Новые возможности двойной бронходилатационной терапии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

Полный текст

ДДАХ - длительно действующие антихолинергические препараты ДДБА - длительно действующие β2-агонисты ДИ - доверительный интервал ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды ООЛ - остаточный объем легких ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких ФОЕ - функциональная остаточная емкость ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких Препаратами первой линии терапии у большинства пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) являются длительно действующие бронходилататоры - длительно действующие β2-агонисты (ДДБА) и длительно действующие антихолинергические препараты (ДДАХ) [1]. Расслабление гладких мышц дыхательных путей и достижение максимальной бронходилатации играет центральную роль в уменьшении клинических симптомов ХОБЛ. Во многих исследованиях доказано, что длительно действующие бронходилататоры оказывают долгосрочный положительный эффект на функцию легких, уменьшают одышку, улучшают качество жизни, снижают частоту обострений, а также повышают толерантность к физической нагрузке [2]. В то же время, несмотря на значительное расширение фармакологических возможностей для лечения ХОБЛ, у многих пациентов сохраняются выраженные симптомы и частые обострения, в том числе требующие госпитализации [3]. Существенную роль в данной ситуации играет и низкая приверженность пациентов с ХОБЛ лечению, особенно среди лиц пожилого возраста [4]. Так, по данным B.G. Bender, приверженность больных ХОБЛ назначенному лечению составляет всего порядка 50% [5]. Таким образом, появление новых комбинаций ДДБА/ДДАХ с другими фармакокинетическими характеристиками и устройствами доставки актуально для повседневной клинической практики. Роль ДДАХ/ДДБА в лечении ХОБЛ Потенцирующее взаимодействие холинергической и адренергической системы дыхательных путей показано ex vivo на изолированных бронхах человека и in vivo у пациентов с ХОБЛ [6-8]. Результаты исследований подтверждают более выраженную релаксацию как проксимальных, так и дистальных дыхательных путей под воздействием комбинации ДДБА и ДДАХ по сравнению с воздействием монокомпонентов. Комбинация ДДБА/ДДАХ оказывает более выраженное влияние на симптомы ХОБЛ, показатели легочной функции и качество жизни пациентов по сравнению с использованием только ДДБА или ДДАХ [9-11]. Кроме того, использование препаратов с разным механизмом действия позволяет существенно снизить вероятность побочных эффектов, ассоциированных с увеличением дозы каждого препарата по отдельности [12]. Особый интерес представляют и результаты исследований, подтверждающие преимущества комбинации ДДБА/ДДАХ в отношении снижения частоты обострений по сравнению с монотерапией ДДАХ и ДДБА, а также ИГКС/ДДБА (ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды) [13]. Важно отметить, что у пациентов с эмфизематозным фенотипом ИГКС существенно не влияют на функцию легких, поэтому у них предпочтение следует отдавать комбинациям ДДБА/ДДАХ [14-16]. На основании указанных преимуществ ДДБА/ДДАХ заняли ведущую позицию в современной стратегии лечения ХОБЛ в рекомендациях GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) 2018 г. и Федеральных клинических рекомендациях 2018 г. [1, 17]. Согласно рекомендациям GOLD, при отсутствии улучшения на фоне монотерапии бронходилататором (сохранение симптомов, повторные обострения) больным ХОБЛ следует назначить комбинацию ДДБА и ДДАХ [1]. А стартовая терапия комбинацией ДДБА/ДДАХ показана пациентам с выраженными симптомами, в качестве индикатора которых, помимо общеизвестных шкал [modified British Medical Research Council (mMRC) ≥2 или COPD Assesment Test - тест оценки ХОБЛ (САТ) ≥10 баллов], можно использовать частоту приема препаратов неотложной помощи (≥3 ингаляций в течение 2 дней) [18]. Роль аклидиния и формотерола в лечении ХОБЛ Аклидиния бромид - ДДАХ, характеризующийся быстрым началом действия и продолжительностью эффекта около 12 ч [19]. В сравнительном исследовании in vitro начало бронхорасширяющего действия аклидиния зафиксировано через 4,4±0,7 мин, тиотропия - через 7,4±1,3 мин (р<0,05), ипратропия - через 3,3±0,6 мин [20]. По данным P. Rogliani и соавт., полученным у больных ХОБЛ, аклидиний приводит к увеличению объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) на 15% через 15,6±7,5 мин после ингаляции, гликопирроний - через 17,9±10,4 мин, а тиотропий - через 42,5±19,4 мин [21]. Аклидиний обладает сопоставимой с тиотропием высокой аффинностью ко всем пяти типам мускариновых рецепторов, превосходя аффинность гликопиррония и ипратропия [22]. Отличительной чертой аклидиния также является очень быстрый гидролиз до неактивных дериватов, благодаря которому период полужизни препарата в плазме составляет всего 2,4 мин [19]. Низкая абсорбция и быстрый гидролиз препарата объясняют его низкую системную биодоступность и дают основание предполагать, что частота развития внелегочных побочных действий аклидиния будет ниже, чем у других ДДАХ [23]. Это подтвердилось и в клинических исследованиях, которые продемонстрировали, что такие типичные для антихолинергических препаратов осложнения терапии, как сухость во рту и кардиоваскулярные эффекты, возникают при лечении аклидинием крайне редко, не чаще чем в группе плацебо [24, 25]. Согласно данным исследований ACCORD COPD I и ATTAIN, использование аклидиния у больных ХОБЛ приводило к достоверному увеличению ОФВ1, сопоставимому с влиянием тиотропия на данный показатель [24-27]. H. Watz и соавт. также показали влияние аклидиния на гиперинфляцию легких: через 3 нед лечения препаратом, при сравнении с плацебо, емкость вдоха увеличивалась на 78 мл [95% доверительный интервал (ДИ) 10-145, р<0,05], функциональная остаточная емкость (ФОЕ) уменьшалась на 197 мл (95% ДИ -321- -72, р<0,01), остаточный объем легких (ООЛ) уменьшался на 238 мл (95% ДИ -396- -79, р<0,01) [28]. По данным исследований ACCORD COPD I и ATTAIN, при применении аклидиния одышка по шкале TDI (transition dyspnea index) к концу исследования уменьшалась на 0,6 -1,4 балла (р<0,05) по сравнению с плацебо [24, 25]. На фоне терапии аклидинием зафиксировано и существенное улучшение качества жизни больных ХОБЛ [изменение балльной оценки по респираторному опроснику клиники Святого Георгия - St. George`s Respiratory Questionnaire (SGRQ) на 4,6±1,1 балла; р<0,0001]. При оценке влияния аклидиния на частоту обострений ХОБЛ как с помощью медицинской документации, так и с помощью вопросника E-RS (Evaluating Respiratory Symptoms) показано снижение их количества приблизительно на 28% [2]. Таким образом, аклидиний доказал свою эффективность в отношении как объективных функциональных показателей, так и субъективной оценки пациентами симптомов ХОБЛ и качества жизни. Основными отличительными особенностями аклидиния являются высокий профиль безопасности, двукратный режим дозирования, что и определяет его место в лечении больных ХОБЛ. Низкая системная биодоступность и высокий профиль безопасности делают аклидиний препаратом выбора у больных ХОБЛ с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, заболеваниями предстательной железы, почечной недостаточностью и глаукомой, ограничивающих применение других ДДАХ. Формотерол - широко известный селективный ДДБА с быстрым началом действия (1-3 мин) и продолжительным эффектом (≥12 ч). Поддерживающая терапия формотеролом дважды в день существенно улучшала показатели функции легких и уменьшала симптомы ХОБЛ [29]. Значимое улучшение функциональных показателей регистрировалось в течение 5 мин после ингаляции формотерола 12 мкг [30]. Формотерол в любых дозах значимо увеличивал ОФВ1 по сравнению с плацебо, в то время как статические легочные объемы (ФОЕ и ООЛ) существенно уменьшали только высокие дозы препарата (18 и 36 мкг) [31]. Клиническая эффективность аклидиния/формотерола В 2016 г. в Российской Федерации зарегистрирован препарат Дуаклир Дженуэйр® (AsrtaZeneca, UK), содержащий аклидиния бромид и формотерол в дозе 400 мкг и 12 мкг соответственно. Рациональность использования комбинации аклидиния/формотерола основана на сходстве фармакокинетики данных препаратов (начало и продолжительность действия) и большей эффективности комбинации по сравнению с действием монокомпонентов. Клиническая эффективность и переносимость аклидиния/формотерола у больных ХОБЛ изучалась в рамках двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований III фазы - AUGMENT-COPD и ACLIFORM-COPD [12, 32-34]. В данные исследования вошли типичные пациенты с ХОБЛ: лица старше 40 лет, курильщики в настоящем или экскурильщики с ОФВ1/ФЖЕЛ <70% (ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких) и 30%≤ОФВ1<80% от должных. Первичными конечными точками в обоих исследованиях была динамика ОФВ1 через 1 ч после ингаляции и утренних значений ОФВ1 до ингаляции на 24-й неделе исследования по сравнению с исходными показателями. По первому параметру аклидиний/формотерол сравнивали с монотерапией аклидинием, по второму - с монотерапией формотеролом для оценки индивидуального вклада каждого компонента комбинации [32]. Влияние на функцию легких В обоих исследованиях зарегистрирован быстрый бронхолитический эффект аклидиния/формотерола, сохраняющийся в течение 24 ч при использовании препарата дважды в день. На 24-й неделе исследования отмечалось достоверное увеличение ОФВ1, измеренного через 1 ч после ингаляции, на 108 мл в исследовании AUGMENT-COPD (р<0,0001) и на 125 мл в исследовании ACLIFORM-COPD (р<0,001) при лечении аклидинием/формотеролом по сравнению с аклидинием. Увеличение данного показателя при сравнении с плацебо и монотерапией было достоверным во всех временных точках (рис. 1). Значимым было и увеличение ОФВ1, измеренного до ингаляции, на фоне применения аклидиния/формотерола 400/12 мкг, на 45 мл (р=0,01) и 85 мл (р<0,01) в исследовании AUGMENT-COPD и ACLIFORM-COPD соответственно по сравнению с формотеролом. Данные изменения были значимыми во всех временных точках исследования при сравнении с формотеролом и в нескольких точках при сравнении с аклидинием (см. рис. 1) [12]. Полученные результаты свидетельствуют о несколько меньшем вкладе формотерола в бронходилатационный эффект комбинированного препарата по сравнению с аклидинием. В обоих исследованиях зафиксирован быстрый эффект от аклидиния/формотерола - значимое увеличение ОФВ1 через 5 мин от первой утренней дозы препарата в 1-й день исследования по сравнению с плацебо (р<0,0001 в AUGMENT-COPD и р<0,001 в ACLIFORM-COPD). Максимальный бронходилатационный эффект аклидиния/формотерола по сравнению с плацебо составил увеличение ОФВ1 через 3 ч после ингаляции на 258 мл в 1-й день исследования и на 298 мл на 24-й неделе терапии (р<0,0001 vs плацебо) [32]. Таким образом, в рамках указанных исследований подтвердилось, что бронходилатационный эффект аклидиния/формотерола 400/12 мкг достоверно больше, чем у аклидиния и формотерола по отдельности. В настоящее время большое внимание уделяется способности бронхолитической терапии влиять на выраженность гиперинфляции легких, так как именно с ней наиболее тесно связаны кардинальные симптомы ХОБЛ - одышка и сниженная толерантность к физической нагрузке [35]. Результаты исследования ACTIVATE продемонстрировали, что терапия аклидинием/формотеролом приводит к существенному уменьшению легочной гиперинфляции: на 4-й неделе исследования снижение ФОЕ на 0,366 л, ООЛ на 0,465 л, емкости вдоха на 0,293 л (р<0,0001). Значимым был и прирост ОФВ1, измеренного до ингаляции бронхолитика (0,209 л, р<0,0001) [36]. Влияние на симптомы ХОБЛ На сегодняшний день убедительно доказано, что оценка эффективности терапии ХОБЛ должна быть основана не только на объективных параметрах (таких как ОФВ1, легочные объемы и др.), но и на субъективном восприятии пациентами эффективности проводимого лечения [23]. Влияние аклидиния/формотерола на одышку в исследованиях AUGMENT-COPD и ACLIFORM-COPD оценивалось по шкале TDI. Аклидиний/формотерол 400/12 мкг к 24-й неделе терапии достоверно уменьшал одышку согласно данной шкале как по сравнению с плацебо, так и по сравнению с монокомпонентами препарата. По сравнению с плацебо достоверно большее число больных, получающих аклидиний/формотерол, достигло клинически значимого изменения балльной оценки одышки по TDI (≥1 балла; рис. 2) [12, 37]. Помимо одышки пациенты с ХОБЛ часто жалуются на кашель, продукцию мокроты, хрипы и заложенность в груди. Данные симптомы варьируют по интенсивности в течение дня и часто наиболее выражены ранним утром и в ночные