Chronic obstructive pulmonary disease patients electronic register analysis: the effectiveness of patient’s dynamic follow up and evaluation of treatment program

Abstract


In the last few years new informatics methods were implemented in medicine and allowed to create big data including individual clinical markers of every patient. It is suggested that clinical electronic patient’s register analysis will present accurate information about different treatment programs effectiveness, including those whose effectiveness is not still proved today. The aim of the study. To estimate the effectiveness of clinical patients register implementation as well as to analyze different treatment and prophylactic programs on chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients’ structure. Materials and methods. The COPD patient’s register consists of 4257 cases. Spirometrical data were evaluated. Dynamic follow was performed on 567 COPD patients. Bronchodilator’s therapy was estimated as well as combined inhaled corticosteroid/ long acting β2-agonist medications and vaccination against pneumococcal infection. Results. Computer program “Electronic polyclinic” proposed by the authors of this article is effective in precision of diagnostic decision making in cohort study, dynamic follow up after clinical symptoms, evaluation of instrumental and laboratory results, prophylactics and treatment effectiveness, “clinical patients registers” automatic formation using syndrome or nosological principle, checking the COPD patients in the group of those with bronchial obstruction. Conclusion. Positive effects of long-acting bronchodilator treatment on COPD exacerbation decreasing and more expressed effect of inhaled corticosteroid/ long acting β2-agonists were confirmed. More interesting result was influence of vaccination against pneumococcal infection PCV13 (polyvalent conjugated vaccine) on exacerbation frequency and dyspnea severity.

