Clinical efficacy of acute respiratory viral infections prevention in patients with chronic heart failure

Full Text

ИБС - ишемическая болезнь сердца ИФН - интерферон ОРВИ - острые респираторные вирусные инфекции СМП - скорая медицинская помощь СН - сердечная недостаточность ТШХ - тест 6-минутной ходьбы ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка ФК - функциональный класс ХСН - хроническая сердечная недостаточность IL - интерлейкин Nt-proBNP - промозговой натрийуретический пептид Хроническая сердечная недостаточность (ХСН), являясь финалом сердечно-сосудистых заболеваний, имеет неблагоприятный прогноз, а декомпенсации ХСН и связанные с этим повторные госпитализации значительно увеличивают затраты на лечение пациентов [1, 2]. Декомпенсация ХСН часто приводит к смертельному исходу, а 5-летняя выживаемость по-прежнему не превышает 50%, что становится социально-экономической проблемой для государства. Проблема профилактики декомпенсаций и создание базиса стабильного течения ХСН является одной из главнейших задач здравоохранения, что заставляет считать данное направление одним из приоритетных в медицине [3-5]. Для больных с хронической сердечно-сосудистой патологией, в первую очередь ХСН, чрезвычайно велика опасность респираторных инфекций [6]. ХСН сама по себе является предрасполагающим фактором к развитию острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Вследствие неадекватной перфузии органов происходит задержка жидкости в тканях, ишемия, гипоксемия, развитие индуцированной формы вторичной иммунологической недостаточности. Нарушения в неспецифическом клеточном и гуморальном звене иммунитета (фагоцитоз, цитокиновая дизрегуляция и др.) ухудшают прогноз ХСН в плане присоединения инфекций, в том числе респираторного тракта [7, 8]. Американская ассоциация сердца и Американская коллегия кардиологов выпустили рекомендации, основанные на результатах крупных эпидемиологических и рандомизированных клинических исследований и посвященные роли вакцинации от гриппа во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний [9]. Ежегодная вакцинация от гриппа позволяет снизить риск осложнений и смертность среди этих больных. Рекомендуется включить проведение вакцинации от гриппа при помощи внутримышечного введения инактивированной вакцины в комплекс мероприятий по вторичной профилактике у больных ХСН, ишемической болезнью сердца (ИБС) и атеросклерозом мозговых, сонных и периферических артерий. Высокая заболеваемость ОРВИ ассоциируется со значительными экономическими потерями за счет косвенных издержек, связанных с потерей трудоспособности. В наибольшей степени сезонной заболеваемости подвержены дети, пожилые люди, лица с сопутствующими заболеваниями (различные иммунодефицитные состояния, заболевания легких, сердечно-сосудистой системы, печени, почек, сахарный диабет и др.) [10]. Главный недостаток вакцинации и специфической противовирусной профилактики - действие, направленное только против вирусов гриппа, при этом защита против других возбудителей ОРВИ отсутствует. Перспективным направлением профилактики является использование средств для активизации неспецифической резистентности организма. В настоящее время наиболее доказанным выглядит использование для профилактики вирусных инфекций препаратов интерферона (ИФН). Известно, что система ИФН (ИФН-α, ИФН-β, ИФН-γ и ИФН-λ) является естественной защитной системой организма, основная роль которой - ингибирование репликации вирусов. Все представители данного семейства обладают противовирусным, иммуномодулирующим, противоопухолевым и антипролиферативным эффектами, но наиболее выраженное противовирусное действие оказывает ИФН-α [11]. Перспективным методом профилактики является использование препаратов-индукторов эндогенного ИФН, потенциальные возможности которых связаны с образованием в организме человека собственных ИФН в концентрациях, обладающих противовирусной активностью и циркулирующих в течение длительного времени. По данным отдельных российских исследований, индукторы ИФН продемонстрировали высокую эффективность профилактики ОРВИ [12, 13]. Применение индукторов ИФН наиболее актуально в предэпидемический период у невакцинированных пациентов с факторами высокого риска развития осложнений (иммуносупрессия, сахарный диабет, сердечно-сосудистые и хронические легочные заболевания), у лиц, часто болеющих респираторными вирусными инфекциями [10]. Среди индукторов ИФН