Features of the current of bronchial asthma in the presence of komorbidy allergic rhinitis

Full Text

АР - аллергический ринит БА - бронхиальная астма ИА - индекс аллергизации ИСЛК - индекс сдвига лейкоцитов крови ИСЛМ - индекс соотношения лимфоцитов и моноцитов ИСЛСОЭ - индекс соотношения лимфоцитов и СОЭ ИСЛЭ - индекс соотношения лимфоцитов и эозинофилов ИСНЛ - индекс соотношения нейтрофилов и лимфоцитов ИСНМ - индекс соотношения нейтрофилов и моноцитов К - внеклеточная каталаза ЛГИ - лимфоцитарно-гранулярный индекс ЛИ -лимфоцитарный индекс ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации МДА - малоновый диальдегид НСТ-тест - тест с нитросиним тетразолием НСТспонт - спонтанный НСТ-тест НСТстим - стимулированный НСТ-тест ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду СК - сиаловые кислоты СОЭ - скорость оседания эритроцитов ФВД - функция внешнего дыхания ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ЦП - церулоплазмин ЯИ - ядерный индекс интоксикации CD - цитотоксические клетки NO - оксид азота SIgA - секреторный иммуноглобулин А Бронхиальная астма (БА) - заболевание, крайне редко протекающее в виде монопатологии. Как правило, ее сопровождают либо гипертоническая болезнь, либо нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, либо ожирение, либо аллергический ринит (АР), которые затрудняют качественное лечение, а также влияют на течение болезни, внося какие-то особенности. Одним из самых частых коморбидных заболеваний при БА является АР, который диагностируется, по данным различных исследователей, у 80-98% больных с этой болезнью, что позволяет говорить о фенотипе БА+АР [1-5]. Целью данного исследования стало изучение влияния АР на течение БА. Материалы и методы Исследование клиническое. Выполнено путем обследования 96 пациентов. В зависимости от диагноза всех обследуемых разделили на две группы: основную - 73 больных с наличием БА, сочетающейся с АР - фенотип БА+АР, и группу сравнения - 23 больных с БА, но отсутствием жалоб на ЛОР-органы и изменений со стороны слизистой оболочки носа. Больные основной группы большей частью были (84,9%) женщины в возрасте 44,9 [17, 0; 74, 0] года. Легкое течение БА имело место у 30,1% пациентов, средней тяжести - у 68,5%, тяжелое - у 1,4%. БА формировалась, как правило, на фоне уже имеющегося АР: средняя давность заболевания БА составляла по группе 9,5 [1, 0; 25, 0] лет, АР - 12,6 [1, 0; 26, 0] года (pu=0,0040). За предшествующий обследованию год 91,8% пациентов основной группы имели в среднем по 2,3 [0; 6, 0] обострения БА. АР подтверждался наличием характерной для этого заболевания клинической симптоматики, характерной картиной эндоскопии носа, данными риноцитограммы, а также риноманометрии, которая у 67-79% обследованных больных выявила нарушения проходимости носа. У 60,3% обследованных больных АР носил персистирующий характер, у 32,8% - интермиттирующий, у 6,9% - диагностирован полипозный ринит. Легкое течение АР было у 38,3% больных, среднетяжелое - у 54,8%, тяжелое - у 6,9%. Средний возраст больных группы сравнения был ниже такового в основной группе: 38,8 [17, 0; 56, 0] (pu=0,034) года. Длительность болезни была на 2,1 года короче, однако это различие было не существенным (pu=0,164). Остальные параметры: частота обострений, распределение по форме и тяжести БА оказались сопоставимы у больных обеих групп, что позволило использовать их в поисках ответа на вопрос о том, как влияет АР на течение БА. Больные обеих групп находились вне периода клинического обострения. Они получали базисное медикаментозное лечение БА в соответствии с современными требованиями. Медикаментозного лечения АР больные не получали. У больных обеих групп изучали клиническое состояние, исследовали функцию внешнего дыхания (ФВД) методом спирографии, оценивали выраженность воспаления в бронхолегочном регионе путем определения содержания в выдыхаемом воздухе оксида азота (NO), в назальных смывах - сиаловых кислот (СК), белка, лизоцима, секреторного иммуноглобулина А (SIgA). В крови определяли содержание ряда биохимических и иммунологических показателей, отражающих наличие признаков хронической воспалительной реакции на системном уровне: СК, церулоплазмина (ЦП), внеклеточной каталазы (К), малонового диальдегида (МДА), цитотоксических клеток (CD) CD3, рассчитывался иммунорегуляторный индекс (CD4/CD8), СD19, значение спонтанного (НСТспонт) и стимулированного (НСТстим) теста с нитросиним тетразолием (НСТ-тест), индекса биоцидности лейкоцитов (НСТстим/НСТспонт), уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). По результатам клинического анализа крови рассчитывались лейкоцитарные индексы: ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации; ЯИ - ядерный индекс интоксикации; ИСЛК - индекс сдвига лейкоцитов крови; ЛИ - лимфоцитарный индекс; ИА - индекс аллергизации; ИСЛЭ - индекс соотношения лимфоцитов и эозинофилов; ЛГИ - лимфоцитарно-гранулярный индекс; ИСНЛ - индекс соотношения нейтрофилов и лимфоцитов; ИСНМ - индекс соотношения нейтрофилов и моноцитов; ИСЛМ - индекс соотношения лимфоцитов и моноцитов; ИСЛСОЭ - индекс соотношения лимфоцитов и скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Получаемые результаты были сопоставлены соответственно с индексами, рассчитанными по данным анализов крови, которые сделаны в лаборатории института у здоровых лиц. Весь фактический материал по лейкоцитарным индексам был сгруппирован и проанализирован в соответствии с классификацией Т.В. Овсянниковой (2007) [6]. Математическая обработка фактического материала осуществлялась путем использования пакета статистических программ SPSS13.0 for Windows (лицензионный договор №20100810-1). Получаемые данные рассматривались как данные с не нормальным распределением, поэтому использовались непараметрические методы анализа в виде: медианы (Ме) и меры рассеивания - интерквартильного размаха [LQ; UQ], или же в процентах. Для обсчета независимых выборок использовали U-критерий Манна-Уитни (pu). Связь признаков оценивалась путем расчета коэффициента ранговой корреляции Спирмена (rs). Значимость различий качественных и ранговых признаков оценивали по критерию согласия χ², в том числе с поправкой Йетса. Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез принимался ≤0,05. Результаты Сравнивая клинические проявления БА у больных обеих групп можно отметить, что они выявлялись практически с одинаковой частотой. При этом выраженность отдельных симптомов болезни была в 1,5-2 раза выше у больных основной группы, но данное различие не имело статистической значимости. Выраженность клинической симптоматики БА имела связь с частотой обострения болезни: ночные приступы удушья (rs=0,382; p=0,000), дневные приступы удушья (rs=0,419; p=0,000), кашель (rs=0,336; p=0,04), потребностью в бронхолитических препаратах короткого действия (rs=0,358; p=0,02). В свою очередь частота обострений БА была тесно связана с давностью последней (rs=0,432; p=0,00), а также с давностью АР (rs=0,250; p=0,02). Изучение состояния ФВД выявило, что нарушения бронхиальной проходимости были почти у 1/3 больных основной группы (28,8%) и чаще, нежели у больных группы сравнения (13,0%; pχ2=0,05). Среднее значение по группе такого спирометрического показателя, как объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), также было более низким при фенотипе БА с АР: 91,5 [36, 0; 122, 0]% против 104,4 [74, 0; 160, 0]%, pu=0,016. Таким образом, можно сказать, что наличие аллергического воспаления в верхних дыхательных путях способствует не только нарушению проходимости носа, но и более значимому нарушению проходимости нижних дыхательных путей. Подтверждением сказанному является распределение больных по контролируемости астмы, оцененной по критериям GINA (табл. 1). Согласно приведенным данным, больные с фенотипом БА+АР существенно реже достигают полного контроля над астмой, несмотря на проводимую базисную медикаментозную терапию. При этом почти у каждого пятого больного контроль над астмой вообще отсутствовал. Возникает вопрос о причинах такого состояния относительно контроля над течением астмы. Для его выяснения изучена выраженность воспаления в дыхательных путях (табл. 2). Таким образом, согласно приведенным выше данным, больные БА, не имеющие АР, характеризуются более выраженным воспалением в бронхиальном дереве: у них чаще (83,3% против 53,1%; pχ2=0,05) и в большей степени было повышенным содержание в назальных смывах СК. Однако в ответ на воспаление у 83,3% обследованных пациентов этой группы срабатывает защитный механизм в виде повышения содержания в назальных смывах лизоцима. У больных основной группы такая защитная реакция со стороны лизоцима встречается реже (47,4%; pχ2=0,05), а у 21% обследованных - практически у каждого пятого больного - содержание лизоцима в назальных смывах было пониженным. Пациенты обеих групп имели пониженное содержание в назальных смывах SIgA. Таким образом, можно говорить о снижении неспецифической защиты слизистой дыхательных путей и о проявлении местного иммунодефицита, особенно у больных с изучаемым фенотипом БА. Далее выполнен сравнительный анализ ряда показателей крови, позволивший высказать суждение о выраженности у больных сравниваемых групп системной воспалительной реакции (табл. 3). Анализируя вышеприведенные средние значения изученных показателей, можно отметить, что некоторое различие между группами имелось, но при этом средние значения показателей в общем не выходили за пределы нормальных величин. Несколько большая информация получена при качественном анализе. Выявлено, что более частое повышение содержания в крови СК (на 13,5%), ЦП (на 31,9%, pχ2=0,01), К (на 45,6%, pχ2=0,01) наблюдается у больных БА, не имеющих ассоциации с АР. В то же время у 39,7% больных основной группы имело место низкое содержание в крови каталазы, а у 56,9% - снижено соотношение К и МДА, что выявлялось на 30,5% чаще (pχ2=0,05), чем у больных группы сравнения, и по величине было более значимым (pu=0,005). У больных обеих групп почти в половине случаев (42-52%) наблюдалось повышенное значение соотношения ЦП (главного внеклеточного антиоксиданта) и МДА. Таким образом, больные обеих групп характеризуются наличием воспалительной реакции на системном уровне. Последняя была более выражена у больных без АР. Особенностью больных с фенотипом БА+АР является ухудшение защитных механизмов, в частности в виде снижения содержания в крови каталазы. Кроме того, различия выявлены и со стороны гуморального иммунитета: в основной группе содержание CD19=14,5 [3, 0; 40, 0]%, в группе сравнения - 19,3 [7, 0; 58, 0]%, pu=0,01. При этом у 69,5% больных группы сравнения в крови содержание CD19 было повышенным, а у 8,7% - сниженным. Наличие АР приводит к снижению числа пациентов с высоким содержанием в крови CD19 (45,2%) и к повышению - со сниженным (28,8%). Таким образом, на воспалительную реакцию гуморальный иммунитет почти у 1/3 больных с фенотипом БА+АР не дает должного ответа, что способствует торпидному течению воспаления. Подтверждением сказанному служит более высокое содержание в крови больных основной группы ЦИК: 97,8 [24, 0; 280, 0] у.е против 58,5 [20, 0; 100] у.е., pu=0,001. При этом повышенные значения ЦИК диагностируются на 36,5% чаще (45,2% против 8,7%; pχ2=0,01), чем у пациентов группы сравнения. Выявлено, что уровень содержания в крови ЦИК коррелирует с уровнем содержания в крови CD3 (r=0,511; p=0,001), CD19 (r=0,497, p=0,001) и IgG (r=0,367; p=0,002), т.е. зависит от состояния клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Как показал анализ рассчитанных лейкоцитарных индексов, у больных с фенотипом БА+АР имелись более высокие значения лейкоцитарного индекса интоксикации (табл. 4). Его значения в целом по группе не выходили за пределы нормальных величин. Однако более подробный анализ показал, что у 16,4% обследованных больных иммунная система находилась в стадии компенсированной недостаточности (в группе сравнения - у 4,3%), т.е. на 12,1% чаще данные ЛИИ свидетельствовали о наличии у них проявлений эндогенной интоксикации [7] (см. табл. 4). Количественный анализ индексов, характеризующих неспецифическую реактивность больных, не выявил каких-либо существенных различий между данными пациентов обеих сравниваемых групп. Однако качественный анализ показал, что при сочетании БА и АР у больных чаще (78,1% против 60,1%; pχ2=0,01) диагностируется (по данным ЛИ) гиперчувствительность замедленного типа. Согласно данным ИСНМ у больных с фенотипом БА+АР указанный показатель был на 12,5% чаще (60,3% против 47,8%) повышенным, в то время как у больных группы сравнения - на 26,8% чаще (39,1% против 12,3%) сниженным (pχ2=0,01). Значения ИСЛСОЭ подтверждали данные ранее приведенных биохимических и иммунологических показателей о более высокой активности воспалительного процесса у больных без наличия АР. Обсуждение В нашем предыдущем исследовании изучалось, как меняется течение АР в результате присоединения к нему БА [8]. Выявлено, что при этом возрастает гиперреактивность верхних дыхательных путей. Рост содержания в назальных смывах ряда биохимических показателей и провоспалительных цитокинов свидетельствовал об усилении воспаления в дыхательном регионе. Данные риноцитограммы позволили предположить у большей части обследованных пациентов смену паттерна воспаления с аллергического на нейтрофильно-аллергический. Задача данного исследования: выяснение особенностей течения БА при наличии у больного фенотипа БА+АР. Следует отметить, что этому вопросу посвящены весьма многочисленные исследования как отечественных, так и зарубежных ученых. При этом в последние годы коморбидность БА и АР стали рассматривать с позиции единой дыхательной системы [9-12]. По мнению О.Н. Бродской, коморбидность БА и АР базируется на анатомической и патогенетической общности этих болезней, которые взаимоотягощают течение друг друга, утяжеляя течение БА и, параллельно этому, все более затрудняя достижение контролируемости ее течения [3, 13]. Оба эти заболевания имеют общий основополагающий механизм - воспаление, при котором метаболические и деструктивные изменения слизистых дыхательных путей усиливаются параллельно росту тяжести обоих заболеваний и частоты их обострений [14]. Основываясь на результатах, полученных в данных исследованиях, больные основной группы характеризуются даже в период клинической ремиссии и на фоне базисной медикаментозной терапии не только наличием нарушения проходимости верхних дыхательных путей, но и более частым (28,8% обследованных) и более выраженным нарушением проходимости нижних дыхательных путей. Последнее приводит к росту частоты выявления у этих пациентов неконтролированного течения БА, а таких больных становится все больше по мере увеличения давности БА, АР и роста частоты обострений. Получена корреляционная зависимость между контролируемостью БА и воспалением в дыхательных путях, в частности с уровнем содержания в назальных смывах СК (r=0,38; p=0,008). Однако как было указано выше, выраженность воспаления на местном и системном уровнях более значима у пациентов без ассоциации с АР. Получается вроде бы нелогичная ситуация, которую мы объясняем изменением характера воспаления при изучаемом фенотипе БА. В частности, выявлено, что в такой ситуации воспаление как местное, так и системное сопровождается снижением защитных механизмов со стороны антиоксидантной системы, клеточного и гуморального иммунитета, неспецифической защиты (снижение содержания лизоцима), а также нарастанием эндогенной интоксикации. В результате воспаление приобретает торпидный характер, сопровождается ростом содержания в крови ЦИК, которые, как известно, через систему комплемента способствуют поддержанию воспаления. Считаем, что выявленные особенности течения воспалительного процесса у больных БА, имеющих фенотип БА+АР, следует учитывать при разработке мероприятий, направленных на предотвращение обострений у этой группы пациентов. Заключение Больные БА, имеющие фенотип БА+АР, характеризуются наличием воспалительного процесса на всем протяжении дыхательного тракта, который на уровне нижних дыхательных путей приобретает длительное торпидное течение за счет снижения защитных механизмов, что способствует ухудшению бронхиальной проходимости и затруднению контролируемого течения БА. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Статья является исследованием, выполненным в рамках докторской диссертации И.И. Антиповой. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ СибФНКЦ ФМБА России, протокол №2 от 05.06. 2014 г. Авторы приносят благодарность к.м.н. М.А. Синягиной за проведение оториноларингологического обследования пациентов.

About the authors

T N Zaripova

Tomsk Research Institute of Balneology and Physiotherapy - Branch of Siberian Federal Scientific and Clinical Center of the Federal Medical and Biological Agency Russia of the FMBA of Russia

Email: ZaripovaTN@med.tomsk.ru
Tomsk region, Seversk, Russia

I I Antipova

Tomsk Research Institute of Balneology and Physiotherapy - Branch of Siberian Federal Scientific and Clinical Center of the Federal Medical and Biological Agency Russia of the FMBA of Russia

Tomsk region, Seversk, Russia

G G Reshetova

Tomsk Research Institute of Balneology and Physiotherapy - Branch of Siberian Federal Scientific and Clinical Center of the Federal Medical and Biological Agency Russia of the FMBA of Russia

Tomsk region, Seversk, Russia

References

Supplementary files