Full Text

АГ - артериальная гипертензия ДДБА - длительно действующие бета2-агонисты ДДБ - длительно действующие бронходилататоры ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИБС - ишемическая болезнь сердца иГКС - ингаляционные глюкокортикоиды КДБ - короткодействующие бронходилататоры ОФВ1 - объем форсированного выдоха за первую секунду ОФВ1/ФЖЕЛ - процентное соотношение ОФВ1 к ФЖЕЛ ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких ХСН - хроническая сердечная недостаточность Технологии снижения смертности в первую очередь включают в себя организационные мероприятия. К таким мерам относится учет количества больных, потребность в средствах оказания помощи и др. Появление интерактивных автоматизированных опросников, способных осуществлять анализ клинических симптомов, выявление больных с учетом синдромного и нозологического диагноза, т.е. контролирующих процесс диагностики и течение болезни, послужило предпосылкой создания и развития «клинических регистров больных». Ранее авторами настоящей статьи сделаны научные сообщения и публикации о первых результатах применения автоматизированного интерактивного опросника «Электронная поликлиника», а также создания регистра больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в Пермском крае [1]. В частности, продемонстрирована высокая чувствительность и специфичность предварительной диагностики бронхиальной астмы, ХОБЛ, рака легких, отмечено, что внедрение автоматического регистра больных ХОБЛ позволило увеличить число случаев диагностики заболевания, имеющих спирометрическое подтверждение, организовать контроль выполнения схем лекарственной терапии, указанных в Федеральных клинических рекомендациях [2, 3]. Известно, что среди мер снижения смертности и профилактики бронхолегочных заболеваний вакцинопрофилактика занимает одну из лидирующих позиций. Пневмококковая инфекция является важнейшим этиологическим фактором внебольничной пневмонии, в том числе пневмонии тяжелого течения, и вакцинопрофилактика с применением полисахаридной или конъюгированной вакцины направлена на снижение частоты развития внебольничной пневмонии и ее тяжелых форм [4]. Относительно недавно показано, что вакцинопрофилактика против пневмококковой инфекции может быть эффективным средством снижения количества обострений ХОБЛ. В ходе российских исследований, выполненных проф. М.П. Костиновым и соавт., проф. Г.Л. Игнатовой и соавт., другими исследователями, отмечено снижение количества пневмоний в 6 раз, обострений ХОБЛ - в 4,8 раза, количества госпитализаций по поводу обострения ХОБЛ и пневмоний - в 9 раз [5, 6]. Применение вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции включено в российский календарь прививок, изданы федеральные клинические рекомендации [7]. Однако большинство исследований выполнены на ограниченном количестве пациентов, что не позволяет быть уверенным в целесообразности включения вакцинопрофилактики в программу медикаментозной терапии отдельных хронических заболеваний респираторной системы. Современные клинические рекомендации, указывая на доказательства такой эффективности, фактически предлагают данный метод лечения только в качестве дополнительного средства [8]. Вопросы включения вакцинопрофилактики в группу мер «базисной» терапии ХОБЛ требуют дальнейшего изучения, и необходимая доказательная база может быть получена путем применения электронных клинических регистров больных. Целью данного исследования явилась оценка эффективности ведения клинического регистра, а также вклад различных схем терапии и вторичной профилактики в изменение структуры больных ХОБЛ. Материалы и методы Материалом для исследования послужили 4257 больных, включенных в электронный региональный регистр с предполагаемым диагнозом ХОБЛ. Заполнение электронного регистра происходило частично в автоматическом режиме в результате учета интерактивного анкетирования больных с применением программы для ЭВМ «Электронная поликлиника», получивших телемедицинские консультации [1]. Учитывались такие клинические показатели, как пол и антропометрические данные, тяжесть дыхательной недостаточности, выраженность одышки по шкале mMRC, количество обострений заболевания в течение года, потребность в применении бронхолитиков для неотложной терапии, наличие сопутствующих заболеваний, спирометрические тесты, включая форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), процентное соотношение ОФВ1 к ФЖЕЛ (ОФВ1/ФЖЕЛ), а также проводимая терапия по поводу бронхообструктивного заболевания. Методика телемедицинских консультаций включала интерактивный опрос больного с применением респираторного модуля программы «Электронная поликлиника», анализ электронной истории болезни в Единой информационно-аналитической системе, включая данные применения спирометрической диагностики, историю назначений лекарственных препаратов, визуальный контакт с пациентом с использованием закрытого канала и программы Cisco Jabber. Дополнительно проведен анализ анамнеза в отношении вакцинопрофилактики против пневмококковой инфекции. Дизайн исследования состоял в оценке 4257 случаев хронического бронхообструктивного заболевания, наблюдавшихся специалистами первичного звена медицинской помощи с диагнозом ХОБЛ. После учета факта спирометрического обследования в последующий анализ включены только 1772 больных. Среди них диагноз ХОБЛ подтвержден в 593 случаях на основании наличия функционального критерия - стойкого снижения соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ <0,7, согласно существующим клиническим рекомендациям [9]. Указанные 593 случая ХОБЛ составили основной материал настоящего исследования. Критерии исключения: 1) отсутствие спирометрического исследования; 2) отсутствие стойкого снижения ОФВ1/ФЖЕЛ <0,7. Больные, включенные в регистр, получали различные препараты, при этом можно выделить несколько типичных схем лечения. 