Efficacy and safety of long-term therapy with nucleos(t)ide analogues in chronic hepatitis B

Full Text

АЛТ - аланинаминотрансфераза АН - аналоги нуклеозидов и нуклеотидов АСТ - аспартатаминотрансфераза ВГВ - вирус гепатита В ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома ДИ - доверительный интервал ОР - отношение рисков ХГВ - хронический гепатит В ЦП - цирроз печени Введение По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), около 257 млн человек в мире страдают хроническим гепатитом В (ХГВ) [1, 2]. ХГВ определяется как персистирующее воспалительное заболевание печени, вызванное вирусом гепатита В (ВГВ), которое может привести к циррозу и раку печени. После инфицирования вирусом хронизация инфекции (без специфической иммунопрофилактики) наблюдается у новорожденных от вирус-инфицированных матерей в 50-90% случаев, детей и подростков - в 20-30% и взрослых - менее 5% [3]. По оценкам экспертов, в 2012 г. в России число больных ХГВ, нуждающихся в противовирусной терапии, составляло 12,6 на 100 тыс. населения [4], а число носителей HBsAg - около 3 млн [5]. Несмотря на то что течение ХГВ вариабельное, у трети пациентов в конечном итоге развиваются наиболее грозные осложнения данного заболевания - цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) [6]. Кумулятивный риск развития ЦП при ХГВ в течение 5 лет составляет 8-20%, у пациентов с диагностированным циррозом декомпенсация функции печени развивается в 20% случаев. Пятилетняя выживаемость больных при декомпенсированном ЦП без лечения составляет около 15-40% [7]. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) энтекавир или тенофовир (аналоги нуклеозидов или нуклеотидов, которые обладают прямым противовирусным действием) и пегилированный интерферон-альфа (обладает иммуномодулирующим действием) - препараты выбора в лечении ХГВ [8]. В настоящее время для лечения ХГВ чаще всего применяют аналоги нуклеозидов и нуклеотидов (АН). К преимуществам АН относят выраженное противовирусное действие, удобный режим дозирования и низкую частоту нежелательных явлений [9], однако необходимая длительность, эффективность и безопасность лечения АН остаются предметом дискуссии. Цель нашего исследования - изучение эффективности и безопасности длительной терапии АН больных ХГВ. Материалы и методы Исходные характеристики пациентов. В исследование включены больные ХГВ (n=101), которые за период с 2008 по 2017 г. получали противовирусную терапию АН (тенофовир дизороксил фумарат, энтекавир и телбивудин) в течение не менее 3 лет (максимально - в течение 9 лет) в клинике им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Показания к лечению АН основаны на рекомендациях EASL 2008 г. (ДНК ВГВ >2000 МЕ/мл, активность сывороточной аланинаминотрансферазы - АЛТ - выше нормы, умеренная или тяжелая степень фиброза по данным биопсии печени или неинвазивных исследований) [10]. Уровень виремии, активность печеночных ферментов, уровень креатинина и серологические маркеры (HBeAg и anti-HBe у HBeAg-позитивных пациентов) оценивали каждые 6 мес, тяжесть фиброза по данным эластометрии печени - каждые 12 мес. Стадию и динамику фиброза печени оценивали с помощью эластометрии печени (Fibroscan) по шкале METAVIR [11]. Вирусологический ответ рассматривался как достижение неопределяемого уровня виремии (ДНК ВГВ <50 МЕ/мл), биохимический ответ - нормализация активности АЛТ и аспартатаминотрансферазы (АСТ) - менее 40 ЕД/л. Статистический анализ. Статистический анализ выполнялся с использованием SPSS версии 22.0. Результаты представлены как среднее ± стандартное отклонение. Тест Колмогорова-Смирнова использован для определения нормальности распределения количественных показателей. При сравнении категориальных величин использовался точный критерий Фишера, для определения различий между группами в количественных показателях - тесты Манна-Уитни и Вилкоксона для ненормального распределения. Кумулятивную частоту авиремии, нормализации АЛТ и сероконверсии HBeAg оценивали с помощью анализа