker и соавт. поддерживает эмпирическое назначение УДХК в качестве препарата первой линии для лечения саркоидоза печени, особенно пациентам с жалобами на зуд [79]. В настоящее время нет исследований, которые бы прямо сравнивали эффективность УДХК и системных ГКС. Опыт использования азатиоприна при лечении саркоидоза печени ограничен. По данным ряда авторов, отмечались нормализация печеночных ферментов и уменьшение симптомов [86, 87]. Азатиоприн назначается в дозировке 50-150 мг/сут, возможны побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и печени, поражение слизистых оболочек, гематологические изменения [83]. Применение метотрексата при саркоидном поражении печени показало, что потенциальный риск лекарственного поражения нередко превышает ожидаемую пользу. Так, риск развития ЦП при лечении метотрексатом больных саркоидозом легких составляет 14% [28]. Не рекомендуется назначать препарат пациентам с фиброзом печени саркоидной этиологии из-за возможного профиброгенного эффекта метотрексата [29, 36]. В последние годы получены данные об эффективности применения лефлуномида [4, 28]. Меньшая его гепатотоксичность по сравнению с метотрексатом позволяет обсуждать возможность безопасного применения при саркоидозе с поражением печени [85]. В лечении больных саркоидозом эффективность также продемонстрировали моноклональные антитела к ФНО-α: инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаб [34]. Наиболее полно изучено действие инфликсимаба. М. Judson и соавт. в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании показали эффективность препарата в комбинации с ГКС в лечении внелегочного саркоидоза, в том числе саркоидоза печени [45]. К. Ulbricht и соавт. описали исчезновение гранулем в печени и других клинических признаков саркоидоза во время терапии преднизолоном и инфликсимабом [87]. J. Doty и соавт. отметили улучшение состояния у 10 пациентов с резистентностью к традиционной терапии, в том числе у одного пациента с саркоидозом печени [88]. S. Saleh и соавт. отметили положительную динамику состояния у трех пациентов с саркоидозом печени, однако у одного пациента спустя 2 мес после завершения терапии вновь появились симптомы заболевания [89]. Основным риском при применении инфликсимаба являются инфекционные осложнения, в том числе реактивация туберкулеза [90]; также возможно возникновение лекарственной волчанки, побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и печени, гематологических и канцерогенных побочных эффектов [91]. Несмотря на отсутствие общепринятых международных протоколов лечения саркоидоза печени, Е. Modaresi и соавт. предложен описанный выше алгоритм диагностики и лечения пациентов с саркоидным поражением печени [28]. При отсутствии очаговых поражений печени по данным визуализационных методов (КТ, МРТ) рекомендовано проведение трансъюгулярной биопсии печени, с последующим решением вопроса об объеме требуемой иммуносупрессивной терапии. Трансплантация печени является единственно возможным вариантом лечения при развитии декомпенсированного ЦП. Такая операция у больных саркоидозом выполняется достаточно редко - ее доля составляет всего 0,01% от общего числа трансплантаций органа [47]. Выживаемость трансплантата и пациентов при саркоидозе эквивалентна выживаемости при другой этиологии поражения печени [27, 92, 93]. Описаны случаи рецидива саркоидоза в трансплантате [94, 95]. Пятилетняя выживаемость больных саркоидозом с пересаженной печенью в исследовании J. Cremers составляла 60% [47]. Заключение Несмотря на большое количество публикаций и исследований, посвященных проблеме саркоидного поражения печени, консенсус по тактике ведения пациентов не достигнут. Не раскрыты механизмы нарушения кальциевого гомеостаза при вовлечении в патологический процесс печени, недостаточно сведений о предикторах развития поражения органа у больных саркоидозом. Данные обстоятельства обусловливают необходимость дальнейших исследований. Растущее количество публикаций с описанием клинических случаев вариантных форм заболевания (сочетание клинико-лабораторных признаков саркоидоза и первичного билиарного холангита, саркоидоза и аутоиммунного гепатита) открывает перед исследователями новые горизонты в изучении саркоидоза как системного заболевания. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

V V Fomin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Faculty of Medicine, Department of Internal Medicine No.1

M Yu Brovko

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), E.M. Tareev Clinic of Internal Diseases

M V Kalashnikov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Medical and Preventive Faculty, Department of Internal, Occupational Diseases and Rheumatology

V I Sholomova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), E.M. Tareev Clinic of Internal Diseases; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Medical and Preventive Faculty, Department of Internal, Occupational Diseases and Rheumatology

Email: vsholomova@mail.ru

T P Rozina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), E.M. Tareev Clinic of Internal Diseases; M.V. Lomonosov Moscow State University, Faculty of Base Medicine, Department of Internal Medicine

L A Akulkina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), E.M. Tareev Clinic of Internal Diseases

A E Pershina

M.V. Lomonosov Moscow State University, Faculty of Base Medicine, Department of Internal Medicine

A Sh Yanakayeva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), E.M. Tareev Clinic of Internal Diseases

T P Nekrasova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), A.I. Strukov Department of Pathological Anatomy

References

Supplementary files