особый интерес представляет препарат Амиксин® (тилорон), клиническая эффективность которого продемонстрирована у больных ОРВИ и гриппом различных возрастных групп. В то же время оценка его применения у больных ХСН по влиянию на клиническое течение заболевания не проводилась, что делает актуальным проведение настоящего исследования. Целью исследования явилась оценка эффективности профилактики ОРВИ у пациентов с ХСН с помощью индуктора ИФН амиксина. Материалы и методы Проведено комплексное обследование, динамическое наблюдение и лечение 60 больных в возрасте от 49 до 70 лет (средний возраст 60,25±4,57 года, 17 мужчин и 43 женщины), имеющих ХСН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ; ≥50%), II-III функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), развившейся вследствие ИБС, гипертонической болезни. Все пациенты находились под наблюдением врачей общей практики (семейных врачей) БУЗ ВО «Городская клиническая поликлиника №7». Критерии включения: наличие симптомов и признаков сердечной недостаточности (СН) в покое или при физической нагрузке в течение ≥6 мес до включения; ФВ ЛЖ ≥50%; возраст от 45 лет до 75 лет; частые ОРВИ (3 раза и более в год), подтвержденные записями в первичной медицинской документации. Критерии исключения: острый коронарный синдром или хирургические вмешательства на сердце в течение 6 мес до включения в исследование, гемодинамическая нестабильность, гемодинамически значимые пороки сердца; хроническая болезнь почек Ⅲ стадии и выше, заболевания печени с нарушением ее функций; аутоиммунные, онкологические заболевания на момент включения; заболевания щитовидной железы с нарушением ее функции, сахарный диабет I типа; воспалительные заболевания в стадии обострения; ХСН с ФВ <50% или в состоянии декомпенсации. Всем пациентам проводилось определение иммуноферментным методом N-терминального предшественника мозгового натрийуретического пептида (Nt-proBNP), альдостерона, α- и γ-ИФН, провоспалительного [интерлейкин (IL)-1β] и противовоспалительного (IL-10) цитокинов с помощью «сэндвич»-варианта твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов реактивов «NT-proBNP-ИФА-Бест» (каталожный номер А-9102), «гамма-Интерферон-ИФА-БЕСТ» (каталожный номер А-8752), «альфа-Интерферон-ИФА-БЕСТ» (каталожный номер А-8758), «Интерлейкин-1β-ИФА-Бест», «Интерлейкин-10-ИФА-Бест» фирмы Вектор-Бест (Россия), «Альдостерон» (каталожный номер 749-8600) фирмы БиоХимМак (Россия) и автоматического анализатора IMMULITE 2000 (Siemens Diagnostics, США). Забор крови осуществлялся в утренние часы, натощак, пациент в течение 30 мин находился в состоянии покоя, лежа, в изолированном помещении. Все больные, включенные в исследование, получали стандартную медикаментозную терапию для лечения ХСН в соответствии с рекомендациями Минздрава Российской Федерации 2016 г., начиная со стартовых доз, включающую ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (рамиприл), кардиоселективный ß-адреноблокатор (бисопролол). Пациентам с симптомами задержки жидкости назначали препараты из группы диуретиков (торасемид). Сердечные гликозиды (дигоксин) назначали при наличии тахисистолической формы фибрилляции предсердий. Титрация доз лекарственных препаратов проводилась индивидуально до достижения максимально переносимых или целевых доз. Этапы исследования: 1) первичное стандартное обследование больных ХСН (n=60), подписание информированного добровольного согласия на участие в исследовании, включение в исследование; 2) через 2 нед повторное обследование больных ХСН, оценка медико-экономических показателей, определение уровней про- и противовоспалительных цитокинов, биомаркеров СН, ИФН, назначение терапии тилороном (амиксином); 3) повторное стандартное клинико-инструментальное и лабораторное (через 6 мес после первичного) обследование больных ХСН, повторное назначение терапии тилороном (амиксином); оценка переносимости терапии; 4) заключительное (через 12 мес) клинико-инструментальное и лабораторное обследование больных ХСН, оценка медико-экономических показателей, определение уровней про- и противовоспалительных цитокинов, биомаркеров СН, ИФН. Пациентов рандомизировали на 2 группы (табл. 1). В I группу включены 30 больных, получавшие для профилактики ОРВИ тилорон (Амиксин®) в дозе 125 мг 1 раз в неделю в течение 6 нед двумя курсами в течение 1 года. Курсовая доза - 750 мг. Вторая группа являлась группой сравнения. Терапия по поводу ХСН была одинакова в обеих группах, в том числе частота назначения диуретиков. Группы сравнения были сопоставимы по возрастно-половому составу и клинико-инструментальным данным (см. табл. 1, 2). Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ STATGRAPHICS 5.1 Plus for Windows. Количественные данные (при нормальном распределении признака) представлены в виде М±SD, где М - выборочное среднее, SD - стандартное отклонение; на графиках - в виде М±95% ДИ (доверительный интервал). При оценке достоверности межгрупповых различий использовался критерий Манна-Уитни, для определения достоверности динамики показателей на фоне лечения использован непараметрический ранговый критерий Вилкоксона. Результаты Анализ динамики частоты ОРВИ у больных ХСН в I и II группах сравнения представлен на рисунке. В I группе этот показатель достоверно снизился с 4,1±0,99 до 2,57±0,82 раза в год (p<0,001), во II группе статистически значимых изменений не выявлено (4,07±1,01 и 3,93±0,83 раза в год соответственно; p>0,05). В процессе 12-месячного наблюдения у больных I группы, получавших для профилактики ОРВИ тилорон, отмечено достоверное улучшение клинического течения заболевания, сопровождавшееся существенным снижением выраженности клинических проявлений ХСН, что объективизировано статистически значимым увеличением дистанции теста 6-минутной ходьбы (ТШХ). Во II группе пациентов достоверной динамики симптомов ХСН не выявлено. Среднее значение ТШХ в I группе до курсовой профилактики ОРВИ тилороном составило 323,9±31,6 м, через 12 мес наблюдения - 375,7±47,7 м (p<0,001), во II группе - 337,9±44,6 м и 341,9±44,2 м соответственно (p>0,05). Количество обращений к врачу общей практики по поводу патологии сердечно-сосудистой системы у больных ХСН I группы (стандартная терапия+тилорон) через год наблюдения достоверно снизилось с 1,93±0,78 до 0,97±0,76 раза в год (p<0,001), у лиц II группы, получавших только стандартную терапию, изменилось незначительно - с 1,83±0,79 до 1,66±1,00 раза в год (р>0,05; табл. 3). Аналогичная закономерность выявлена и в отношении госпитализаций пациентов по поводу ухудшения клинического течения ХСН: у лиц, входивших в I группу, этот показатель значимо снизился с 1,1±0,72 до 0,47±0,21 раза в год (p<0,001); во II группе статистически значимой динамики не отмечено (1,03±0,72 и 1,06±0,74 раза в год соответственно, p>0,05). Также в I группе выявлены достоверные различия между частотой вызовов скорой медицинской помощи (СМП) до и после профилактики ОРВИ амиксином в течение анализируемого периода. Среднее значение вызовов СМП до назначения тилорона составило 1,23±0,47, после 12 мес наблюдения - 0,57±0,23 раза в год (см. табл. 3; p=0,0101). Во II группе положительной динамики исследуемых показателей не выявлено (частота вызовов СМП - 1,13±0,52 и 1,17±0,74 раза в год соответственно; p>0,05). У больных, получавших для профилактики ОРВИ тилорон, выявлена положительная динамика уровня биомаркеров СН (табл. 4): уровень Nt-proBNP снизился с 659,6±103,5 до 441,6±293,1 пг/мл (p<0,001). Во II группе статистически значимых изменений уровня Nt-proBNP не произошло (до терапии уровень Nt-proBNP составил 664,7±92,3 пг/мл, через 12 мес наблюдения - 632,7±99,1 пг/мл; p>0,05). В I группе отмечена также положительная динамика уровня альдостерона через 12 мес наблюдения: снижение с 330,4±58,9 до 201,6±118,9 пг/мл (p<0,001). Во II группе достоверной динамики уровня альдостерона не выявлено (исходный уровень - 342,95±0,11 пг/мл, через 12 мес наблюдения - 336,8±69,97 пг/мл; p>0,05). Кроме того, установлено достоверное положительное влияние курсовой терапии тилороном на уровень провоспалительного и противовоспалительного цитокинов (табл. 5), которое выражалось в достоверном снижении уровня IL-1β (с 10,89±4,49 до 8,24±3,72 пг/мл; p=0,015) и повышении уровня IL-10 (с 16,22±6,58 до 19,45±4,66 пг/мл; p=0,032) у пациентов I группы, получавших для профилактики ОРВИ дважды в год тилорон (амиксин) на фоне стандартной терапии ХСН. При этом достоверной динамики вышеперечисленных показателей у пациентов, использовавших только стандартную терапию ХСН, не обнаружено. Исходный уровень провоспалительного цитокина IL-1β во II группе составил 12,72±5,31 пг/мл, через 12 мес наблюдения - 12,13±4,32 пг/мл (p>0,05); противовоспалительного цитокина IL-10 - 12,18±6,34 пг/мл, через 12 мес наблюдения - 11,03±5,17 пг/мл (p>0,05) соответственно. Обнаруженные нами закономерности улучшения клинического течения ХСН могут быть связаны с известными механизмами действия тилорона (амиксина), заключавшимися в индукции образования ИФН, что еще раз подтверждают полученные нами данные, представленные в табл. 5. В I группе зафиксировано значимое повышение уровня α-ИФН с 13,67±4,12 до 16,91±3,10 пг/мл (p=0,001), γ-ИФН с 21,38±3,79 до 24,92±5,01 пг/мл (p=0,003), во II группе динамика уровней α- и γ-ИФН была статистически не значимой [13,11±3,26 и 14,47±3,75 пг/мл (p>0,05) и 18,68±7,46 и 19,7±4,37 пг/мл (p>0,05) соответственно]. Нежелательных явлений, таких как диспептические симптомы, аллергические реакции, связанных с приемом тилорона, в течение всего времени исследования не зарегистрировано. Таким образом, назначение больным ХСН II и III ФК с сохраненной систолической функцией левого желудочка и частыми ОРВИ в анамнезе с профилактической целью тилорона (амиксина) способствует снижению частоты ОРВИ в год, улучшению клинического течения заболевания, что выражается в достоверном повышении толерантности к физическим нагрузкам по данным ТШХ, снижении частоты госпитализаций, вызовов СМП и числа обращений к врачу общей практики по поводу патологии сердечно-сосудистой системы. Обсуждение Полученный благоприятный эффект амиксина на течение ХСН может быть связан с тем, что данный препарат, являясь индуктором ИФН, повышает устойчивость больных ХСН к респираторным вирусным инфекциям за счет повышения уровней α- и γ-ИФН. ХСН является фоном для развития ОРВИ, которые в свою очередь являются провоцирующим фактором риска развития клинически значимых форм ХСН (III, IV ФК) и ее декомпенсации [6]. Частые ОРВИ, как известно, усиливают субклиническое системное воспаление, характерное так же и для ХСН, и приводят к прогрессированию заболевания за счет усиления нейрогуморальной активации [2]. Снижение частоты ОРВИ в год приводит к уменьшению выраженности субклинического воспаления за счет снижения продукции провоспалительного (IL-1β) и повышения продукции противовоспалительного (IL-10) цитокинов, характерного для ХСН, и как следствие снижению нейрогуморальной активации (уменьшение уровней альдостерона и Nt-proBNP). Данная положительная динамика биомаркеров системного воспаления и нейрогуморальной активации при ХСН объясняет улучшение клинического течения заболевания у наших пациентов. Системный поиск в базах данных (PubMed, Elibrary) не выявил аналогов подобного положительного влияния на течение ХСН среди других индукторов ИФН. Таким образом, как показало данное исследование, у больных ХСН перспективным подходом к профилактике ОРВИ является назначение курсовой терапии тилороном (2 раза в год перед сезонным подъемом заболеваемости респираторными вирусными инфекциями и гриппом), которое позволяет не только добиться достоверного снижения частоты ОРВИ в год, но и достичь улучшения клинического течения ХСН. Заключение Использование для профилактики ОРВИ у больных ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка отечественного препарата тилорон (амиксин) приводит не только к достоверному снижению частоты ОРВИ, но и к улучшению клинического течения ХСН (повышению толерантности к физическим нагрузкам, снижению числа обращений к врачу общей практики, вызовов СМП и госпитализаций в течение 12 мес наблюдения). На фоне снижения частоты ОРВИ у пациентов, принимавших тилорон (амиксин), отмечается достоверное повышение уровня α- и γ-ИФН, снижение выраженности системного субклинического воспаления [повышение уровня противовоспалительного (IL-10) и снижение уровня провоспалительного (IL-1β) цитокинов, снижение уровня биомаркеров ХСН (Nt-proBNP)]. Курсовое назначение тилорона (амиксина) в периоды сезонных вспышек ОРВИ и гриппа может быть одним из оптимальных вариантов профилактики для пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы, поскольку его использование позволяет не только снизить частоту ОРВИ, но и улучшить клиническое течение ХСН. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A V Budnevsky

Voronezh State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Voronezh, Russia

A D Shurupova

Voronezh State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Voronezh, Russia

A Ya Kravchenko

Voronezh State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Voronezh, Russia

R E Tokmachev

Voronezh State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: r-tokmachev@mail.ru
Voronezh, Russia

References

Supplementary files