Multidisciplinary approach in the diagnosis of idiopathic nonspecific interstitial pneumonia

Full Text

ГП - гиперсенситивный пневмонит ДИП - десквамативная интерстициальная пневмония ИЗЛ - интерстициальные заболевания легких ИИП - идиопатическая интерстициальная пневмония ИЛФ - идиопатический легочный фиброз КОП - криптогенная организующаяся пневмония КТВР - компьютерная томография высокого разрешения НСИП - неспецифическая интерстициальная пневмония РБ-ИЗЛ - респираторный бронхиолит, ассоциированный с интерстициальными заболеваниями легких ATS - Американское торакальное общество (American Thoracic Society) ERS - Европейское респираторное общество (European Respiratory Society) На сегодняшний день, несмотря на развитие современных инструментальных и лабораторных методов обследования пациентов пульмонологического профиля, наибольшие трудности в респираторной медицине возникают при постановке диагноза интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) и особенно идиопатических интерстициальных пневмоний (ИИП), при которых неизвестны ни факторы риска развития, ни причинные факторы возникновения, ни диагностические маркеры этих заболеваний, а клиническая картина неспецифична. Особый интерес специалистов в данной группе заболеваний привлекает идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония (НСИП), которая является самой малоизученной и поэтому трудно диагностируемой. Одной из причин этого служит то, что идиопатическая НСИП включена в классификацию ИИП Американского торакального общества (American Thoracic Society - ATS) и Европейского респираторного общества (European Respiratory Society - ERS) лишь в 2002 г. и получила название «неспецифической», поскольку рассматривалась в качестве временного или предварительного диагноза и была отнесена к категории «корзины для бумаг», что создавало трудности при выделении ее среди других ИИП [1]. Помимо этого, семантический характер термина идиопатической НСИП являлся отражением относительной неспецифичности клинических, рентгенологических и гистологических черт, которые характерны для обширного круга заболеваний, а среди ИЗЛ это прежде всего гиперсенситивный пневмонит (ГП), криптогенная организующаяся пневмония (КОП), идиопатический легочный фиброз (ИЛФ), а также респираторный бронхиолит, ассоциированный с ИЗЛ (РБ-ИЗЛ) [2]. Более того, картина интерстициального поражения легких, характерная для идиопатической НСИП, широко распространена и среди пациентов с заболеваниями соединительной ткани, в том числе ревматоидного артрита, склеродермии, синдрома Шегрена и дерматомиозита [2-8]. В отдельных случаях болезни соединительной ткани дебютируют с клинической картины НСИП и до момента установления окончательного диагноза поражения легких расцениваются в рамках именно идиопатической НСИП [2]. Кроме всего перечисленного, накоплено уже достаточное количество данных об интерстициальном поражении легких с рентгенологической и гистологической картиной НСИП, возникшей на фоне приема ряда лекарственных препаратов, обладающих пневмотоксическим действием, таких как статины, азатиоприн, циклофосфамид, сиролимус, фенитоин, сульфасалазин, ритуксимаб и многие другие, включая развитие хорошо известного пульмонологам и кардиологам «амиодаронового легкого» [9-13]. Таким образом, возникает парадокс, заключающийся в том, что накопленный за последние два десятилетия значительный объем знаний о НСИП привел к появлению у клиницистов еще большего количества вопросов, чем ответов, а сама проблема диагностики идиопатической НСИП не только не утратила свою актуальность, а, напротив, приобрела еще большую практическую значимость. К настоящему времени с появлением новых данных произошло переосмысление методологии постановки диагноза ИИП. На смену обязательной морфологической верификации, что было особенно актуальным, когда превалировала концепция гистологической верификации ИИП, пришел динамический мультидисциплинарный подход, суть которого состоит в постановке диагноза посредством совместного взаимодействия клинициста, рентгенолога и при необходимости морфолога. Потребность