часы. Следствием являются нарушения сна, снижение утренней и дневной активности, повышение потребности в препаратах неотложной помощи, а также влияние на более отсроченные риски и сопутствующие заболевания [38-42]. Врачи часто недооценивают симптомы, возникающие по ночам и ранним утром, хотя часто именно они являются определяющими в снижении качества жизни у пациентов с ХОБЛ и являются важнейшими задачами в лечении данного заболевания. В исследованиях AUGMENT-COPD и ACLIFORM-COPD для оценки динамики жалоб пациентов в ночное время и ранним утром использовались шкалы EMSCI (Early-Morning Symptoms of COPD Instrument) и NiSCI (Nighttime Symptoms of COPD Instrument). Согласно полученным результатам аклидиний/формотерол 400/12 мкг существенно уменьшал тяжесть различных симптомов ХОБЛ (кашель, хрипы в груди, одышка, затруднение в отхождении мокроты), возникающих как ночью, так и ранним утром (р<0,05 по сравнению с плацебо). Спустя 24 нед терапии балльная оценка ночных симптомов заболевания на фоне терапии аклидинием/формотеролом уменьшилась на 0,11 ед. по сравнению с плацебо (р<0,05 для всех). Схожие результаты получены и в отношении симптомов, возникающих ранним утром, - при лечении аклидинием/формотеролом уменьшение на 0,12 балла по сравнению с плацебо, на 0,06 балла по сравнению с формотеролом, на 0,09 балла по сравнению с аклидинием (р<0,01 для всех) [34]. Аклидиний/формотерол 400/12 мкг существенно улучшал контроль над симптомами ХОБЛ в течение 24 ч и уменьшал потребность в короткодействующих бронхолитиках по сравнению с плацебо, а также монотерапией аклидинием и формотеролом (р<0,01) [32]. Стоит подчеркнуть, что достоверное уменьшение симптомов ХОБЛ зарегистрировано на протяжении 24 ч. Возможно, что существенное уменьшение симптомов ранним утром и соответствующее повышение активности пациента является следствием использования аклидиния/формотерола дважды в день. Вторая (вечерняя) доза аклидиния/формотерола обеспечивает клинический эффект на протяжении всего ночного периода. Двукратный режим дозирования является отличительной особенностью аклидиния/формотерола, поскольку все остальные комбинации ДДБА/ДДАХ назначаются один раз в день. На сегодняшний день есть только ограниченные сведения об эффективности других комбинаций ДДБА/ДДАХ в отношении симптомов ХОБЛ, возникающих в ночное время и ранним утром. Поэтому для более обоснованного утверждения о преимуществах аклидиния/формотерола в отношении данного параметра требуется проведение прямых сравнительных исследований. По результатам исследования AUGMENT-COPD терапия аклидинием/формотеролом существенно повышает качество жизни пациентов с ХОБЛ, что подтвердилось достоверным снижением баллов по SGRQ по сравнению с исходными значениями (р<0,05; рис. 3) [32]. Согласно руководству GOLD, определяющим критерием в назначении комбинированной терапии ДДБА/ДДАХ является выраженность симптомов ХОБЛ. В связи с этим интерес представляют результаты исследования M. Miravitlles и соавт., в котором больные ХОБЛ, у которых оценивалась эффективность аклидиния/формотерола, исходно были разделены на группу с более выраженными симптомами [по вопроснику E-RS <10 баллов или BDI (Baseline Dyspnea Index) ≥7 баллов] и группу с менее выраженными симптомами заболевания (≥10 баллов по E-RS или <7 баллов по BDI). В исследование вошли пациенты со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ из исследований ACLIFORM и AUGMENT (n=3394) [43]. На 24-й неделе исследования аклидиний/формотерол обеспечивал увеличение ОФВ1, измеренного спустя 1 ч после ингаляции, в обеих группах на 286-302 мл (р<0,001) по сравнению с плацебо. Значимой была и динамика данного показателя по сравнению с терапией аклидинием (120-127 мл) и формотеролом (126-130 мл) среди пациентов с более выраженными симптомами (р<0,001) [43]. Схожие данные получены и в отношении ОФВ1, измеренного до ингаляций. Если по сравнению с плацебо аклидиний/формотерол достоверно увеличивал его значение в обеих группах, то по сравнению с монотерапией аклидинием и формотеролом достоверные различия были получены только в группе пациентов с более выраженными симптомами [43]. Аклидиний/формотерол достоверно уменьшал одышку по