1. Применение только короткодействующих бронходилататоров (КДБ); 2. Различные длительно действующие бронходилататоры (ДДБ) и дополнительное применение короткодействующих препаратов по требованию; 3. Комбинация ингаляционных глюкокортикоидов (иГКС) с длительно действующими бета2-агонистами (ДДБА; иГКС+ДДБА) и дополнительное применение короткодействующих препаратов по требованию; 4. Комбинации различных иГКС/ДДБА с тиотропием (тройная схема) и дополнительное применение короткодействующих препаратов по требованию; 5. Вакцинопрофилактика против пневмококковой инфекции в дополнение к различным вариантам лечения, описанным выше (62% больных получали программу лечения с применением иГКС). Кроме этих групп пациентов имелась группа, не получавшая никакой терапии ХОБЛ при наличии подтвержденного диагноза. Согласно клиническим рекомендациям Российского респираторного общества схема лечения больного ХОБЛ имеет ступенчатый характер алгоритма, когда следующий этап применяется в случае низкой эффективности предыдущего. Начинать лечение рекомендовано с монотерапии дительным бронхолитическим средством, либо с двойной бронходилатирующей терапии [9]. Но по причине малой доступности двойных бронхолитиков на период сбора первичных данных и несвоевременной диагностики ХОБЛ, предпочтительными схемами лечения были различные комбинации бронхолитиков с иГКС. Существенных различий в схемах лечения у больных в зависимости от фенотипа заболевания (в соответствии с рекомендациями GOLD, 2017-2018) при анализе регистра больных, включенных в регистр, не установлено, но отмечена тенденция к более частому назначению иГКС в комбинации с ДДБА у больных с выраженной одышкой (фенотипы В и D). Различия по половому и возрастному составу в группах больных, получавших различные программы лечения, не установлено. В качестве вакцины против пневмококковой инфекции использовался препарат Превенар-13. Вакцинопрофилактика проводилась в 2015-2017 гг. Существенных различий в структуре больных, получивших вакцинацию против пневмококковой инфекции, по возрасту, полу или фенотипам от невакцинированных больных не было. Структура других препаратов, назначенных в качестве базисной терапии, не отличалась в группах больных, получивших вакцинопрофилактику (105 человек), и в общей группе больных, динамика симптомов у которых прослежена на протяжении 1 года (422 человека). В группе вакцинированных больных преобладали мужчины (82%), средний возраст составил 65,2 года. Структура группы больных по фенотипам также существенно не отличалась, преобладал фенотип D (45%). Средняя величина ОФВ1 составляла 45,6±17,16% от должного значения. Длительная терапия ХОБЛ в группе вакцинированных в 62% случаев включала иГКС, как правило, в комбинации с ДДБА, что не отличалось от частоты применения иГКС в монотерапии или комбинациях от общей группы больных, включенных в регистр (64,4%), но отличалось от группы сравнения (больные, получавшие длительно действующие бронхолитики или их комбинации с иГКС), где частота применения иГКС составила 82,6%. Статистическая обработка проводилась с применением пакета Statistica 8.0., выполнялась проверка распределения учитываемых признаков, достоверность различий между группами больных определялась с учетом критерия t для независимых признаков, а также с применением критерия Вилкоксона для парных сравнений зависимых показателей динамического наблюдения. Различия признавались достоверными при p<0,05. Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинской декларации. Результаты Клинический регистр больных ХОБЛ позволял оценивать и наблюдать в динамике 31 показатель, среди которых паспортные данные, клинические симптомы заболевания, включая выраженность одышки и кратность обострений заболевания, наличие сопутствующих заболеваний, лекарственные препараты, распределенные по фармакологическим группам. Наличие необходимых данных позволяло автоматически классифицировать больных по фенотипам заболевания в соответствии с GOLD, 2017-2018 гг. Созданный регистр больных, имевших бронхообструктивное заболевание, позволял проанализировать частоту применения спирометрии при установлении диагноза ХОБЛ, достоверность диагноза, подтвержденного фактом стойкого снижения соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ <0,7, что является официальным критерием диагностики заболевания [8]. Оказалось, что спирометрия выполнена только у 1772 (41,6%) больных из 4257 пациентов, включенных в регистр. Предварительная диагностика заболевания в остальных случаях, видимо, опиралась только на клинические данные о наличии одышки прогрессирующего характера, кашля с мокротой, изменении формы грудной клетки, пальпаторных и перкуторных данных, наличии сухих хрипов при аускультации легких у курящих пациентов. Снижение соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ <0,7 установлено только у 593 (33,5%) пациентов из 1772, которые имели истинную ХОБЛ. Все больные, включенные в регистр, распределены на фенотипы в зависимости от выраженности одышки и частоты обострений. Среди больных с подтвержденным диагнозом ХОБЛ группа с невыраженными симптомами и редкими обострениями (фенотип А) составила 17,4%, с выраженными симптомами, но редкими обострениями (фенотип В) - 16%, с невыраженными симптомами, но частыми обострениями (фенотип С) - 12%, и с выраженными симптомами и частыми обострениями (фенотип D) - 54,6%. Сопутствующие заболевания. Наиболее частыми «спутниками» ХОБЛ являются сердечно-сосудистые заболевания. Частота выявления наиболее актуальных ассоциаций представлена в табл. 1. Независимо от спирометрического подтверждения диагноза, более 40% больных, включенных в регистр, имели артериальную гипертензию (АГ). Но достоверная разница получена по ассоциированным состояниям с ишемической болезнью сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточностью (ХСН), онкологическим заболеваниям, включая рак легких, и заболеваниям желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые преобладали у больных, не имеющих снижения соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ по данным спирометрии. Нельзя исключить, что полученная разница частично объясняется случаями ошибочной диагностики ХОБЛ у больных с ХСН по диастолическому типу, что предполагает наличие одышки. С другой стороны, ассоциация ХОБЛ и сердечно-сосудистых заболеваний хорошо известна и объясняется наличием не только местной, но и системной воспалительной реакции у этой категории больных [10-12]. Программы лечения. Больные, первоначально включенные в регистр, получали различные препараты, при этом можно выделить несколько типичных схем лечения. 1. Применение только КДБ; 2. Различные ДДБ и дополнительное применение короткодействующих препаратов по требованию; 3. Комбинация иГКС+ДДБА и дополнительное применение короткодействующих препаратов по требованию; 4. Комбинации различных иГКС/ДДБА с тиотропием (тройная схема) и дополнительное применение короткодействующих препаратов по требованию; 5. Вакцинопрофилактика против пневмококковой инфекции в дополнение к различным вариантам лечения, описанным выше (62% больных получали программу лечения с применением иГКС). Кроме этих групп пациентов имелась группа, не получавшая никакой терапии по поводу ХОБЛ при наличии подтвержденного диагноза. Больные, не получавшие лечения, составили 8,6%; больные, получавшие 1-ю программу лечения - 16,9%, 2-ю - 11,1%; 3-ю - 45,8%; 4-ю - 17,6%; 5-ю - 4,9% (210 больных ХОБЛ). Выбор программы лечения, конечно, имел зависимость от тяжести течения заболевания и его клинического фенотипа. Благодаря динамическому наблюдению больных, включенных в клинический регистр, в том числе с помощью интерактивного опросника «Электронная поликлиника», мы оценили динамику основных клинических параметров 422 больных ХОБЛ в течение 1 года в зависимости от программы бронхолитической или противовоспалительной терапии, которую получали эти пациенты, среди них 252 человека получали современные программы на основе длительно действующих бронхолитиков, 105 больных ХОБЛ вакцинированы ПКВ13. Результаты показали, что больные, не получавшие бронхолитической терапии или применявшие КДБ по требованию, не имели достоверной динамики выраженности одышки или частоты обострений. Пациенты, получавшие длительно действующие бронхолитики или комбинации иГКС/ДДБА, а также комбинации иГКС/ДДБА с тиотропием демонстрировали снижение количества обострений заболевания в течение года, но не имели достоверной динамики выраженности одышки или дыхательной недостаточности. Достоверное изменение двух главных параметров динамического наблюдения (выраженности клинической симптоматики и снижение количества обострений) выявлено в двух случаях: у больных, вакцинированных против пневмококковой инфекции (n=105), и в общей группе больных, получавших современные программы лечения как в монотерапии, так и в комбинациях (n=252). Динамика показателей в группе больных ХОБЛ, вакцинированных против пневмококковой инфекции, представлена в табл. 2. Необходимо отметить, что 62% больных этой группы получали комбинации иГКС/ДДБА или иГКС/ДДБА + тиотропий в качестве основного лечения. Динамика параметров наблюдения в общей группе, получавших любые программы современного лечения ХОБЛ (исключая больных, не получавших лечения или получавших только короткодействующие бронхолитики в рамках неотложной терапии), представлена в табл. 3. В обеих группах терапии примерно 2/3 больных имели уменьшение выраженности одышки и снижение количества обострений. В группе вакцинированных пациентов количество пролеченных больных, необходимое до получения 1 случая, продемонстрировавшего снижение выраженности одышки на 2 балла и более по шкале mMRC, было на 1 меньше, чем в общей группе больных, получавших современные программы лечения без вакцинопрофилактики: 8,67 против 9,63 соответственно. Наоборот, количество пролеченных больных, необходимое до достижения 1 эффекта выраженного снижения количества обострений заболевания в течение года (2 и более), было меньше в общей группе больных, получавших современные программы лечения без вакцинопрофилактики, по отношению к группе вакцинированных пациентов: 2,41 против 3,71 соответственно. Дополнительно в общей группе больных достоверно увеличилась средняя величина ФЖЕЛ, что, вероятно, объясняется простым увеличением числа наблюдений в этой группе. Исходный статус больных в обеих группах пролеченных больных был сопоставимым. Соотношение фенотипов пациентов в группах до и после лечения отражено в табл. 4 и 5. Обсуждение Следует отметить, что в группе вакцинированных больных большее количество пациентов перешло в фенотип А, в то время как в общей группе больных многие больные сменили фенотипы D и C на фенотип B. Детальный анализ групп сравнения показал, что более выраженное влияние на число обострений в общей группе больных, получавших современные программы лечения, произошло потому, что 82,6% больных этой группы получали комбинации иГКС/ДДБА против 62% в группе вакцинированных пациентов при сопоставимой пропорции больных, получавших тиотропий. Выраженное влияние комбинированных препаратов на частоту обострений ХОБЛ отмечено во многих исследованиях, включая одновременное применение будесонида/формотерола и тиотропия [13, 14]. Тройные комбинации имеют преимущество перед применением тиотропия в монотерапии у больных с частыми обострениями заболевания. Следовательно, более выраженное снижение количества обострений в общей группе больных в нашем наблюдении объясняется широким применением комбинаций иГКС/ДДБА, включая сочетанное назначение с тиотропием у больных с тяжелым течением ХОБЛ. Вакцинация больных ХОБЛ против пневмококковой инфекции также может оказывать влияние на частоту обострений заболевания [6]. Необходимо отметить, что часть больных в группе сравнения вакцинирована против пневмококка вакциной ПКВ13 (группа вакцинированных больных составляла часть общей группы больных, наблюдаемой в динамике). Поэтому следует считать выраженный эффект снижения частоты обострений, достигнутый в нашем наблюдении, следствием не только основного лечения, но и вакцинопрофилактики. Особенным результатом было выраженное снижение одышки у вакцинированных больных, что мы объясняем дополнительным снижением активности воспаления бронхиальной слизистой у вакцинированных больных, получавших иГКС. Возможно, именно вакцинация против пневмококковой инфекции играет потенцирующую роль, увеличивая эффективность препаратов, содержащих иГКС, снижая риск развития инфекционного процесса. Результаты проведенного исследования, возможно, демонстрируют также определенный «образовательный» и «дисциплинирующий» эффект составления «клинического» регистра больных ХОБЛ в отношении качества оказания медицинской помощи, увеличения количества проведенных медицинских обследований хронических больных, частоты выполнения спирометрических исследований, оценки эффективности терапии со стороны терапевтов и пульмонологов. В понятие «клинического регистра больных» целесообразно включать такие формы, которые позволяют анализировать наиболее значимые клинические и функциональные (в том числе лабораторные) данные, наряду с паспортными, антропометрическими и сведениями о программах лечения или лекарственных препаратах, получаемых пациентами, а также данные о вакцинопрофилактике, которые позволят оценить вклад различных программ лечения в динамику симптомов заболевания и смертности. Особую роль в составлении «клинических регистров» играет методика телемедицинских консультаций и интерактивного анкетирования. Такая форма консультаций и оценки качества заставляет врача представлять спирометрические данные и увеличивает достоверность выявления симптомов заболевания путем соблюдения стандартной методики опроса. Заключение Применение интерактивного опросника позволяет внедрить автоматическую методику составления «клинического регистра» больных ХОБЛ, получить достоверные сведения о динамике симптомов заболевания у большого количества пациентов в регионе. По данным клинического регистра, большинство больных ХОБЛ имеют выраженные симптомы и частые обострения заболевания, что обусловливает высокую пропорцию лиц, получающих комбинированные препараты, содержащие иГКС. Анализ клинического регистра больных ХОБЛ позволил установить дополнительный эффект вакцинации ПКВ13 на снижение выраженности одышки и частоты обострений у больных, получающих комбинированные препараты иГКС и ДДБА длительного действия. Современная методика динамического наблюдения, основанная на широком применении интерактивного опросника, ведении клинического регистра больных и применении телемедицинских технологий, а также терапия ХОБЛ с включением вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции позволяют изменить соотношение фенотипов клинического течения заболевания, значительно сокращают количество больных с частыми обострениями, группу лиц, нуждающихся в многокомпонентной терапии и частых госпитализациях, что вместе создает условия снижения смертности пациентов. Конфликт интересов. Авторы не имеют коммерческого интереса при проведении исследования и публикации его результатов. В статье представлено мнение авторов исследования, которое может отличаться от официальной точки зрения институтов и учреждений, которые они представляют.

About the authors

V Ju Mishlanov

Perm State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Department of propaedeutics of internal diseases №1

Perm, Russia

I V Shubin

Central clinical hospital of the Russian Academy of Sciences

Moscow, Russia

K N Bekker

Perm State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Department of propaedeutics of internal diseases №1

Email: ksenya51@mail.ru
Perm, Russia

A V Katkova

Perm State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Department of propaedeutics of internal diseases №1

Email: avf0707@yandex.ru
Perm, Russia

E P Koshurnikova

Perm State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Department of propaedeutics of internal diseases №1

Email: ekaterina_koshur@mail.ru
Perm, Russia

References

  1. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ «Электронная поликлиника» №2012614202, дата регистрации 12.05.12. Авторы: Мишланов Я.В., Мишланов В.Ю., Мишланова И.В., Мишланова С.Л.
  2. Мишланов В.Ю., Мишланов Я.В., Каткова А.В., Большакова Е.С., Шапенкова А.С. Интерактивное анкетирование больного и развитие автоматизированных систем помощи врачу общей клинической практики в диагностике респираторных заболеваний. Практическая пульмонология. 2016;1:24-9.
  3. Мишланов В.Ю., Беккер К.Н. Медикаментозная терапия хронической обструктивной болезни легких в реальной клинической практике. Практическая пульмонология. 2018;4:10-3.
  4. Isturiz R, Webber C. Prevention of adult pneumococcal pneumonia with the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine: CAPiTA, the community - acquired pneumonia immunization trial in adults. Human Vaccines & Immunotherapeutics. 2015;11:7:1825-27. doi: 10.1080/21645515.2015. 1043502
  5. Костинов М.П., Протасов А.Д., Жестков А.В., Полищук В.Б. Перспективные данные применения пневмококковой 13-валентной конъюгированной вакцины у взрослых пациентов с хронической бронхолегочной патологией. Пульмонология. 2014;(4):57-62. doi: 10.18093/0869-0189-2014-0-4-57-63
  6. Игнатова Г.Л., Родионова О.В. Клиническая эффективность вакцинации конъюгированной пневмококковой вакциной пациентов с хронической бронхолегочной патологией в Городском пульмонологическом центре Челябинска. Пульмонология. 2013;(6):38-42. doi: 10.18093/0869-0189-2013-0-6-739-750
  7. Федеральные клинические рекомендации «Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции у взрослых». М., 2018:17 с.
  8. GOLD, 2018. http://goldcopd.org, available 03.06.2018.
  9. Клинические рекомендации «Хроническая обструктивная болезнь легких». Российское респираторное общество. 2016:69 с.
  10. Туев А.В., Мишланов В.Ю. Экспериментальные предпосылки новой теории атерогенеза / Болезни сердечно - сосудистой системы: теория и практика: Материалы I Съезда кардиологов Приволжского и Уральского федеральных округов РФ. Пермь, 2003:258-265.
  11. Мишланов В.Ю. Клинико - гомеостатические и терапевтические аспекты у больных воспалительными заболеваниями системы дыхания: автореф. дис.. д.м.н. Пермь, 2002:44 с.
  12. Туев А.В., Мишланов В.Ю. Хронические бронхообструктивные заболевания и сердечно - сосудистая система. Пермь, 2008:184 с.
  13. Burge P.Sh. EUROSCOP, ISOLDE and the Copenhagen City Lung Study. Thorax. 1999;54:286-7.
  14. Welte T, Miravitlles M, Hernandez P, Eriksson G, Peterson S, Polanowski T, Kessler R. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180:741-50.

Statistics

Views

Abstract - 178

PDF (Russian) - 18

Cited-By


PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Novij Zykovskij proezd, 3, 40, Moscow, 125167

Correspondence address:

  • Novoslobodskaya str 31c4., Moscow, 127005, Russian Federation

Managing Editor:

 

© 2018 "Consilium Medicum" Publishing house

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies