The first experience of non-interferon therapy of HCV infection in patients with Wilson-Konovalov’s disease

Full Text

АСТ/АЛТ - аспартатаминотрансфераза/аланинаминотрансфераза БВК - болезнь Вильсона-Коновалова ГГТ - гаммаглутамилтранспептидаза Д-ПАМ - Д-пеницилламин УВО - устойчивый вирусологический ответ ФПН - фульминантная печеночная недостаточность ЦНС - центральная нервная система Проблема сочетанной этиологии поражения печени в современной гепатологии остается актуальной, поскольку воздействие двух или более этиологических факторов может ускорять прогрессирование заболевания, затруднять своевременную диагностику и проведение терапии. Хорошо изучены сочетания самых частых этиологических факторов повреждения печени, а именно хронических вирусных гепатитов С и В со злоупотреблением алкоголем, неалкогольной жировой болезнью печени. Проблема сочетания HCV- и HBV-инфекции с болезнью Вильсона-Коновалова (БВК) наименее изучена. БВК - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в связи с нарушением метаболизма меди, что приводит к ее избыточному накоплению в печени, головном мозге, почках, роговице и других органах-мишенях. Распространенность заболевания составляет примерно 1:30 000, а частота носительства гетерозиготной мутации ATP7B 1:90-100 [1, 2]. Клинические проявления болезни обусловлены в первую очередь поражением печени и центральной нервной системы (ЦНС), в связи с этим выделяют абдоминальную, церебральную и смешанную формы заболевания. Значительно реже болезнь дебютирует поражением кроветворной системы (гемолитическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения), эндокринной системы (аменорея, гинекомастия, замедленное половое созревание, спонтанные аборты, гипопаратиреоз), почек (проксимальная канальцевая дисфункция, мочекаменная болезнь). Поражение печени при БВК может проявляться хроническим гепатитом, циррозом и фульминантной печеночной недостаточностью (ФПН). Чаще всего заболевание манифестирует на стадии декомпенсированного цирроза печени с синдромом портальной гипертензии, в течение длительного времени могут наблюдаться бессимптомное повышение активности трансаминаз, гепато- и спленомегалия [3-6]. В литературе имеются лишь единичные работы, главным образом из Юго-Восточной Азии, касающиеся сочетания HBV-инфекции с БВК. Показано, что острый вирусный гепатит В (как и гепатит А) может провоцировать развитие ФПН, при этом ФПН протекает тяжелее, чем у больных БВК без HBV-инфекции [7-10]. Сочетание БВК с хроническим гепатитом В не описано. Также единичны работы, касающиеся сочетания БВК с HCV-инфекцией [11-13]. В 1995 г. А. Nalecz и соавт. описали двух сестер с БВК, старшая из которых умерла от печеночной недостаточности, у младшей 13-летней сестры диагностирована БВК в сочетании с HCV-инфекцией. В результате проведенной противовирусной терапии интерфероном-α2b при продолжающемся лечении Д-пеницилламином (Д-ПАМ), препаратами цинка достигнуто уменьшение активности трансаминаз [11]. В 1999 г. К. Lembowicz и соавт. описали морфологические особенности строения печени у 21-летней женщины с БВК в сочетании с HCV-инфекцией, умершей от печеночной недостаточности [12]. Наблюдения лечения препаратами прямого противовирусного действия в доступной нам литературе отсутствуют. С 1986 по 2016 г. в клинике им. Е.