MutYH-associated polyposis

Full Text

САТК - семейный аденоматоз толстой кишки Семейный аденоматоз толстой кишки (САТК) имеет аутосомно-доминантный тип наследования и является наиболее частым заболеванием среди всех аденоматозных полипозных синдромов. Классическая форма САТК представлена сотнями, а порой и тысячами аденом, развивающихся в толстой кишке больного, неизбежно трансформирующихся в колоректальный рак при условии несвоевременного выполнения колпроктэктомии [1-3]. Клинически менее агрессивным вариантом течения заболевания является аттенуированная (ослабленная) форма САТК, характеризующаяся развитием меньшего количества аденоматозных полипов (<100) и их более поздней (после 45-50 лет) злокачественной трансформацией [4-7]. Наследственной причиной САТК, как правило, являются герминальные мутации в гене APC [1, 8]. Другими проявлениями заболевания могут быть полипы, локализующиеся в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, десмоидные опухоли и остеомы [5, 9, 10]. Менее изученным вариантом аденоматозного полипоза является MutYH-ассоциированный полипоз, который клинически может напоминать как ослабленную, так и классическую форму САТК. Этому варианту аденоматозного полипоза и будет посвящен данный обзор. MutYH-ассоциированный полипоз. Генетические и клинические характеристики Наследственные мутации (т. е. те, которые находятся в ДНК каждой клетки организма, содержащей ядро) в гене АРС встречаются не у всех пациентов с классической (50-75%) и ослабленной (10-30%) формой семейного аденоматоза толстой кишки [1, 4, 11]. В связи с этим проведен поиск других генов, герминальные мутации в которых могли бы восполнить данные пробелы. В 2002 г. N. Al-Tassan и соавт. впервые описали наличие наследственных биаллельных мутаций в гене MutYH при исследовании трех кровных родственников из одной валлийской семьи, пораженных аденоматозными полипами и колоректальным раком на их фоне. Ген MutYH включает 16 кодирующих экзонов и располагается на 1-й хромосоме в участке 1р34.1. Данный ген кодирует белок, участвующий в эксцизионной репарации ДНК и восстановлении окислительного повреждения гуанина. Известно, что окислительное повреждение ДНК происходит при пролиферации клеток и прогрессирует с возрастом. Некоторые органы, такие как кишечник, часто подвергаются воздействию окислителей, что сказывается на их канцерогенном потенциале. Дисфункция основного пути репарации после окислительного повреждения определена как фактор риска развития множественных аденом толстой кишки и колоректального рака. Снижение экспрессии белка MutYH, обусловленное наследственными мутациями данного гена, в кишечных криптах приводит к высокой частоте нуклеотидных замен в ДНК: G:С на Т:А, при этом в гене АРС возникают соматические (в ДНК определенной группы клеток толстой кишки) нонсенс-мутации, а также мутации сайта сплайсинга, что обусловливает развитие дальнейшей злокачественной трансформации колоректальных полипов [12]. MutYH-ассоциированный полипоз является единственным полипозным синдромом с аутосомно-рецессивным типом наследования (для развития которого необходимы мутации в обоих аллелях гена), часто фенотипически схожим с ослабленной формой САТК [2, 9]. При этом необходимо отметить, что даже носители гетерозиготных (моноаллельных) мутаций, согласно некоторым данным, могут иметь повышенный риск развития колоректального рака. Так, в одном из наиболее крупных исследований, включающем 2332 пациента с моноаллельными мутациями в гене MutYH, показано, что риск развития колоректального рака у них зависел от наличия отягощенного семейного анамнеза. Так, риск развития рака толстой кишки независимо от семейного анамнеза составил 5,6% для женщин и 7,2% для мужчин, тогда как среди лиц, имеющих первую линию родства с больными колоректальным раком, риск составил 10% для женщин и 12,5% для мужчин [13]. На сегодняшний день открыто более 120 уникальных патогенных наследственных вариантов в гене MutYH, большинство из которых являются миссенс-мутациями [8, 14]. Во время изучения гена MutYH в семье с полипозом N. Al-Tassan и соавт. обнаружили два варианта герминальных миссенс-мутаций - p.Y179C и p.G396D (ранее обозначались Y165C и G382D, соответственно) [12]. На сегодняшний день данные варианты (p.Y179C и p.G396D) являются наиболее распространенными