Каплана-Майера и сравнивали при помощи log-rank теста. Выявление независимых прогностических факторов осуществляли с помощью множественной логистической регрессии с использованием прямого пошагового метода. Уровни ДНК ВГВ логарифмически преобразованы. Уровень р<0,05 расценивался как статистически значимый. Результаты Длительное лечение АН (энтекавиром, тенофовиром или телбивудином) получал 101 больной ХГВ (см. таблицу). В ходе исследования у 12 пациентов лечение изменено (замена одного АН на другой), поэтому общее число наблюдений составило 113. Вирусологический ответ. К концу наблюдения авиремия достигнута у 98 пациентов (97%) из 101 начавшего терапию. Вирусологический ответ достигнут в группе тенофовира, энтекавира и телбивудина у 24 (95,5%), 63 (96,9%) и 13 (56,5%) пациентов, соответственно (рис. 1). Отмечена более низкая частота авиремии при лечении телбивудином по сравнению с тенофовиром и энтекавиром (значимость log-rank критерия при сравнении групп тенофовира и энтекавира р=0,89; тенофовира и телбивудина - р=0,002; энтекавира и телбивудина - р<0,0001). В течение первых 6 мес лечения авиремия наблюдалась в половине случаев (49,6%). Показано, что быстрота развития авиремии зависит от исходной вирусной нагрузки (р<0,0001). Наиболее поздний случай авиремии отмечен к 30 мес лечения. Среднее время от начала приема препарата до достижения авиремии при лечении тенофовиром, энтекавиром и телбивудином составило 10,5±6,2, 10,6±6,1 и 9,8±8,0 мес, соответственно (статистически значимых отличий не выявлено). Тем не менее при лечении тенофовиром и энтекавиром к 6-му месяцу лечения авиремия наблюдалась в 52% случаев, в то время как при лечении телбивудином - лишь в 34,7% случаев. Показано, что кумулятивная частота авиремии не различалась у HBeAg-негативных и HBeAg-позитивных пациентов (89 и 87,5%, соответственно; р=0,26; рис. 2). Однако у HBeAg-позитивных пациентов авиремия развивалась в среднем позже, чем у HВeAg-негативных пациентов (12,2±4,8 и 9,9±6,7 мес, соответственно; р=0,003). Исходный уровень ДНК ВГВ ≤6,5 log10 МЕ/мл [отношение рисков (ОР)=8,1; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,9-22,6; р<0,0001] и отсутствие ЦП (ОР=0,2; 95% ДИ 0,03-0,97; р=0,047) оказались независимыми прогностическими факторами развития авиремии в течение первых 6 мес лечения. Сероконверсия HBeAg. Сероконверсия HBeAg в результате лечения тенофовиром, энтекавиром и телбивудином достигнута в 8/12 (67%), 13/14 (93%) и 2/6 (33%) случаев, соответственно. Анализ Каплана-Майера продемонстрировал достоверно более высокую частоту сероконверсии HBeAg при лечении энтекавиром по сравнению с телбивудином (log-rank р=0,033). Скорость развития сероконверсии HBeAg достоверно не различалась при лечении исследуемыми препаратами. Клиренс HBsAg. Клиренс HBsAg в ходе лечения отмечен всего у 3 (3%) пациентов, в том числе у 1 (4,3%) пациента, получавшего телбивудин, и 2 (3,1%) пациентов, получавших энтекавир. Клиренс HBsAg наблюдался в 2 (6,2%) и 1 (1,2%) случае при HBeAg-позитивном и HBeAg-негативном гепатите В, соответственно. Биохимический ответ. К 108-му месяцу наблюдения нормализация активности АЛТ и АСТ отмечена в 107 случаях (95%). Кумулятивная частота нормализации АЛТ статистически выше при лечении тенофовиром и энтекавиром по сравнению с телбивудином (log-rank р<0,001 и log-rank р<0,0001; рис. 3). Нормализация активности АЛТ наступала позже при лечении телбивудином по сравнению с тенофовиром (р<0,0001) и энтекавиром (р<0,0001). Динамика фиброза печени. Динамическое определение эластичности печени (FIBROSCAN) проведено в 108 случаях. Среднее время между первым (исходным) и последним исследованием составило 49±10 мес. В ходе лечения отмечено снижение средней ригидности ткани печени (с 8,92 до 7,18 кПа; р<0,0001) и стадии фиброза по METAVIR (с 1,82 до 1,1 балла; р<0,0001). Регресс фиброза на 1 балл и более отмечен в 57% случаев (61/108), а в целом - 98% (106/108) (рис. 4, а). За время исследования доля пациентов с отсутствием или минимальным фиброзом (F0/F1) увеличилась с 52% (56/108) до 86% (93/108; р<0,00001). При этом доля пациентов с выраженным фиброзом (≥F2), уменьшилась с 48% (52/108) до 14% (15/108; р<0,0001). У больных ЦП наблюдался незначительный регресс фиброза (медиана снижения плотности ткани печени составила 1,85 кПа; р<0,05; рис. 4, б). Генотипическая резистентность и вирусологический «прорыв». Развитие резистентности наблюдалось в 12 (11%) из 113 случаев, в 10 (43%) случаях лечения телбивудином, в 2 (3%) случаях - энтекавиром. В 9 случаях в результате развития резистентности отмечен вирусологический «прорыв» (повторное появление виремии в ходе лечения) и в трех случаях - сохранение виремии. При лечении энтекавиром вирусологический прорыв наблюдали у одного пациента, еще у одного пациента не достигнута авиремия (только снижение вирусной нагрузки). При лечении телбивудином вирусологический прорыв наблюдали в 8 случаях, сохранение виремии - в двух случаях. В среднем вирусологический «прорыв» наблюдался через 45,0±20,1 мес лечения. У пациентов с резистентностью к энтекавиру и телбивудину выявлены мутации I169T+V173L+L180M+M204V+M250V и М204+L180M, соответственно. Статистически значимых различий в частоте развития резистентности между HBeAg-позитивными и HBeAg-негативными пациентами не отмечено (12,5 и 11,4%; р=0,53). Во всех случаях развития резистентности терапия изменена (10 пациентов начали прием тенофовира и двое - прием энтекавира). У 9 из 10 пациентов, начавших лечение тенофовиром, отмечена авиремия, еще у одного пациента - выраженное снижение вирусной нагрузки, и при дальнейшем наблюдении можно ожидать достижения авиремии. Среди двух пациентов, получавших энтекавир, авиремия отмечена у одного, у второго пациента - летальный исход по причине, не связанной с гепатитом В и лечением. Безопасность. У 3 (13%) пациентов, принимавших телбивудин, отмечено развитие клинически выраженной миопатии, вследствие чего лечение препаратом прекращено. Других серьезных нежелательных явлений при лечении АН не отмечено. Обсуждение Подавление репликации вируса - главная цель противовирусной терапии и основное условие профилактики прогрессирования ХГВ, развития ЦП и ГЦК [5]. В настоящее время энтекавир и тенофовир наиболее часто применяются в мире и в России для лечения ХГВ. Настоящее исследование представляет собой анализ эффективности и безопасности длительной терапии (в среднем в течение 61±30 мес) АН большой группы (n=101) больных ХГВ. Наши данные подтверждают высокую эффективность (более чем в 95% случаев достигнут вирусологический ответ) длительной терапии энтекавиром и тенофовиром у больных ХГВ. В работах A. Ono и соавт. и J. Luo и соавт. авиремия наблюдалась у 93 и 97,6% больных по завершении 5- и 4-летней терапии энтекавиром, соответственно [12, 13]. M. Buti и соавт. и P. Lampertico и соавт. отметили развитие авиремии у 99,3 и 97% больных при лечении тенофовиром в течение 7 и 4 лет, соответственно [14, 15]. В небольшом российском исследовании при лечении энтекавиром 30 больных ХГВ кумулятивная частота авиремии составила 87; 82 и 86% на 1, 2, 3-м году соответственно. При этом необходимо отметить, что ко 2-му и 3-му году лечения проанализировано только 11 и 7 больных, соответственно [16]. Мы не ставили целью сравнение эффективности АН между собой, так как исследование не было рандомизированным. Как и в большинстве других исследований, достоверных различий в частоте авиремии между энтекавиром и тенофовиром не отмечено. Так, в 3-летнем исследовании Т. Sriprayoon и соавт. кумулятивная частота вирусологического ответа при лечении энтекавиром и тенофовиром составила 91 и 94%, соответственно [17]. Другие авторы также не обнаружили достоверных различий в частоте вирусологического ответа между тенофовиром и энтекавиром: 91,5 и 92,5%, соответственно, через 2 года [18] и 94 и 87% через 3 года терапии, соответственно [19]. В нашем исследовании, как и в других работах, продемонстрирована более низкая эффективность телбивудина (вирусологический ответ на 3-м году лечения