в тесном сотрудничестве обусловлена тем, что ни клинические, ни гистологические, ни данные компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) по отдельности не соответствуют диагностическим критериям золотого стандарта ИИП. Такой подход к постановке диагноза ИИП с активным коллегиальным взаимодействием специалистов разного профиля позволяет с большей точностью и в максимально более ранние сроки устанавливать тип ИИП при первичном обращении пациента, не терять время на динамическое наблюдение, при котором могут быть упущены потенциальные возможности своевременного начала лечения, и уменьшить частоту проведения биопсии легких, малоинформативной в этой ситуации. Представляется очень убедительным, что мультидисциплинарный подход в диагностике ИИП может быть в большей степени полезен именно в случаях идиопатической НСИП в сравнении с другими ИИП, что обусловлено самой ее сущностью - неспецифичностью проявлений. Отсутствие патогномоничных гистологических маркеров НСИП в значительной степени умаляет ценность проведения биопсии легких как диагностического метода в этой ситуации и в большей степени определяет место этой инвазивной технически сложной процедуры как исследования, позволяющего в неясных клинических ситуациях исключить другие ИЗЛ. Прогресс в изучении ИИП за последние годы касается не только вопросов диагностики, но и классификации, последняя версия которой представлена в 2013 г., став результатом сотрудничества ATS и ERS [14]. Обновленная классификация имеет высокую практическую ценность особенно в отношении идиопатической НСИП. Принципиальная новизна классификации 2013 г. состоит в выделении трех групп ИИП - наиболее часто встречающихся «больших», или «основных», а также «редких» и «неклассифицируемых», что может быть полезно на этапе постановки диагноза с учетом распространенности отдельных ИИП. В соответствии с современной классификацией идиопатическая НСИП выделена в отдельную нозологическую форму, лишившись статуса временного диагноза - «корзины для бумаг». Утрата статуса предварительного диагноза и выделение идиопатической НСИП в отдельное заболевание обусловлено накоплением убедительных данных, которые свидетельствуют о ее самостоятельности как нозологической формы, имеющей некоторые характерные клинические, рентгенологические и даже гистологические черты и, что принципиально важно, - благоприятный отдаленный прогноз. В настоящее время идиопатическая НСИП вместе с ИЛФ составляет группу хронических фиброзирующих интерстициальных пневмоний, что обусловлено некоторой их схожестью, заключающейся в возможном хроническом волнообразном течении с периодами обострений, которые лучше всего изучены на примере именно этих двух видов ИИП, а также преобладающими фиброзными изменениями в легких вплоть до формирования терминального фиброза с летальным исходом [14]. Тем не менее, несмотря на «классификационное родство», дифференциальная диагностика идиопатической НСИП и ИЛФ крайне важна, поскольку обе ИИП имеют совершенно разную клиническую значимость, определяемую прогнозом заболевания и современными возможностями терапевтических подходов. В то время как медиана выживаемости больных ИЛФ с момента постановки диагноза колеблется между 2 и 3 годами, 5-летняя выживаемость больных идиопатической НСИП, по разным источникам, может варьировать, составляя более 82,3%, а 10-летняя выживаемость - 73,2% [2, 15]. Своевременная дифференциальная диагностика ИЛФ и идиопатической НСИП крайне важна еще и потому, что на сегодняшний день не только достаточно четко определены подходы к ведению больных ИЛФ, но и в арсенале пульмонологов появился пирфенидон - новый иммуносупрессивный препарат с доказанным антифибротическим действием у данной категории пациентов, который с 2016 г. доступен в России [16]. Существенным элементом новой классификации, имеющим непосредственное отношение к пониманию нового статуса и значимости своевременной диагностики идиопатической НСИП, стало выделение «неклассифицируемых» ИИП и четкое определение их диагностических критериев, которые включают либо недостаточность, либо значительное несоответствие результатов данных клинических, рентгенологических и гистологических методов исследования. Особенный интерес в этом разделе привлекают выделенные причины несоответствия этих результатов, к которым могут быть отнесены: 1) модификация проявлений ИИП на фоне ранее начатой терапии, наблюдаемая, к примеру, после успешного лечения десквамативной интерстициальной пневмонии (ДИП) глюкокортикостероидами, когда трансформация рентгенологической и гистологической картины столь существенна, что при контрольных исследованиях удается выявить лишь остаточные неспецифические интерстициальные изменения; 2) неизвестные ранее варианты ИИП, а также необычные проявления известных ИИП и недостаточность информации для верификации конкретного варианта ИИП; 3) одновременное наличие нескольких вариантов ИИП по данным рентгенологического или морфологического исследований [14, 17]. Анализируя представленные критерии диагностики этой группы ИИП, на наш взгляд, можно с высокой долей вероятности предположить, что ранее «неклассифицируемые» ИИП нередко попадали в категорию идиопатической НСИП в качестве временного диагноза, ожидающего своего уточнения. Еще одним несомненным достоинством новой классификации ИИП является ее практическая ценность, состоявшая в появлении алгоритма тактики ведения пациентов с учетом характера течения разных ИИП. И хотя этот алгоритм больше подходит для «неклассифицируемых» ИИП, еще требует уточнения на предмет приемлемости в практической работе и, возможно, будет подвергнут некоторым изменениям и доработкам, на сегодняшний день это единственный реальный механизм выбора тактики ведения больных ИИП [18]. Данный алгоритм может быть крайне полезен для ведения пациентов с идиопатической НСИП, поскольку, несмотря на достаточно хороший прогноз у этих пациентов, идиопатическая НСИП - единственная из ИИП, которая, тем не менее, может протекать по любому из 5 перечисленных вариантов - от обратимого со спонтанным разрешением до неуклонно прогрессирующего (табл. 1) [14]. В соответствии с современными представлениями, диагностика ИИП должна базироваться на двух паритетных составляющих - классификационной и методологической (мультидисциплинарном или динамическом интегральном подходе). Возможно, в отношении идиопатической НСИП совместное сотрудничество клинициста, рентгенолога и, при необходимости, морфолога актуально в большей степени, чем в отношении других ИИП. В 2008 г. рабочей группой ATS опубликованы результаты самого крупного на сегодняшний день исследования по идиопатической НСИП, проведенного с использованием метода «ослепления» для устранения ошибки систематической оценки, в котором приняли участие опытные специалисты (клиницисты, рентгенологи и морфологи), включая и группу, работавшую над созданием классификации ИИП ATS/ERS в 2002 г., а его результаты были учтены при создании обновленной классификации ИИП [2, 14]. Основные положения обсуждаемого исследования будут изложены ниже. С целью изучения основных характеристик идиопатической НСИП, определения диагностических критериев заболеваний отобраны 305 описанных случаев идиопатической НСИП, соответствующих критериям диагностики ИИП ATS/ERS 2002 г. При первичном пересмотре данных клинической, рентгенологической и гистологической картины почти 1/3 представленных наблюдений (n=112) не были включены с их полным или частичным несоответствием для обсуждения группой экспертов. Оставшиеся 193 случая признаны пригодными и вошли в когорту, которая по степени уверенности в диагнозе идиопатической разделена экспертами на 4 подгруппы: определенная, вероятная, приемлемая или возможная и определенно не идиопатическая НСИП. Из этих наблюдений отобраны 104 случая с морфологическими диагнозами определенной (n=31) и вероятной (n=73) идиопатической НСИП, рентгенологическая и клиническая картина которых оценивалась группами экспертов соответствующих специальностей с применением метода «ослепления». Результаты представлены в табл. 2. Консенсусный диагноз, основанный на мнениях рентгенологов и клиницистов, отличался от гистологического диагноза определенной и вероятной идиопатической НСИП в 37% случаев (n=38): в 20% случаев (n=21) только по результатам КТВР, в 2% (n=2) - по клиническим данным с учетом указаний на контакт с птицами в анамнезе и в 14% (n=14) - на основании согласованного мнения клиницистов и рентгенологов. В случаях, которые морфологи расценили как определенная идиопатическая НСИП, этот диагноз был изменен консенсусным мнением на альтернативный у 6 (19%) пациентов, из них у 4 пациентов - на основании заключения рентгенологов, у 1 больного - в соответствии с данными пульмонологов и еще у 1 пациента - в соответствии с единодушным мнением и тех, и других специалистов. В этих 6 клинических наблюдениях 3 случая оказались ГП, у 2 больных диагностирована КОП и еще одно заболевание отнесено к болезням дыхательных путей. В 73 наблюдениях вероятной идиопатической НСИП окончательный консенсусный диагноз изменен в 44% (n=32) случаев, как и в предыдущих подгруппах у 25% за счет результатов КТВР (n=17), у 3% (n=2) на основании данных клинической картины и в 18% (n=13) случаев на основании заключений рентгенологов и клиницистов. Структура альтернативных консенсусных заключений в подгруппе вероятной идиопатической НСИП с точки зрения морфологов представлена схожим образом. Расхождения обусловлены в 25% (n=18) ГП, в 12% (n=9) - КОП, оставшиеся 7% случаев расценены как ИЛФ (n=3) и неклассифицированная фиброзирующая интерстициальная пневмония (n=2). Результаты этого исследования, представленные рабочей группой ATS, еще раз продемонстрировали наличие ограничений возможности морфологической верификации при постановке диагноза и систематизировали полученные данные об идиопатической НСИП, которые могут послужить дополнительными критериями, используемыми в диагностике. Клиническая картина. Идиопатическая НСИП в отличие от НСИП при заболеваниях и состояниях с известной этиологией, таких как, например, ГП, токсические поражения легких или заболевания соединительной ткани, в настоящее время не имеет определенного причинного фактора. В большинстве случаев идиопатическая НСИП поражает никогда не куривших женщин, средний возраст которых составляет 52 года (интерквартильный разброс 26-37 лет) [2]. Сходные данные по полу получены и в других более ранних исследованиях [19-23]. Члены рабочей группы ATS отмечают, что почти половина всех включенных в обсуждаемое исследование пациентов были из Азии, и именно азиатские публикации сообщают о преобладании женщин [2]. Однако следует заметить, что данные не последовательны: имеются сведения как о равном соотношении по полу, так и о преобладании мужчин среди больных идиопатической НСИП [24-28]. В связи с достаточно противоречивыми данными делать окончательные выводы о гендерном различии идиопатической НСИП пока преждевременно. Статус курения, средний возраст манифестации заболевания и общий прогноз при идиопатической НСИП значительно отличаются от другой формы фиброзирующей ИИП - ИЛФ, летальность при котором значительно выше. В случае с ИЛФ большинство заболевших являются активными или бывшими курильщиками, а среди больных идиопатической НСИП было 6% активных курильщиков, а бывших - 25%. Пик заболеваемости приходится, в отличие от идиопатической НСИП, на шестую-седьмую декаду жизни [15]. В клинической картине идиопатической НСИП превалируют одышка (96%) и кашель (87%), реже отмечаются снижение массы тела (25%), лихорадка (22%) и артралгии (14%). Другие клинические симптомы, такие как изменение ногтевых фаланг в виде «барабанных палочек» (8%), синдром Рейно (8%), миалгии (7%), кожные высыпания (5%) и артриты (3%) описываются значительно реже. Обращает на себя внимание значительно более частое, чем в популяции, выявление таких серологических маркеров, как антинуклеарные антитела - в 43% случаев, и ревматоидного фактора - у 23% лиц, что, безусловно, заслуживает внимания, поскольку в представленной когорте больных идиопатической НСИП у 2 пациентов в дальнейшем дебютировали системные заболевания соединительной ткани (склеродермия и полимиозит) [2]. Функциональное тестирование легких больных идиопатической НСИП демонстрирует преимущественно рестриктивный тип вентиляционных нарушений (79%), в более редких ситуациях нарушения вентиляции не определяются (14%) либо регистрируются обструктивный или смешанный типы (6%). Рентгенологическая картина. КТВР играет ключевую роль в диагностике идиопатической НСИП. Чувствительность КТВР по сравнению с рентгенографией органов грудной клетки при ИЗЛ составляет соответственно 94% против 80%, однако не достигает 100%, поскольку не всегда способна выявить некоторые ИЗЛ, например, такие как ГП и ИЛФ на ранних стадиях [29-31]. КТ-картина при идиопатической НСИП имеет свои рентгенологические особенности, позволявшие в подавляющем большинстве случаев и с высокой долей вероятности опытному рентгенологу верифицировать правильный диагноз. Особенности рентгенологической картины ИЛФ подробно описаны в методических рекомендациях И.Е. Тюрина, выпущенные в 2016 г. для рентгенологов, пульмонологов, терапевтов и врачей общей практики, а также широко доступны на специализированных электронных порталах, посвященных ИЛФ, и подробно изложены в Федеральных клинических рекомендациях «Диагностика и лечение ИЛФ» [32]. В соответствии с современной рубрификацией идиопатической НСИП в группе фиброзирующих ИИП при КТВР выявляются преимущественно прямые и косвенные признаки фиброза. В 87% случаев описываются ретикулярные изменения, представляющие собой сеть тонких линий на фоне неизмененной или умеренно уплотненной по типу «матового стекла» легочной ткани, которые анатомически являются измененными интерстициальными структурами, например, межацинарными перегородками [2]. Почти с такой же частотой (82%) при идиопатической НСИП наблюдаются тракционные бронхоэктазы - расширение бронхов и бронхиол, вызванное неравномерным сморщиванием легочной ткани вследствие фиброза [33]. В 44% всех случаев при сохранности воздушности легочной ткани выявляется скиалогический феномен «матового стекла», морфологическим субстратом которого являются изменения анатомических структур, находящиеся за пределами разрешающей способности КТВР. Данный феномен малоспецифичен, поскольку может являться следствием повышенной перфузии легочной ткани, уменьшения объема альвеол за счет гиповентиляции, частичного заполнения альвеол любым содержимым и утолщения межальвеолярных перегородок и, следовательно, может быть как признаком инфильтрации, так и признаком интерстициального фиброза. В случаях, когда рентгенологический симптом «матового стекла» сочетается с другими признаками фиброзирования легочной ткани, такими как формирование сотового легкого и наличием тракционных бронхоэктазов, логично говорить либо об интерстициальном фиброзе, либо о прогрессировании заболевания, о чем в свою очередь можно судить по результатам гистологического исследования или при динамическом клиническом наблюдении за пациентом с контролем КТВР. При отсутствии прочих рентгенологических признаков фиброза «матовое стекло» может быть одним из проявлений активного воспалительного процесса [32]. У 77% пациентов с идиопатической НСИП выявляется снижение объема долей легких, которое согласуется с рестриктивными вентиляционными нарушениями. Остальные рентгенологические симптомы выявляются существенно реже: в каждом 5-м случае (21%) описываются субплевральные участки разрежения легочной ткани, в 12% наблюдений - участки эмфизематозной трансформации легочной ткани, иногда с формированием кист, очаги консолидации имели место в 13% случаев. Особенностью КТ-картины идиопатической НСИП является редкое формирование «сотового легкого» (4,9%) [2]. Несмотря на то, что симптом «сотового легкого» является основным (одним из наиболее важных) КТ-признаков легочного фиброза любой этиологии, а идиопатическая НСИП, как уже подчеркивалось, фиброзирующая ИИП, его выявление скорее будет свидетельствовать в пользу ИЛФ как альтернативного диагноза, особенно если локализация участков «сотового легкого» будет располагаться вдоль висцеральной плевры с нарастанием изменений по направлению к диафрагме, что является исключительным признаком обычной интерстициальной пневмонии [32]. Локализация КТ-изменений при идиопатической НСИП, как правило, носит двусторонний симметричный характер с преимущественным поражением нижних отделов легких (92%) или же одинаково тяжелыми поражениями верхних и нижних отделов легких (8%). Существенным является однотипность поражения легких, поскольку мозаичность степени выраженности изменений в разных отделах легких характерна для ИЛФ. В аксиальной проекции у 58% пациентов изменения носят диффузный характер, у остальных - преимущественно субплевральный [2]. КТВР в сочетании с клиническими данными позволяет поставить правильный диагноз при ИЗЛ в 61-80% случаев, однако сложные и неспецифичные ситуации, к которым относится идиопатическая НСИП, в данной публикации представлены в небольшом количестве случаев [34]. Одновременно с этим идиопатическая НСИП может отличаться большим разнообразием КТ-типов, что затрудняет диагностику только в ходе проведения КТВР [35]. Гистологическая картина. Учитывая неспецифичность морфологических проявлений идиопатической НСИП, перед специалистами ставятся две основные задачи: выявление характерной для идиопатической НСИП картины и обнаружение «негативных критериев» - гистологических находок, характерных для других ИЗЛ и редко встречающихся при идиопатической НСИП. В соответствии с современными представлениями выделено два основных гистологических паттерна заболевания: клеточный (16% наблюдений) и фиброзный (84% случаев) [2]. Клеточный вариант характеризуется наличием в интерстиции хронической воспалительной инфильтрации умеренной степени выраженности (легкой - в 46% случаев, средней степени выраженности - в 54%) наряду с небольшим количеством фиброзных изменений. Фиброзный вариант представлен преимущественно уплотненными вследствие фиброза альвеолярными перегородками, плотность которого существенно ниже, чем при фиброзе в рамках «сотового легкого». Как правило, сохраняется альвеолярная архитектоника и вариативное количество клеточного воспаления. Фиброз по типу «сотового легкого» не наблюдается, но в 87% образцов обнаруживается интерстициальный фиброз с увеличением воздушных полей, причем только в 17% случаев объем поражения превышает 50% площади исследуемого образца, у подавляющего же большинства он занимает около 1/3 всей поверхности. Существенная особенность морфологической картины НСИП - это однотипность изменений, например, «возраст» фиброза имеет однородность проявлений во всех образцах. При идиопатической НСИП примерно в 46% случаев выявляется морфологическая картина организующейся пневмонии, однако распространенность поражения не превышает 20%. Среди прочих находок, которые не противоречат диагнозу идиопатической НСИП, были лимфоидные фолликулы - 57%, утолщение медии сосудов - 64%, плевральный фиброз - 55%, умеренная мышечная гиперплазия - 36%, фибробластические фокусы - 21%, метаплазия эпителия бронхиол - 19%, бронхиолоцентричность распределения воспалительных или фиброзных изменений - 13%, эмфизема - 6% случаев. Морфологическими «критериями исключения» для идиопатической НСИП на сегодняшний день считаются наличие «сотового легкого», выявление гранулем, распространенная перибронхиальная метаплазия, временная разнородность паттерна. Идиопатическая НСИП относится к группе ИИП и имеет особенности клинической картины, однако гистологическая картина не имеет патогномоничных признаков. Комплексная оценка обследования пациентов, проводимого в содружестве клинициста и рентгенолога, после их совместного обсуждения во многих случаях может помочь избежать проведения такого инвазивного вмешательства, как биопсия легких. С учетом неспецифичности гистологической картины идиопатической НСИП в случаях получения морфологического материала заключение о диагнозе идиопатической НСИП следует делать после коллегиального обсуждения специалистов всех трех дисциплин. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

S I Ovcharenko

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

E A Son

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

V A Kapustina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

References

Supplementary files