сравнению с плацебо по шкале TDI среди всех пациентов (для всех сравнений р<0,01): на 2,5±0,23 балла (при E-RS <10 баллов), на 2,2±0,2 балла (при BDI ≥7 баллов), на 2,2±0,15 балла (при E-RS ≥10 баллов) и на 2,4±0,18 балла (при BDI <7 баллов). Аклидиний/формотерол достоверно уменьшал тяжесть симптомов, возникающих ранним утром, и ограничение утренней активности пациентов по сравнению с плацебо (р<0,001). У пациентов с более выраженными симптомами аклидиний/формотерол также достоверно уменьшал тяжесть ночных симптомов заболевания по сравнению с плацебо и монокомпонентами (р<0,05). Влияние на обострения ХОБЛ Обострения заболевания способствуют прогрессированию нарушений функции легких у больных ХОБЛ, поэтому их профилактика является важнейшей целью ее лечения [19]. При использовании специального дневника, заполняемого пациентом, который предназначен для оценки частоты и тяжести обострений ХОБЛ - EXACT (EXAcerbations of Chronic obstructive pulmonary disease), показано, что аклидиний/формотерол на 29% снижает частоту обострений разной степени тяжести (р<0,05) [34]. По данным анализа M. Miravitlles и соавт., при использовании аклидиния/формотерола у пациентов с более выраженными симптомами (при условии E-RS ≥10 баллов, р<0,05) сокращалась частота среднетяжелых и тяжелых обострений [43]. Таким образом, комбинированная терапия аклидинием/формотеролом у пациентов с более выраженными симптомами была более эффективна в отношении параметров легочной функции, одышки, симптомов, возникающих ранним утром и по ночам, и частоты обострений. Однако полученные результаты продемонстрировали и то, что аклидиний/формотерол достоверно улучшал показатели функции легких и уменьшал выраженность одышки даже у пациентов без выраженных симптомов ХОБЛ. Одним из объяснений полученных данных является то, что пациенты с ХОБЛ часто недооценивают тяжесть симптомов заболевания [18, 19, 43]. Можно предположить, что у больных ХОБЛ даже с минимальным количеством симптомов заболевания можно добиться большего эффекта при использовании комбинированной терапии. При этом следует отметить, что в исследования других ДДБА/ДДАХ III фазы включались только пациенты с балльной оценкой одышки по mMRC ≥2 баллов, поэтому данных об эффективности комбинированной терапии в этой группе пациентов недостаточно [43]. Влияние на физическую активность Снижение физической активности у пациентов с ХОБЛ напрямую связано со снижением качества жизни, увеличением числа госпитализаций, детренированностью и смертностью, в то время как увеличение физической активности является болезнь-модифицирующим фактором, улучшающим отдаленные исходы заболевания [44-49]. При этом следует помнить о том, что снижение физической активности у пациентов с ХОБЛ определяется не только падением функции легких, но и целым комплексом других факторов, которые могут быть модифицированы с помощью поведенческой терапии [45]. В этой связи крайне актуальными являются результаты исследования ACTIVATE - многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования IV фазы. Целью настоящего исследования была оценка влияния аклидиния/формотерола на легочную гиперинфляцию (до поведенческой терапии), показатели физической выносливости и физическую активность (на фоне или без поведенческой терапии) у пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ. Критериями включения был возраст старше 40 лет, курение в анамнезе, ФОЕ ≥120% от должных, постбронходилатационное значение ОФВ1 ≥40% от должных и <80% от должных, ОФВ1/ФЖЕЛ <70% и оценка одышки по mMRC ≥2 баллов. Исследование продолжалось в течение 8 нед, из них первые 4 нед пациенты получали только фармакотерапию (аклидиний/формотерол или плацебо), а во время последующих 4 нед к лечению добавлена поведенческая терапия. Завершили исследование 250 больных ХОБЛ [36]. На фоне лечения аклидинием/формотеролом выявлено значительное увеличение толерантности к физической нагрузке - продолжительность выполнения субмаксимальной нагрузки (75% Wmax) на велоэргометре в среднем увеличилась на 58,9 с (р=0,0089) на 4-й неделе исследования и на 55,2 с - к 8-й неделе (р=0,0292) [36]. Данные изменения являются клинически значимыми. Существенным успехом