М. Тареева наблюдали 167 пациентов с БВК, среди них 58 (35%) мужчин и 109 (65%) женщин, средний возраст составлял 28,2±7,78 года. Сочетания БВК и хронического гепатита В среди наших пациентов не отмечено. У 3 (1,8%) из 167 больных имелась HCV-инфекция. В данной работе мы представляем 3 наблюдения сочетания БВК и острого или хронического гепатита С с успешным лечением препаратами прямого противовирусного действия. Клиническое наблюдение 1. Больная 45 лет. У больной с 4-месячного возраста выявлялись гепатомегалия, эпизоды желтухи и диспепсии, связанные с употреблением фруктов и сладкого. В 1981 г. на основании характерной клинической картины, поражения печени (стеатоз гистологически) и почек (канальцевая дифункция), а также положительной пробы с фруктозой, установлен диагноз наследственной непереносимости фруктозы. Исключение из рациона фруктозы и сахарозы привело к исчезновению диспепсических явлений, но сохранялось повышение сывороточных аминотрансфераз [аспартатаминотрансферазы/аланинаминотрансферазы (АСТ/АЛТ)] и гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТ) в сыворотке крови. В 1996 г. повышение АСТ/АЛТ выявлено у родной сестры больной. В 1999 г. по результатам обследования (снижение уровня церулоплазмина, кольцо Кайзера-Флейшера), проведенного по месту жительства, у обеих сестер диагностирована БВК на стадии цирроза печени (по результатам биопсии) без поражения ЦНС. В марте 1997 г. начата терапия Д-ПАМ с повышением дозы препарата с 250 до 1500 мг/сут, проводилось 5 сеансов плазмафереза. В результате терапии отмечена нормализация АСТ/АЛТ, однако в конце 1999 г. зарегистрировано их 10-15-кратное повышение. С 2000 г. наблюдается в клинике им. Е.М. Тареева. Подтверждено наличие двух генетических заболеваний с поражением печени (цирроз печени, класс A по Child-Pugh, без признаков портальной гипертензии), почек (канальцевая дисфункция, нефролитиаз). Уровень церулоплазмина в сыворотке крови составил 0,02 г/л (N=0,22-0,55). Кольцо Кайзера-Флейшера и признаки поражения ЦНС не выявлены. Впервые обнаружены маркеры хронической HCV-инфекции (генотип 2), позволившие диагностировать сочетание генетического заболевания печени с хроническим гепатитом С. Несмотря на адекватную терапию Д-ПАМ (поддерживающая доза 750 мг/сут) и диету (исключение продуктов, содержащих фруктозу и богатых медью), сохранялось 3-5-кратное повышение АСТ/АЛТ, 4-кратное повышение ГГТ. В 2005 г. проведена противовирусная терапия интерфероном-α2b и рибавирином с достижением авиремии к 4-й неделе. Лечение преждевременно прекращено на 22-й неделе из-за развития обструкции мочеточника, пиелонефрита и хирургического лечения. Через 1 мес констатирован рецидив HCV-инфекции [13]. В последующие годы сохранялась активность печеночного процесса, обусловленная наличием HCV-инфекции, но показатели белково-синтетической функции печени оставались в пределах нормы. Лишь в 2016 г. проведена терапия с применением препаратов прямого противовирусного действия: софосбувир 400 мг/сут и даклатасвир 60 мг/сут в течение 12 нед с достижением устойчивого вирусологического ответа и стойкой нормализации АСТ/АЛТ (табл. 1). Во время и после безинтерфероновой терапии продолжался прием Д-ПАМ, при дальнейшем наблюдении сохраняется клинико-лабораторная ремиссия печеночного процесса, нет признаков портальной гипертензии, больная активно работает. Клиническое наблюдение 2. Больная 34 лет. В 1993 г. в 10-летнем возрасте при плановом обследовании выявлено 15-кратное повышение активности аминотрансфераз, эпизоды мышечной слабости. Данных за наличие вирусного гепатита А, В, С не получено. В последующем сохранялось 10-кратное повышение ферментов цитолиза, в связи с этим наблюдалась педиатром по месту жительства с диагнозом «хронический гепатит неясной этиологии». В 1998 г. впервые госпитализирована в клинику им. Е.М. Тареева для уточнения диагноза. При обследовании сохранялось увеличение активности печеночных ферментов при нормальной синтетической функции печени. Учитывая молодой возраст больной, заподозрена БВК. Выявлено снижение уровня церулоплазмина до 0,09 г/л, трехкратное увеличение суточной экскреции меди с мочой при отсутствии кольца Кайзера-Флейшера. При морфологическом исследовании ткани печени обнаружена картина хронического гепатита умеренной активности, гидропическая и жировая дистрофия гепатоцитов, фиброз F1-F2 по METAVIR. На основании имеющихся данных (снижение уровня церулоплазмина, увеличение суточной экскреции меди с мочой, наличие стеатоза гистологически) установлен диагноз абдоминальной формы БВК. Начата терапия Д-ПАМ в дозе 250 мг/сут с постепенным увеличением до 1500 мг/сут. В результате проводимого лечения достигнута полная ремиссия заболевания. После снижения суточной экскреции меди с мочой до 500 мкг/сут доза препарата уменьшена до поддерживающей (750 мг/сут). При дальнейшем многолетнем наблюдении биохимических изменений в сыворотке крови не отмечалось, качество жизни больной было нормальным, в 2011 г. родила здорового мальчика. В декабре 2014 г. случайно укололась инфицированной иглой от пациента с хроническим гепатитом С. Через 2 нед в сыворотке крови выявлена HCV-РНК, генотип 3. В январе 2015 г. отмечено повышение активности АЛТ до 10 норм, АСТ - до 5 норм, ГГТ - до 4 норм. Диагностирован острый гепатит С легкого течения. В апреле 2015 г. в связи с отсутствием спонтанной элиминации вируса начата противовирусная терапия софосбувиром в дозе 400 мг/сут и рибавирином в дозе 1000 мг/сут. Лечение продолжалось 24 нед, переносимость терапии была удовлетворительной, больная также продолжала прием Д-ПАМ. Динамика лабораторных показателей представлена в табл. 2. В результате проведенного лечения отмечена нормализация печеночных ферментов, достигнут устойчивый вирусологический ответ. Пациентка продолжает наблюдаться, принимает 750 мг/сут Д-ПАМ, самочувствие удовлетворительное, сохраняется полная ремиссия БВК. Клиническое наблюдение 3. Больной 34 лет. В 2010 г. в возрасте 17 лет впервые появились легкий тремор правой руки, повышенное слюноотделение, дизартрия, к врачу не обращался; с 2012 г. стал отмечать постепенное нарастание общей слабости. При обследовании в неврологическом стационаре в январе 2013 г. выявлены гепатоспленомегалия, повышение уровня аминотрансфераз до 2 норм, нарушение синтетической функции печени (гипоальбуминемия до 30 г/л, протромбиновый индекс 46% по Квику). Данных за наличие вирусных гепатитов В и С не получено. При дополнительном обследовании выявлено кольцо Кайзера-Флейшера, снижение уровня церулоплазмина до 0,13 г/л, повышение суточной экскреции меди с мочой до 250 мкг. Диагностирована БВК, начата терапия цинктералом (цинк сульфат моногидрат) 620 мг/сут. В феврале 2014 г. получил тяжелую черепно-мозговую травму, в течение 6 мес наблюдались моторная афазия, астазия, абазия, тремор, слюнотечение. В последующем состояние больного постепенно улучшилось, начал ходить, разговаривать. В январе 2014 г. появились рвота алой кровью, черный стул, диагностировано варикозное расширение вен пищевода 3-й степени, пищеводное кровотечение, установлен зонд Блэкмора, проводились переливание крови, свежезамороженной плазмы, в дальнейшем проведено эндоскопическое лигирование варикозно-расширенных вен желудка и пищевода. Тогда же впервые отмечено развитие асцита. В марте 2014 г. больной впервые проконсультирован в клинике им. Е.М. Тареева. Диагноз БВК с развитием декомпенсированного цирроза печени и поражения ЦНС не вызывал сомнений. Проводимая ранее терапия солями цинка была недостаточно эффективной. Начато лечение Д-ПАМ в дозе 250 мг/сут. Через 2 нед появились отеки нижних конечностей, иктеричность кожных покровов, увеличился асцит, в анализах выявлено повышение активности АЛТ до 15 норм, ГГТ - до 4 норм, общего билирубина - до 3 норм преимущественно за счет прямой фракции. Данных за наличие острого гепатита А, В, Е не получено. В сыворотке крови выявлена HCV РНК, генотип 3, anti-HCV отсутствовали. Диагностирован острый вирусный гепатит С. Принимая во внимание наличие декомпенсированного цирроза печени, лечение интерфероном и рибавирином было невозможно, препараты прямого противовирусного действия в 2014 г. были недоступны. Продолжено лечение диуретиками, Д-ПАМ с постепенным увеличением дозы до 1500 мг/сут. Состояние больного постепенно улучшалось, купирован отечно-асцитический синдром, уменьшились общая слабость, дизартрия, улучшилась походка, нормализовался уровень альбумина сыворотки крови. Сохранялось повышение активности печеночных ферментов до 5-8 норм, HCV РНК в сыворотке крови. В сентябре 2015 г. начата противовирусная терапия даклатасвиром в дозе 60 мг/сут, софосбувиром в дозе 400 мг/сут, рибавирином в дозе 1200 мг/сут, прием Д-ПАМ продолжен. Переносимость терапии удовлетворительна. Динамика лабораторных показателей представлена в табл. 3. Таким образом, достигнут устойчивый вирусологический ответ (УВО), продолжено лечение Д-ПАМ в дозе 1500 мг/сут, спиронолактоном. В 2016 г. проведено повторное эндоскопическое лигирование варикозно расширенных вен пищевода. Функция печени полностью восстановлена, нормализовалась походка, сохраняется небольшая дизартрия. В 2017 г. отменена диуретическая терапия. Пациент вернулся к работе и активной жизни. В трех представленных наблюдениях инфицирование HCV происходило уже после установления диагноза БВК, и трудностей в установлении сочетанного диагноза не возникало. В то же время возможны ситуации, когда под маской хронического гепатита С, особенно на стадии цирроза печени, может скрываться сочетание БВК с HCV-инфекцией. Поскольку БВК без лечения имеет наиболее тяжелый прогноз, важно проводить скрининговое тестирование на наличие абдоминальной формы БВК всех молодых больных циррозом печени, даже при наличии инфицирования вирусами гепатита В или С. Заключение Представленные наблюдения ярко демонстрируют, что присоединение HCV-инфекции у больных с ремиссией БВК вызывает обострение заболевания, в одном из наблюдений - декомпенсацию цирроза печени. Таким больным, безусловно, показана противовирусная терапия. В данной работе мы впервые приводим наблюдения успешного применения препаратов прямого противовирусного действия у больных с сочетанием БВК и HCV-инфекции. Современная противовирусная терапия HCV-инфекции высокоэффективна и безопасна, в том числе на стадии цирроза печени, а ряд препаратов прямого противовирусного действия, как известно, безопасен и на стадии декомпенсированного цирроза [14]. В наших наблюдениях противовирусная терапия проводилась при продолжающемся патогенетическом лечении, хорошо переносилась и позволила добиться устойчивого вирусологического ответа, в том числе у больного с декомпенсированным циррозом. Таким образом, своевременное установление всех факторов поражения печени и успешное лечение (элиминация вируса, адекватная пожизненная медьэлиминирующая терапия) позволяют рассчитывать на благоприятный прогноз у больных с сочетанием БВК и HCV-инфекции.

About the authors

T P Rozina

Faculty of Medicine, M.V. Lomonosov Moscow State University; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: alrozin@ya.ru
Moscow, Russia

T M Ignatova

Faculty of Medicine, M.V. Lomonosov Moscow State University; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: tmignatova@gmail.com
Moscow, Russia

S V Fastovets

Faculty of Medicine, M.V. Lomonosov Moscow State University; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: s.v.fastovets@gmail.com
Moscow, Russia

E E Starostina

Faculty of Medicine, M.V. Lomonosov Moscow State University

Email: starostinaee@gmail.com
Moscow, Russia

L M Samokhodskaia

Faculty of Medicine, M.V. Lomonosov Moscow State University

Email: slm@fbm.msu.ru
Moscow, Russia

T N Krasnova

Faculty of Medicine, M.V. Lomonosov Moscow State University; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: krasnovamgu@yandex.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files