Clinical observation of a combination of diffuse alveolar-septal pulmonary lesion and amyloid cardiomyopathy in systemic AL-amyloidosis in the elderly

Full Text

ДД - диастолическая дисфункция КДР - конечный диастолический размер ЛЖ - левый желудочек ЛП - левое предсердие ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиография ЭхоКГ - эхокардиография Амилоидоз является редким (орфанным) заболеванием, этим определяется особый интерес к необычным формам и вариантам его течения. Согласно последним рекомендациям Комитета по номенклатуре Международного общества амилоидоза (ISA, 2016), болезнь у человека формируют 36 внеклеточных фибриллярных белков, 15 из них определяют системный вариант заболевания, 19 - локальный, и еще два - AL-амилоидоз и амилоидоз, ассоциированный с отложением тяжелых цепей иммуноглобулинов, - смешанную, локальную и системную формы процесса [1]. Понятия «локальный» (местный) и «системный» амилоидоз предполагают, помимо факта вовлечения соответственно одного или сразу нескольких органов, главное дополнение: признак совпадения места продукции белка-предшественника и отложения амилоидных фибрилл - для локального варианта («амилоидоз in situ»), и пространственную отдаленность данных процессов, когда речь идет о системном амилоидозе. В последнем случае всегда соблюдается правило последовательности событий: синтез исходного белка, например, в костном мозге или печени, поступление его растворимой формы в плазму (системный кровоток) и лишь затем отложение фибрилл в конкретных органах [2-6]. Среди системных форм в популяции европейцев наибольшую распространенность имеет AL-амилоидоз с показателем вероятности новых случаев заболевания за год 3-12,8 на 1 млн населения, причем мужчины болеют несколько чаще женщин (среднее соотношение 1,1:1-1,3:1) [7, 8]. Наиболее часто повреждаемыми органами при AL-амилоидозе являются почки (60-74%), сердце (50-60%), печень (с так называемой холестатической гепатопатией; 25-27%), периферическая (20-22%) и вегетативная нервная система (15-18%), мягкие ткани (макроглоссия - 15%, периорбитальная пурпура - 10%) [9-11]. Результаты исследований амилоидоза в Клинике им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова свидетельствуют о преобладании в структуре амилоидоза патологии почек, сердца, центральной и периферической нервной системы [12, 13]. В Mayo Clinic (США) среди 474 пациентов с AL-формой за период 1981-1992 гг. наиболее значимыми клиническими проявлениями болезни были амилоидная нефропатия (28%), застойная сердечная недостаточность (17%) и периферическая нейропатия (17%) [14]. Легкие при амилоидозе изолированно вовлекаются очень редко с формированием одной из трех клинических форм: диффузной альвеолярно-септальной, узловой (самой частой в этом списке) и трахеобронхиальной. Еще реже поражаются внутригрудные лимфатические узлы, плевра и диафрагма. Альвеолярно-септальная форма возможна при любом системном варианте, но наиболее типична для AL-амилоидоза [15, 16]. В клиническом проявлении, по результатам исследования J.D. Road и соавт. (1985), альвеолярно-септальная и узловая формы, даже при обширном распространении, у 64% больных могут не иметь каких-либо специфических пульмонологических симптомов, обнаруживаясь случайно при рентгенологическом исследовании. Однако возможно присутствие рецидивирующего кашля, кровохарканья, повторных пневмоний. Кровохарканье в ситуации легочного амилоидоза объясняется спонтанным расслаиванием (диссекцией) инфильтрированных амилоидом легочных артерий малого и среднего калибра [17]. Рентгенологическая картина, вне зависимости от формы легочного амилоидоза при AL-типе, бывает представлена одним из следующих вариантов: диффузным ретикулярным (около 33%), ретикуло-нодулярным (около 23%) или нодулярным. Кроме того, возможен изолированный рецидивирующий односторонний или двусторонний плевральный выпот (примерно у 29%), утолщение плевры (1-3%) и увеличение внутригрудных лимфатических узлов. В случае сопутствующего поражения сердца к этим симптомам добавляются признаки легочной венозной гипертензии. Патология легких влияет на прогноз при AL-амилоидозе только у одного из 12 больных, а в качестве фактора танатогенеза она выступает лишь в 10% случаев [14]. Это связано с частым присутствием при легочном поражении еще и амилоидной кардиомиопатии: легочный амилоидоз является лишь маркером амилоидной инфильтрации миокарда, которая в умеренной и тяжелой форме свойственна 92% больных с AL-формой [14, 18]. Иначе говоря, сердечный амилоидоз далеко не всегда допускает аналогичные изменения в легких, но факт поражения последних у подавляющего большинства пациентов служит указанием на наличие амилоидной кардиомиопатии. В свою очередь, именно амилоидная кардиомиопатия служит главным условием низкой выживаемости этих пациентов. В соответствии с консенсусом Международного общества амилоидоза (Рим, 2010) амилоидоз сердца диагностируется при наличии средней толщины стенок левого желудочка (ЛЖ) в диастолу по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) >12 мм в отсутствие других причин, вызывающих гипертрофию, а также росте NT-proBNP >332 нг/л (при отсутствии почечной недостаточности или фибрилляции предсердий). Оценка NT-proBNP (пороговое значение - 332 нг/л, BNP - 100 нг/л) и сердечных тропонинов (пороговое значение - 0,035 мкг/л) позволяет формировать три класса риска (стадии болезни). О высоком риске (стадия III) свидетельствует увеличение обоих биомаркеров, о промежуточном риске (этап II) - увеличение только одного из них и о низком (стадия I) - нормальные значения обоих биомаркеров [19]. Традиционные электрокардиографические (ЭКГ-) признаки амилоидоза сердца включают низкий вольтаж комплексов QRS со значениями <5 мм в отведениях от конечностей, <10 мм в прекардиальных отведениях, наличием в них псевдоинфарктных изменений. Кроме того, в последнее время доказана высокая частота присутствия расщепленного комплекса, типа RsR', при отсутствии расширения QRS (подобная морфология QRS бывает и при иных кардиомиопатиях). Такая морфология служит указанием на менее благоприятный прогноз, чем не деформированные QRS [20]. К числу других ЭКГ-проявлений амилоидоза относятся блокады атриовентрикулярного проведения, фибрилляция предсердий (примерно 15%), блокады ножек пучка Гиса и желудочковые тахикардии (5%). 24-часовая ЭКГ позволяет доказать отсутствие вариабельности сердечного ритма как проявление вегетативной дисфункции и бессимптомные желудочковые/суправентрикулярные аритмии, встречающиеся более чем у 75% пациентов. Трансторакальная ЭхоКГ, помимо увеличения толщины стенок ЛЖ, позволяет выявить феномен «блестящего, пятнистого» миокарда, появляющегося в силу большей эхогенности амилоидных масс среди сохранившихся мышечных волокон, уменьшение ЛЖ и рост значений размера левого предсердия (ЛП) из-за затрудненного его опорожнения при диастолической ригидности ЛЖ. В финале формируется рестриктивный вариант диастолической дисфункции (ДД) ЛЖ. Клиническое наблюдение посвящено описанию случая AL-амилоидоза в пожилом возрасте, при котором наибольшие изменения имелись в легких и сердце, тогда как функция почек и печени оставалась не нарушенной. Больной Я., 74 лет, поступил в пульмонологическое отделение 26 октября 2016 г. с жалобами на малопродуктивный кашель с мокротой слизистого характера, больше в утренние часы, одышку смешанного типа при ходьбе, отеки стоп и лодыжек. Пациент не курит, алкоголем не злоупотребляет. Из перенесенных заболеваний: детские инфекции, в возрасте 11 лет перенес гепатит А; в 20 лет - аппендэктомия, в 34 года - язвенная болезнь желудка, эндоскопическое исследование 5-летней давности свидетельствовало о рубце на передней стенке антрального отдела. Аллергия на пчелиный яд. В анамнезе заболевания - указание на онемение пальцев рук в холодное время года в течение последних трех лет. Считает себя больным на протяжении полутора лет, когда появились малопродуктивный кашель, одышка, боль в нижней половине грудной клетки при глубоком вдохе и кашле, отеки ног. Лечился в пульмонологическом отделении по поводу предполагаемой двусторонней пневмонии с локализацией в базальных отделах. В связи с отсутствием клинико-рентгенологической динамики на фоне трехнедельного курса антимикробной терапии направлен во фтизиатрический стационар; после месячного обследования и отрицательных результатов полимеразной цепной реакции на микобактерии в мокроте и крови диагноз туберкулеза исключен. С осени 2016 г. состояние постепенно ухудшалось: усилились кашель, боль в нижних отделах грудной клетки, одышка, появились приступы удушья в ночное время, увеличились отеки на ногах. При поступлении: состояние средней тяжести, больной сидит, температура тела 36,5 ºС, рост 166 см, масса тела 63 кг. Кожные покровы бледные, обычной влажности, тургор сохранен, отеки стоп и нижней трети голеней. Периферические лимфатические узлы не увеличены, мягкой консистенции, безболезненные, не спаяны между собой и с соединительной тканью. Мышечная система развита нормально, двигательная активность не нарушена. Крупные и мелкие суставы нормальной конфигурации, при пальпации безболезненные, движения в суставах в полном объеме. Щитовидная железа пальпаторно не увеличена. Дыхание через нос свободное, форма грудной клетки цилиндрическая. При перкуссии легких отмечается притупление перкуторного звука в базальных отделах с обеих сторон, при аускультации дыхание жесткое, в базальных отделах ослабленное, хрипов нет, шума трения плевры нет. Частота дыхательных движений в положении сидя - 21 в 1 мин, сатурация кислорода - 83%. Верхушечный толчок пальпируется на 1 см кнутри от левой срединно-ключичной линии, локальный. Границы сердца: правая - в четвертом межреберье на 0,5 см латеральнее правого края грудины, левая - в пятом межреберье на 1 см медиальнее левой срединно-ключичной линии, верхняя - III ребро. Тоны сердца ритмичные, приглушены, частота сердечных сокращений (ЧСС) - 76 в 1 мин. Короткий систолический шум над верхушкой. Пульс на обеих руках одинаковый, ритмичный, удовлетворительного наполнения и напряжения. Артериальный пульс на артериях ног удовлетворительный с обеих сторон. Артериальное давление на обеих руках 110/70 мм рт. ст. Язык влажный, чистый, глотание свободное. Живот мягкий, умеренно болезненный в правом подреберье, печень не пальпируется, размеры по Курлову 10×9×8 см, селезенка не пальпируется, размер селезенки - 7×5 см. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон, почки не пальпируются. Мочеполовая система без особенностей. Неврологический статус без очаговой и менингеальной симптоматики. Рентгенография органов грудной клетки: грудная клетка правильной формы. С обеих сторон, преимущественно в средних и нижних легочных полях, отмечаются тени линейного характера за счет обогащения сосудистого рисунка, в базальных отделах обоих легких - интерстициальный фиброз, корни легких расширены, бесструктурные, боковые синусы завуалированы за счет жидкости в плевральных полостях, в проекции правой междолевой щели - небольшое количество осумкованной жидкости, диафрагма четко не дифференцируется, сердце расширено в поперечнике, средостение не смещено. Результаты компьютерной томографии органов грудной клетки (рис. 1): в обеих плевральных полостях определяется свободная жидкость, отграниченное скопление жидкости также визуализируется по косой щели правого легкого, базальные отделы легких коллабированы, с обеих сторон отмечаются плевральные наслоения, воздушность легочной паренхимы неоднородная за счет участков уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла», отмечается выраженное утолщение междольковых перегородок и внутридолькового интерстиция, сосудистый рисунок усилен, корни легких расширены, средостение структурно, не смещено, трахея - без особенностей, бронхи первого-третьего порядка проходимы, лимфатические узлы средостения (паратрахеальные и бифуркационные) увеличены; сердце расположено обычно, резко увеличено в размерах за счет расширения всех камер, в полости перикарда определяется небольшое количество свободной жидкости. Фибробронхоскопия: катаральный бронхит. ЭКГ (рис. 2): синусовая тахикардия, отклонение электрической оси влево, снижение вольтажа зубцов в стандартных и грудных отведениях, комплекс QS в отведениях V2-V3, неполная блокада правой ножки пучка Гиса. ЭхоКГ: толщина межжелудочковой перегородки - 1,6 см, толщина задней стенки ЛЖ - 1,5 см, конечный диастолический размер (КДР) ЛЖ - 4,0 см, КДР ЛП - 4,8×6,0 см, КДР правого желудочка (ПЖ) - 3,6 см, КДР правого предсердия - 5,8×6,7, свободная стенка ПЖ - 0,7 см, диффузная гипокинезия ЛЖ, фракция выброса - 52%, кальциноз створок аортального клапана, митрального клапана, недостаточность аортального клапана с регургитацией 1-й степени, недостаточность митрального клапана с регургитацией 2-й степени, недостаточность трикуспидального клапана с регургитацией 2-й степени, рестриктивный тип ДД ЛЖ (однофазный поток Е=33 см/с), небольшое количество жидкости в перикарде. Суточное (24-часовое) мониторирование ЭКГ: ритм синусовый, ЧСС днем 93-121 уд/мин (средняя - 103 уд/мин), ЧСС ночью 85-102 уд/мин (средняя - 87 уд/мин), суправентрикулярные экстрасистолы, в том числе блокированные, всего 521, равномерно распределены в течение суток (максимально - 71 в час), куплетов - 37, пароксизмы синусовой тахикардии - 6 эпизодов (4 днем, 2 ночью) с 4-15 комплексами и ЧСС 108-111 уд/мин, полиморфные желудочковые экстрасистолы, всего 173, куплетов - 7; 9 эпизодов (8 днем, 1 ночью) неустойчивой мономорфной желудочковой тахикардии с ЧСС 156-183 уд/мин. Рентгенография костей свода черепа и костей таза: без патологических изменений. Ультразвуковое исследование брюшной полости, забрюшинного пространства: печень не увеличена (длина правой доли 12,2 см, левой - 6,4 см), эхоструктура печени диффузно неоднородна, желчный пузырь 11,8×3,1 см, стенки до 3 мм; поджелудочная железа 2,6×1,8×2,4 см, контуры четкие ровные, эхогенность повышена, эхоструктура диффузно не однородна; селезенка не увеличена; правая почка 10,9×4,2 см, паренхима - 15 мм, левая почка 10,1×4,5 см, паренхима - 14 мм, кисты синуса правой почки; небольшое количество свободной жидкости в брюшной полости и полости малого таза. Стернальная пункция: количество плазматических клеток - 4,3%. Общий анализ крови: эритроциты 4,12∙10¹²/л, гемоглобин 124 г/л, лейкоциты 4,8∙109/л: гранулоциты 80,8%, лимфоциты 15,4%, моноциты 3,8%. СОЭ 22 мм/ч. Общий анализ мочи: цвет желтый, рН 4,5, плотность 1,012, белок - нет, эпителиальные клетки 1-2 в п/з, лейкоциты 5 в п/з, эритроциты 0. Биохимические анализы крови: уровень общего белка 50,8 г/л, билирубина 11,1 мкМ/л, креатинина 59,2 мкМ/л, мочевины 7,7 мМ/л, холестерина 5,63 мМ/л, глюкоза 5,3 мМ/л, аспартатаминотрансфераза 21,5 Ед/л, аланинаминотрансфераза 17,4 Ед/л, натрий 133,5 мМ/л, калий 5,03 мМ/л, витамин В12 - 848 пг/мл (норма 190-663 нг/мл), сывороточное железо 11,0 мкМ/л, общий кальций сыворотки крови 2,51 мМ/л. Экспресс-тест на тропонин I отрицательный. Тесты на ВИЧ, RW, HbsAg и AntiHCV отрицательные. Анализ мокроты на микобактерии туберкулеза и иные кислотоустойчивые микроорганизмы - с троекратно отрицательным результатом. Для конкретизации варианта поражения легких выполнены диагностическая торакотомия и биопсия легочной ткани. Результаты гистологического исследования (рис. 3): диффузно-очаговые отложения конго-позитивных аморфных масс в межальвеолярных перегородках и периваскулярных зонах. Иммуногистохимическое окрашивание, выполненное с помощью панели антител против четырех основных белков амилоидных фибрилл, показало сильную диффузную иммунореактивность к легким цепям иммуноглобулинов (λ-тип). Последующее лечение состояло в снижении выраженности сердечной недостаточности (инфузия фуросемида 40 мг/сут N 17, диувер 5 мг/сут N 4, верошпирон 100 мг/сут N 21, эналаприл 2,5 мг/сут N 21), гепарин 10 тыс. Ед/сут N 10, кислородная терапия. После улучшения состояния направлен в клинику им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова для проведения специфической терапии амилоидоза. Заключение Таким образом, системный AL-амилоидоз с дебютом в пожилом возрасте и преимущественным вовлечением легких и сердца в нашем случае имел необходимые атрибуты, свойственные данной локализации процесса: диффузное поражение легочной ткани (диффузный альвеолярно-септальный вариант) с редкой (не более 6-8% в таких случаях) паратрахеальной и бифуркационной лимфаденопатией; амилоидную кардиомиопатию с атриомегалией, значительным утолщением стенок ЛЖ при отсутствии системной артериальной гипертензии, но имеющимся изменением клапанного аппарата (со 2-й степенью митральной и 1-й степенью аортальной недостаточности), рестриктивный тип ДД ЛЖ, малоамплитудные комплексы QRS в стандартных и грудных отведениях, ЭКГ-имитацию переднеперегородочного повреждения ЛЖ, нарушение внутрижелудочковой проводимости и сердечного ритма. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Выражаем искреннюю признательность профессору кафедры патологической анатомии им. академика А.И. Струкова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова В.А. Варшавскому за оказанную помощь в гистологическом исследовании.

About the authors

A Yu Tret'yakov

Belgorod National Research University

Email: opensource2007@yandex.ru
Belgorod, Russia

S P Zakharchenko

Belgorod National Research University

Belgorod, Russia

V A Tret'yakova

People’s Friendship University of Russia (RUDN University)

Moscow, Russia

O V Ermilov

Belgorod National Research University

Belgorod, Russia

S A Shekhovtsov

Belgorod Regional Clinical Hospital of St. Joasaph

Belgorod, Russia

R R Khabibulin

Belgorod Regional Clinical Hospital of St. Joasaph

Belgorod, Russia

K S Aleinikova

Belgorod National Research University

Belgorod, Russia

V S Dan

Belgorod National Research University

Belgorod, Russia

N A Leshcheva

Tuberculosis dispensary

Belgorod, Russia

References

Supplementary files