мутациями и встречаются в 80% случаев заболевания у европейцев [7, 8, 10, 12, 15]. При этом по встречаемости наследственных мутаций в гене MutYH имеют место явные популяционные особенности, поскольку варианты p.Y179C и p.G396D не найдены ни в азиатской, ни в еврейской популяции. Стоит также отметить, что при анализе различных видов мутаций выяснилось, что фенотипически более неблагоприятным вариантом является мутация p.Y179C [8, 14-16]. Так, по данным работы S. Syngal и соавт., средний возраст развития колоректального рака у пациентов с мутацией p.Y179C составляет 46 лет [10], в то время как в исследовании M. Nielson и соавт. показано, что пациентам с мутацией p.G396D диагноз MutYH-ассоциированного полипоза устанавливают в возрасте после 50 лет и они имеют меньший риск развития колоректального рака [8]. Данные результаты необходимо учитывать при разработке персонализированной стратегии для диагностики и скрининга подобного рода пациентов. Диагноз MutYH-ассоциированного полипоза в первую очередь следует заподозрить при наличии у больного от 10 до нескольких сотен аденоматозных полипов в толстой кишке, со средним значением 50 полипов. Часть авторов приводят данные, согласно которым у больных может развиваться до 500 полипов. Однако встречаются клинические наблюдения, свидетельствующие о развитии колоректального рака у больных с мутациями в гене MutYH, у которых не диагностировано полипов в толстой кишке [2, 8, 10]. В то же время необходимо упомянуть исследование, проведенное у 400 пациентов, имеющих менее 4 аденоматозных полипов, у которых наследственных мутаций в гене MutYH не обнаружено [17]. При эндоскопическом обследовании больных с MutYH-ассоциированным полипозом наиболее часто встречаются трубчатые аденомы. Сравнительно недавно обнаружено, что заболевание также может быть представлено наличием стелющихся зубчатых аденом, гиперпластических полипов, смешанных полипов (гиперпластические и аденоматозные), что отличает MutYH-ассоциированный полипоз от других полипозных синдромов [8, 15, 18]. Эти данные получены в исследовании K.S. Boparai и соавт., согласно которому у 47% пациентов с MutYH-ассоциированным полипозом наряду с аденоматозными полипами имелись зубчатые аденомы и гиперпластические полипы. В этой работе в 41% аденоматозных полипов имелась соматическая мутация в гене APC, в 23% аденом имелась мутация в гене KRAS. При ДНК-диагностике гиперпластических полипов и зубчатых аденом установлено, что в 70% из них имелась соматическая мутация в гене KRAS - и ни одной мутации в гене APC [2]. Также отмечено, что у 18% пациентов с полипозным синдромом выявлены по меньшей мере пять зубчатых аденом, расположенных проксимальнее сигмовидной кишки, две из которых превышают 10 мм в размере, или более 20 гиперпластических полипов на протяжении всей толстой кишки [2, 19]. При подозрении на аденоматозный полипозный синдром и наличии наследственного анамнеза, позволяющего предположить аутосомно-доминантный тип наследования, первым шагом в диагностике является молекулярно-генетическое исследование на наследственные мутации в гене APC. Учитывая, что мутации могут иметь различную локализацию, необходимо выполнить исследование всех участков гена APС [10, 20]. Все носители мутации должны проходить ежегодную колоноскопию с 10 лет в связи с высокой частотой скрытой малигнизации [21]. Если в семье с аттенуированной формой САТК прослеживается наследственный анамнез, предполагающий аутосомно-рецессивный тип наследования (один и более случаев заболевания, прослеживающихся в одном поколении), следует искать мутации в гене MutYH. В одном из исследований показано, что сочетание более 15 полипов в толстой кишке и развитие колоректального рака у больного моложе 50 лет имеет чувствительность 75% и специфичность 93,8% для обнаружения биаллельных мутаций в гене MutYH [16, 19]. При молекулярно-генетической диагностике больных MutYH-ассоциированным полипозом особенно важно обращать внимание на обследование всех братьев и сестер пациента, которые подвержены наибольшему риску наследования заболевания (25%), что обусловлено аутосомно-рецессивным типом наследования [5, 22]. Внекишечные проявления заболевания при MutYH-ассоциированном полипозе описываются гораздо реже в сравнении с классической формой САТК [7]. Имеются данные о встречаемости у пациентов опухолей желудка, двенадцатиперстной кишки, щитовидной железы, сальных желез и кожи [8, 10]. Риск развития рака внекишечной локализации оценен в крупном мультицентровом европейском исследовании, включающим 276 случаев заболевания, в котором продемонстрировано, что наибольший риск развития рака обусловлен его локализацией в двенадцатиперстной кишке и составил 4%. Полипы желудка обнаружены у 11% пациентов. В целом средний риск развития раковых заболеваний внекишечной локализации составил 38%, хотя авторами отмечен относительно поздний возраст их начала (медиана 51-61 год) [23]. В исследовании M. Leoz и соавт. частота опухолей внекишечной локализации у пациентов с MutYH-ассоциированным полипозом оказалась вдвое выше, чем в общей популяции и в сравнении с больными с САТК [14]. Среди описанных опухолей встретились злокачественные новообразования яичников, мочевого пузыря, кожи и молочной железы [14, 24]. Однако эти данные требуют уточнения из-за небольшого размера выборки пациентов для сравнения с САТК. MutYH-ассоциированный полипоз часто диагностируется уже на поздних стадиях заболевания, когда уже произошла злокачественная трансформация полипов, в отличие от пациентов с классической формой САТК, где уже разработаны схемы эффективной диагностики и лечения [24]. J.R. Sampson и соавт. и O.M. Sieber и соавт. в своих исследованиях показали наличие колоректального рака примерно в 50% случаев [6, 7]. Риск развития рака толстой кишки у носителей биаллельных мутаций в гене MutYH без своевременного лечения оценивается примерно в 80% [10, 15, 25]. Колоректальный рак, как правило, возникает у пациентов в возрасте от 40 до 60 лет, со средним возрастом постановки диагноза 48 лет, на фоне различного количества аденоматозных полипов [1]. Клинический мониторинг и хирургическое лечение пациентов с MutYH-ассоциированным полипозом Учитывая то, что риск развития колоректального рака при MutYH-ассоциированном полипозе составляет 80% и более, для ранней диагностики пациентам необходимо проведение скрининговых мероприятий [10]. J. Leite и соавт. оценили частоту герминальных мутаций в гене MutYH у 19 пациентов с отсутствием мутаций в гене АРС. Обнаружено, что 9 пациентов (69%) с аттенуированной формой САТК и один пациент (17%) с классической формой САТК имели MutYH-мутации. Важно отметить, что у пяти пациентов в семьях онкологические заболевания встретились у братьев и сестер, т. е. имелся аутосомно-рецессивный тип наследования, у трех пациентов отмечался аутосомно-доминантный тип наследования, у двух пациентов наследственный анамнез не прослеживался. Всем 10 пациентам из этой категории выполнены хирургические вмешательства следующих объемов: пять колэктомий, четыре колпроктэктомии и одна левосторонняя гемиколэктомия. Последнему пациенту в дальнейшем выполнено удаление оставшихся отделов толстой кишки. Двум пациентам выполнена профилактическая колэктомия до постановки диагноза рака толстой кишки. У 8 пациентов установлен диагноз колоректального рака, трое из них имели синхронное и метахронное поражение. Средний возраст развития рака составил 50,6 года, что на 10 лет позже, чем при классической форме САТК [26]. Несмотря на небольшую выборку пациентов в этом исследовании, показано, что одной эндоскопической полипэктомии для этой категории больных недостаточно, следует рассматривать вариант профилактической колэктомии, которая может быть выполнена позже, чем у пациентов с САТК [26]. Всем больным с подозрением на полипозный синдром необходимо проходить ежегодную колоноскопию с целью ранней диагностики колоректального рака [9, 10]. Рекомендации по клиническому мониторингу для пациентов с MutYH-ассоциированным полипозом изданы группой американских экспертов (National Comprehensive Cancer Network, American Medical Association/National Coalition for Health Professional Education in Genetics), в соответствии с которыми проведение колоноскопии рекомендуется начинать с возраста 25-30 лет и повторять каждые 2-3 года при отсутствии полипов [27]. Если обнаружены полипы, то колоноскопию следует повторять каждые 1-2 года. Ректороманоскопия, которая может быть выполнена при классической форме САТК, не рекомендуется при аттенуированной форме САТК и MutYH-ассоциированном полипозе ввиду наиболее частой локализации полипов в проксимальных отделах ободочной кишки [8, 10, 22, 28]. Еще одним, не менее важным, методом обследования у данной категории пациентов является эзофагогастродуоденоскопия, которую небходимо выполнять больным начиная с возраста 30 лет каждые 1-3 года [11]. Этот возраст выбран потому, что случаи развития рака двенадцатиперстной кишки у больных до 30 лет крайне редки [29]. Подозрения на рак толстой кишки являются абсолютным показанием к хирургическому лечению [9, 10]. Относительными показаниями являются: наличие нескольких полипов диаметром >6 мм, наличие тяжелой дисплазии в полипе, а также тот случай, когда не представляется возможным эндоскопическое удаление полипов из толстой кишки ввиду их большого количества и быстрого темпа роста [10, 22]. К вариантам радикального хирургического лечения относятся: колэктомия с формированием илеоректального анастомоза, колпроктэктомия с формированием J-образного тонкокишечного резервуара с илеоанальным анастомозом [30, 31]. По мнению ряда авторов, выполнение колэктомии с формированием илеоректального анастомоза рекомендовано пациентам, у которых в прямой кишке выявляется менее 20 аденоматозных полипов, а также отсутствуют признаки малигнизации [12, 32, 33]. Эндоскопическое исследование оставшейся части прямой кишки рекомендовано проводить каждые 6-12 мес [11]. В работе M. Wallace и соавт. говорится о том, что колпроктэктомию с илеостомией по Бруку следует выполнять больным, у которых на фоне полипоза развивается местнораспространенный рак нижнеампулярного отдела прямой кишки и формирование тонкокишечного резервуара противопоказано [34]. По данным зарубежной литературы, колпроктэктомия с формированием J-образного тонкокишечного резервуара с илеоанальным анастомозом рекомендована пациентам с наличием множественных аденоматозных полипов во всех отделах толстой кишки [35, 36]. При таком объеме оперативного вмешательства хорошие отдаленные результаты описаны у 58-95% больных [5, 37, 38]. Учитывая мировой опыт лечения пациентов с MutYH-ассоциированным полипозом, а также данные литературы, на сегодняшний единого мнения об объеме радикального хирургического лечения не существует. Заключение У большинства пациентов с биаллельными мутациями в гене MutYH развивается от 10 до 250 полипов, однако описаны случаи колоректального рака на фоне полного отсутствия полипов в толстой кишке, а также наличия у больного более 500 полипов. При этом встречаются данные о повышенном риске колоректального рака даже у носителей гетерозиготных мутаций. В одном из исследований показано, что наличие зубчатых аденом и гиперпластических полипов наряду с аденоматозными полипами не случайно и может помочь в диагностике заболевания. Диагноз MutYH-ассоциированного полипоза должен подозреваться при колоректальном раке у больного в возрасте от 45 лет на фоне полипов в толстой кишке. Несмотря на то что предстоит ответить еще на многие вопросы, пациенты с подозрением на наличие мутаций в гене MutYH становятся объектом повышенного внимания. Стандартным методом их исследования является молекулярно-генетическая диагностика. В настоящее время существует необходимость создания четких клинико-диагностических критериев, благодаря которым появится возможность ранней диагностики, своевременного мониторинга и лечения, а следовательно, снижения смертности от MutYH-ассоциированного полипоза. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

About the authors

M Kh Toboeva

Russian Medical Academy of Continuing Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation; A.N. Ryzhikh State Scientific Centre of Coloproctology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: rita.toboeva@mail.ru
Moscow, Russia

Yu A Shelygin

Russian Medical Academy of Continuing Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation; A.N. Ryzhikh State Scientific Centre of Coloproctology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, Russia

S A Frolov

A.N. Ryzhikh State Scientific Centre of Coloproctology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, Russia

M A Kuzminov

A.N. Ryzhikh State Scientific Centre of Coloproctology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, Russia

A S Tsukanov

A.N. Ryzhikh State Scientific Centre of Coloproctology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, Russia

References

Supplementary files