составил 56,5%). Показано, что с увеличением длительности лечения эффективность снижается вследствие развития вирусологического «прорыва», обусловленного развитием резистентности вируса к препарату. Y. Wang и соавт. показали, что кумулятивная частота авиремии при лечении телбивудином у больных HBeAg-негативным и HBeAg-позитивным гепатитом В через 4 года составила 86 и 76,2%, соответственно [20]. В рандомизированных исследованиях отмечена более низкая кумулятивная частота авиремии при лечении телбивудином по сравнению с энтекавиром в течение первого года лечения (86,4 и 94,5%, соответственно; 74,8 и 96,5%, соответственно) [21, 22]. Стоит отметить, что в работе российских коллег телбивудин показал сопоставимую с энтекавиром эффективность: через 24 нед терапии вирусологический ответ достигнут у 86 и 79% пациентов, соответственно [23]. Но, как показали наше и другие исследования, с увеличением длительности терапии этот положительный эффект телбивудина может утрачиваться. Среднее время достижения вирусологического ответа при лечении тенофовиром, энтекавиром и телбивудином оказалось сопоставимым и составило 10,5±6,2; 10,6±6,1 и 9,8±8,0 мес, соответственно. Аналогичные данные получены в исследовании А. Batriel и соавт., в котором среднее время наступления авиремии составило 11,5±8,9 и 12,9±10,8 мес при лечении тенофовиром и энтекавиром, соответственно [24]. Мы не выявили статистически достоверных отличий в кумулятивной частоте достижения авиремии у HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных пациентов. При этом авиремия развивалась у HBeAg-позитивных пациентов позже, чем у HВeAg-негативных пациентов (в среднем через 13,0±5,7 и 10,4±7,2 мес, соответственно). Это, на наш взгляд, обусловлено более высоким исходным уровнем виремии у HBeAg-позитивных пациентов по сравнению с HBeAg-негативными (7,8±8,2 и 7,4±7,9 log10 МЕ/мл; р<0,0001). Аналогичные данные о более быстром развитии авиремии у HBeAg-негативных пациентов получены R. Idilman и соавт. [25]. В нашей работе уровень исходной ДНК ВГВ ≤6,5 log10 МЕ/мл и отсутствие ЦП являлись независимыми предикторами достижения авиремии в первые 6 мес терапии (ОР=8,1; 95% ДИ 2,9-22,6; р<0,0001 и ОР=0,2; 95% ДИ 0,03-0,97; р=0,047). В исследовании J.W. Park и соавт. исходный уровень ДНК ВГВ, отсутствие ЦП и HBeAg оказались независимыми прогностическими факторами вирусологического ответа в первый год терапии [19]. В работе А. Ono и соавт. отмечено, что исходный уровень ДНК ВГВ ≤7,6 log10 копий/мл оказался независимым прогностическим фактором вирусологического ответа к 3-му году лечения [13]. В нашем исследовании не обнаружено достоверных различий в частоте сероконверсии HBeAg между энтекавиром и тенофовиром (93 и 67%, соответственно). Аналогичные результаты показаны R. Idilman и соавт. (25,5 и 33,3%, соответственно, через 6 лет терапии) [25], А. Batriel и соавт. (39 и 24%, соответственно, через 5 лет) [24] и B. Kayaaslan и соавт. (7,6 и 6,5% через 6 лет) [26]. Более высокие результаты при лечении энтекавиром в нашем исследовании могут быть обусловлены большей продолжительностью лечения (68±28 мес) по сравнению с тенофовиром (43±10 мес) и телбивудином (64±31 мес). При лечении телбивудином сероконверсия HBeAg наблюдалась в 33,3% случаев. В других исследованиях получены схожие результаты (J. Wang и соавт. - 27,3% через 2 года терапии; J. Sun и соавт. - 23,7% через 2 года терапии; M.K. Osborn и соавт. - 29,6% через 2 года терапии) [27-29]. Нормализация АЛТ достигнута в 107 (95%) случаев, реже - при лечении телбивудином (87%), чем энтекавиром и тенофовиром (>95%). В среднем нормализация активности АЛТ отмечалась через 11,9±11,1 мес после начала лечения. Другие исследования также демонстрируют высокую частоту нормализации АЛТ при лечении энтекавиром и тенофовиром (>90%) [24, 26, 30]. У абсолютного большинства пациентов (98,1%) отмечен регресс фиброза печени, у 56,5% - уменьшение стадии фиброза по шкале METAVIR на 1 балл и более. Показано, что в результате терапии увеличивается (с 52 до 86%) доля пациентов с минимальным фиброзом (F0/F1) и, соответственно, уменьшается (с 48 до 14%) - с выраженным фиброзом (≥F2). Наши данные согласуются с результатами длительного лечения тенофовиром (в течение 5 лет), которые демонстрируют увеличение доли пациентов (с 39 до 63%) с минимальным фиброзом (F0/F1) и, соответственно, уменьшение (с 38 до 12%) - с тяжелым фиброзом (Ishak >4 баллов) [31]. В двух исследованиях при лечении энтекавиром в течение 7 и 3 лет у 68 и 88% пациентов отмечено уменьшение фиброза на 1 балл и более по шкале Ishak, соответственно [32, 33]. T.T. Chang и соавт. также отметили увеличение доли пациентов с минимальным фиброзом (0-1 балл по Ishak) до 75% через 3 года терапии энтекавиром [32]. Наиболее выраженное уменьшение фиброза в нашем исследовании, как и в других работах, отмечено у больных с умеренным фиброзом печени (F2/F3) [16]. Несмотря на то что лишь у 1 из 11 больных с исходным ЦП отмечено уменьшение стадии фиброза по шкале METAVIR (на 1 балл), в целом регресс фиброза оказался статистически значимым (медиана снижения плотности ткани печени составила 1,85 кПа, р=0,004). Тенофовир, энтекавир и телбивудин оказались одинаково эффективны в отношении уменьшения выраженности фиброза. Появление или селекция в ходе лечения резистентных к препарату вариантов вируса - одна из проблем лечения АН. Резистентность к ламивудину обусловлена мутациями М204V, L108M, к адефовиру - мутациями N236T, A181V, к энтекавиру - мутациями I169T, M250V, T184G, к телбивудину - мутациями M204I/V [34]. Энтекавир обладает высоким барьером к развитию резистентности, ламивудин и телбивудин - низким. При лечении тенофовиром резистентные штаммы вируса пока не выявлены, хотя мутация А194Т, ассоциирующаяся с резистентностью к тенофовиру, обнаружена у нескольких ВИЧ-инфицированных больных с ХГВ [35]. В нашем исследовании резистентность отмечена у 2 (3,1%) из 65 пациентов, принимавших энтекавир в течение 68±28 мес. У одного из них при генотипическом анализе выявлены мутации V173L+L180M+M204V+M250V (второму больному исследование не проводилось). Эти данные сопоставимы с результатами других исследований, в которых также отмечена низкая частота развития резистентности при лечении энтекавиром (от 2,7 до 7% в течение 5-7 лет) [21, 24, 36]. Резистентность наблюдалась у 10 (43,5%) из 23 больных, принимавших телбивудин. При этом кумулятивная частота резистентности составила 4; 13; 35; 39 и 44% через 2, 3, 4, 7 и 8 лет лечения телбивудином, соответственно. В исследовании Y. Wang и соавт. резистентность наблюдалась у 10,6% HBeAg-позитивных и 10,0% HBeAg-негативных пациентов, получавших телбивудин 4 года [20]. Но необходимо отметить, что в этом исследовании в 3-й и 4-й годы лечения включались только пациенты, у которых не имелось резистентности в первые 2 года терапии. Поэтому реальная частота резистентности к телбивудину в этой работе существенно занижена. В 5- и 7-летнем исследовании H.-Y. Pan и соавт. и M.-C. Tsai и соавт. резистентность к телбивудину наблюдалась у 15,7 и 23% пациентов, соответственно [21, 30]. Ни у одного больного, принимавшего тенофовир, в нашем исследовании, как и в других работах, не отмечено развития резистентности и вирусологического «прорыва». У 9 из 12 пациентов с резистентностью в нашем исследовании отмечен вирусологический «прорыв», у троих - сохранение виремии. У 9 (90%) из 10 пациентов после замены телбивудина или энтекавира на тенофовир достигнута авиремия и у одного пациента - выраженное снижение вирусной нагрузки. У одного из двух пациентов после замены телбивудина на энтекавир отмечена авиремия. Аналогичные результаты получены и J.W. Choi и соавт., которые показали более высокую эффективность тенофовира по сравнению с энтекавиром у пациентов, ранее принимавших телбивудин (100 и 77%, соответственно) [37]. Поэтому EASL в настоящее время рекомендует тенофовир в качестве препарата выбора при лечении ХГВ и развитии резистентности к аналогам нуклеозидов (ламивудин, телбивудин и энтекавир) [7]. Клиренс и сероконверсия HBsAg рассматриваются как основная цель терапии и излечение от ХГВ. Клиренс HBsAg в нашем исследовании наблюдался у 3 (3%) пациентов: у одного пациента (4,3%), получавшего телбивудин, и двоих (3,1%) - энтекавир. Клиренс HBsAg наблюдался в двух (6,2%) и одном (1,2%) случае при HBeAg-позитивном и HBeAg-негативном гепатите В, соответственно. Данные литературы также указывают на более высокую частоту клиренса HBsAg у больных HBeAg-позитивным гепатитом В. Так при лечении тенофовиром в течение 7 лет клиренс HBsAg отмечен в 11,8 и 0,3% случаев при HBeAg-позитивном и HBeAg-негативном гепатите В, соответственно [14]. В целом, у больных HBeAg-негативным гепатитом В даже при длительном (>5 лет) лечении аналогами нуклеоз(т)идов клиренс HBsAg отмечается крайне редко (около 1% случаев) [38, 39]. У больных HBeAg-позитивным гепатитом В сероконверсия и клиренс HBsAg наблюдаются чаще - в среднем в 5-10% случаев при лечении более 3-5 лет. При лечении энтекавиром и тенофовиром серьезных нежелательных явлений, связанных с препаратом, не выявлено. Как и другие авторы, мы отметили достаточно высокий риск развития миопатии при длительном лечении телбивудином (в 13% случаев) [28]. Заключение Таким образом, при длительном лечении энтекавиром и тенофовиром увеличивается кумулятивная частота авиремии (более 95% после 3 лет терапии), сероконковерсии HBeAg (93 и 67%, соответственно) и нормализации активности АЛТ (в 95% случаев). Клиренс HBsAg при лечении АН отмечен в 3% случаев, чаще при HBeAg-позитивном, чем HBeAg-негативном гепатите В (6,2 и 1,2%, соответственно). Развитие резистентности к препарату - основная причина неудачи лечения (рецидив или сохранение виремии в ходе лечения); частота развития резистентности при длительном лечении тенофовиром, энтекавиром и телбивудином составила 0; 3,1 и 43,5%, соответственно. По данным эластометрии печени в результате длительного лечения АН наблюдается регресс фиброза печени (с 8,92 до 7,18 кПа; р<0,0001) и уменьшение доли больных с выраженным фиброзом (с 48 до 14%; р<0,0001). Лечение телбивудином ассоциируется с риском развития миопатии. Работа поддержана «Проектом повышения конкурентоспособности ведущих российских университетов среди ведущих мировых научно-образовательных центров». Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

E K Ibragimov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: info@conmed.ru

аспирант, каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»

Moscow, Russia

D T Abdurakhmanov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: abdjamal@mail.ru

д.м.н., проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»

Moscow, Russia

T P Rozina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University); M.V. Lomonosov Moscow State University

Email: info@conmed.ru

к.м.н., доц. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», факультет фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова»

Moscow, Russia

E N Nikulkina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: info@conmed.ru

ассистент, каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»

Moscow, Russia

E L Tanaschuk

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: info@conmed.ru

к.м.н., доц. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»

Moscow, Russia

A V Odintsov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: info@conmed.ru

врач, клиника ревматологии, нефрологии и профпатологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»

Moscow, Russia

S V Panevkina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: info@conmed.ru

студентка ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова»

Moscow, Russia

S V Moiseev

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University); M.V. Lomonosov Moscow State University

Email: info@conmed.ru

проф., зав. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», факультет фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова»

Moscow, Russia

References

Supplementary files