было и уменьшение количества неактивных пациентов (выполняющих <6000 шагов в день) при лечении аклидинием/формотеролом (отношение шансов 0,27; р<0,0001) на 4-й неделе исследования. У пациентов, получавших аклидиний/формотерол, отмечалось увеличение физической активности (на 621±167 шагов в день), в то время как в группе плацебо зафиксировано ее уменьшение (на 110±167 шагов в день; р=0,0016; рис. 4). Различия получены и в отношении продолжительности физической нагрузки по меньшей мере средней интенсивности и связанными с физической активностью энергозатратами [36]. Количество шагов является независимым предиктором госпитализаций и смертности при ХОБЛ [44]. По данным H. Demeyer и соавт., у больных ХОБЛ, которые после легочной реабилитации могли увеличить свою ежедневную активность более чем на 600 шагов в день, был меньше риск госпитализаций, обусловленных данным заболеванием [50]. Таким образом, выявленный эффект аклидиния/формотерола в отношении повышения физической активности оказывает влияние и на отдаленные исходы ХОБЛ. Для оценки физической активности в рамках данного исследования также использовался вопросник D-PPAC (Daily PROactive physical activity in COPD) - это относительно новый инструмент, состоявший из ежедневно заполняемой пациентом анкеты и 2 объективных параметров физической активности (количество шагов в день и длина вектора). Вопросник D-PPAC включает в себя два домена - количество и сложность физической нагрузки. Согласно полученным результатам в группе пациентов, получавших аклидиний/формотерол, на 4-й неделе терапии оценка физической активности по D-PPAC была значимо выше (на 2,7 балла, 95% ДИ 1,3-4,1), чем в группе плацебо (р<0,03) [36]. Сравнение с другими препаратами Поскольку в реальной клинической практике широко используется комбинация ИГКС/ДДБА в лечении ХОБЛ, актуальными являются результаты исследования AFFIRM COPD, в котором сравнивалась эффективность аклидиния/формотерола 400/12 мкг с салметеролом/флутиказоном 50/500 мкг, назначаемых дважды в день в течение 24 нед у пациентов со стабильной среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ. Первичной конечной точкой в данном исследовании было изменение пиковой ОФВ1 (максимальное значение ОФВ1, измеренное через 0-3 ч после ингаляции) к 24-й неделе терапии, но оценивалось также влияние на симптомы заболевания, одышку, статус здоровья [51]. Пиковый ОФВ1 был существенно больше (на 93 мл) у пациентов, получавших аклидиний/формотерол, по сравнению с флутиказоном/салметеролом на 24-й неделе терапии, при этом различия были значимыми во всех точках измерения (для всех р<0,0001). По влиянию на одышку достоверных различий между группой больных, получавших аклидиний/формотерол, и группой пациентов, принимавших ИГКС/ДДБА, не выявлено. К концу исследования среди пациентов, получавших аклидиний/формотерол, уменьшение одышки по TDI более чем на 1 балл удалось достигнуть у 55,6% больных, а в группе больных, принимавших салметерол/флутиказон, у 54,5% пациентов. Достоверных различий между группами не получено и по шкале САТ, а также вопроснику E-RS. Изменение качества жизни по SGRQ также было сопоставимо между разными группами (-4,7 балла в группе аклидиния/формотерола и -5,7 балла в группе салметерола/флутиказона; р=0,27) [51]. При оценке частоты обострений достоверных различий между больными, получавшими аклидиний/формотерол, и больными, получавшими салметерол/флутиказон, также не получено (15,8 и 16,6% соответственно) [51]. Среди различий стоит отметить, что существенно большее количество пациентов отдавало предпочтение средству доставки Дженуэйр® (73,7%) по сравнению с ингалятором Мультидиск® (26,3%; р<0,0001). Ожидаемыми были и различия в отношении побочных эффектов терапии: пневмония зафиксирована у 3 (0,6%) пациентов, получавших аклидиний/формотерол, и у 9 (1,9%) пациентов, принимавших салметерол/флутиказон. Несколько чаще в группе салметерола/флутиказона определялись и орофарингеальные побочные эффекты - дисфония, фарингит, боль в горле. Частота отмены препарата вследствие нежелательных явлений терапии была также выше в группе больных, получавших салметерол/флутиказон [51]. Результаты исследования AFFIRM сопоставимы с результатами других исследований, сравнивающих эффективность комбинации ДДБА/ДДАХ с салметеролом/флутиказоном. Интересный анализ выполнен и G. Medic и соавт., в который вошли 17 исследований (15 по тиотропию и 2 по аклидинию/формотеролу), целью которого было непрямое сравнение эффективности тиотропия и аклидиния/формотерола у пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ. Аклидиний/формотерол вызывал более выраженное увеличение пиковой ОФВ1 (различия составили 143 мл; 95% ДИ 112-174), уменьшение одышки по шкале TDI (на 0,54 балла; 95% ДИ 0,09-0,99). Влияние на качество жизни по SGRQ и частоту обострений, а также частота побочных действий были сопоставимыми [52]. Профиль безопасности Частота острых нежелательных явлений на III фазе клинических исследований была сопоставима между группой больных, получавших аклидиний/формотерол, и пациентами, принимавшими аклидиний, формотерол в виде монопрепаратов или плацебо. Наиболее часто встречались обострение ХОБЛ, кашель, головная боль и назофарингит в исследовании AUGMENT-COPD и обострение ХОБЛ, головная боль и назофарингит в ACLIFORM-COPD, частота каждого из которых не различалась между группами [12, 53]. Более продолжительное наблюдение за пациентами из исследования AUGMENT-COPD подтвердило хорошую переносимость аклидиния/формотерола 400/12 мкг с редкими случаями отмены препарата вследствие побочных эффектов (6,6%) в течение 12 мес терапии [54]. Частота развития острых сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий в исследованиях AUGMENT-COPD и ACLIFORM-COPD при лечении аклидинием/формотеролом была низкой и не отличалась от таковой в группе монотерапии [32, 34]. Устройство доставки Дженуэйр® Общепризнанно, что залогом успешной ингаляционной терапии являются не только свойства лекарственного препарата, но и выбор его оптимальной системы доставки. Разные комбинации ДДБА/ДДАХ отличаются не только по составу, но и по устройству доставки, которое часто и определяет выбор конкретного препарата. Приверженность пациентов терапии - одно из ключевых условий успешной терапии ХОБЛ, которая зависит от многих факторов, в том числе и от удовлетворенности пациентов средством ингаляционной доставки. Аклидиния бромид/формотерол выпускается в форме мультидозного порошкового ингалятора под названием Дженуэйр® (Дженуэйр®) [55]. Данное устройство характеризуется низким-средним инспираторным сопротивлением и низкой вариабельностью аэродинамических характеристик (см. таблицу) [56]. Эти свойства обеспечивают стабильность доставки препарата, независимо от скорости инспираторного потока, и высокую легочную депозицию у пациентов с низкой емкостью вдоха. В исследовании на здоровых добровольцах 18-63 лет при ингаляции аклидиния через устройство Дженуэйр® депозиция препарата в легких составила 30,1±7,3%. Препарат с помощью радиоактивной метки обнаружен во всех шести зонах легких, хотя и преобладал в центральных отделах [57]. Тестирование в лаборатории ингалятора Дженуэйр® продемонстрировало, что доза высвобождаемого лекарственного вещества и аэродинамический размер частиц препарата не зависят от объема вдоха (исследователи использовали 2 и 4 л) и срока хранения [58]. У пациентов с ХОБЛ средней и тяжелой степени тяжести среднее значение пикового инспираторного потока при использовании ингалятора Дженуэйр® составило 92 л/мин, что достоверно отличалось от значений данного параметра при использовании Хандихалера® (64,3 л/мин, р<0,001). В рамках данного исследования 97,2% ингаляций с использованием Дженуэйр® были успешны [59]. Важно отметить, что все пациенты, в том числе с тяжелой ХОБЛ, генерировали инспираторный поток более чем достаточный для ингаляции полной дозы препарата через устройство Дженуэйр® (45 л/мин) [60]. Определяющим в правильной технике ингаляции пациента является простота использования устройства доставки. Ингаляционное устройство Дженуэйр® содержит 60 доз аклидиния/формотерола (1 мес терапии). Отсутствие необходимости предварительной загрузки капсулы можно рассматривать в качестве преимущества у пожилых пациентов, которые могут испытывать затруднения с этим [12]. В ингалятор встроен индикатор доз, который обеспечивает обратную связь с пациентом, показывая, когда он выполнил ингаляцию правильно, и предотвращает передозировку. В исследовании K. Marth и соавт. по окончании 12 нед применения аклидиния врачи и пациенты оценивали особенности использования ингаляционного устройства доставки - умение обращаться с ингалятором, удобство и простоту его использования. Большинство пациентов (86-90%) и врачей (90-91%) оценили эти характеристики у ингалятора Дженуэйр® как «очень хорошие» или «хорошие» [61]. В двух рандомизированных двойных слепых с использованием двух плацебо перекрестных исследованиях, в которые вошли в общей сложности 109 человек, большинство пациентов отметили, что использование ингалятора Дженуэйр® проще, чем использование Аэролайзера® или Хандихалера® (65 и 24% для Дженуэйр® и Аэролайзера®; 80 и 53% для Дженуэйр® и Хандихалера® соответственно). Большинство опрошенных предпочли дальнейшее использование устройства Дженуэйр® устройствам Аэролайзер® и Хандихалер® (63 и 6% для Дженуэйр® и Аэролайзера®; 30 и 7% для Дженуэйр® и Хандихалера® соответственно) [62]. В исследовании J. van der Palen и соавт. более чем в 2 раза меньшее количество пациентов сделало критическую ошибку при использовании ингалятора Дженуэйр®, чем при использовании Хандихалера® (10,5 и 26,7% соответственно) [63]. Важнейшее значение в приверженности пациентов терапии имеет и быстрое наступление бронходилатационного ответа при использовании аклидиния/формотерола, на 5 мин опережающее эффект от каждого монокомпонента по отдельности [32]. Существенную роль для пациентов играет и режим приема препарата. Необходимость использования аклидиния/формотерола два раза в день, вероятно, может снизить комплаенс. Однако в том случае, если пациент пропустит ингаляцию ДДБА/ДДАХ, назначаемого один раз в день, это будет иметь больше негативных последствий, чем если он пропустит одну из двух ингаляций аклидиния/формотерола. В отсутствии прямых сравнительных исследований по использованию комбинаций ДДБА/ДДАХ с однократным и двукратным режимом дозирования неизвестно, какой вид терапии более эффективен в клиническом отношении и в отношении приверженности терапии. Заключение Таким образом, аклидиний/формотерол 400/12 мкг, назначаемый два раза в день с помощью дозированного порошкового ингалятора Дженуэйр®, обеспечивает быструю и продолжительную бронходилатацию у пациентов со стабильной ХОБЛ, демонстрируя преимущества по сравнению с использованием изолированно аклидиния и формотерола. На фоне терапии аклидинием/формотеролом у пациентов с ХОБЛ показано статистически и клинически значимое улучшение параметров легочной функции, уменьшение легочных симптомов на протяжении 24 ч, включая симптомы, возникающие ранним утром и в ночные часы, улучшение качества жизни, повышение физической выносливости и физической активности. Назначение аклидиния/формотерола, вероятно, будет более предпочтительным у больных ХОБЛ с выраженными симптомами заболевания ночью и ранним утром. Определенными преимуществами обладает и устройство доставки - удобный и простой в использовании ингалятор Дженуэйр®, которому отдают предпочтение многие больные ХОБЛ. Таким образом, появление на фармацевтическом рынке аклидиния/формотерола (Дуаклир Дженуэйр®) расширяет возможности для персонализированного подбора ингаляционной терапии у больных ХОБЛ. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

Сергей Николаевич Авдеев

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет); ФГБУ «Научно-исследовательский институт пульмонологии» ФМБА России

Email: serg_avdeev@list.ru
член-корр. РАН, д.м.н., проф., зав. каф. пульмонологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, зав. клиническим отд. ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России; e-mail: sergavdeev@list.ru; тел.: 8(495)708-35-76 Москва, Россия

Наталья Владимировна Трушенко

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет); ФГБУ «Научно-исследовательский институт пульмонологии» ФМБА России

к.м.н., н.с. ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России, ассистент каф. пульмонологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России Москва, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы