Reproductive disorders, osteoporosis and secondary hyperparathyroidism with celiac disease

Full Text

АГД - аглютеновая диета МПКТ - минеральная плотность костной ткани СОТК - слизистая оболочка тонкой кишки Целиакия (глютеновая энтеропатия) - иммунозависимое заболевание, которое характеризуется развитием у наследственно предрасположенных лиц воспалительного процесса в слизистой оболочке тонкой кишки (СОТК) и вызвано приемом злаков, содержащих растительный белок глютен. Воспаление приводит к развитию атрофии ворсинок СОТК, которая постепенно исчезает при полном исключении из рациона глютена, содержащегося в пшенице, ржи и ячмене. В результате аутоиммунного процесса, лежащего в основе целиакии, клиническая картина заболевания может характеризоваться различными аутоиммунными и атипичными внекишечными проявлениями [1, 2]. Высокая распространенность заболевания, составляющая в мире около 1%, связана с выявлением скрытых и малосимптомных форм целиакии. Типичная целиакия, проявляющаяся диарейным синдромом, клиническими симптомами нарушенного пищеварения, потерей массы тела и развитием синдрома мальабсорбции встречается все реже. Основная часть больных целиакией в настоящее время представлена пациентами с внекишечными симптомами, такими как анемия, остеопения, неврологические нарушения или репродуктивные расстройства. Среди всех больных целиакией 60-70% составляют женщины детородного возраста [3]. У пациенток с малосимптомным или бессимптомным течением длительно не диагностированная целиакия может приводить к таким последствиям, как самопроизвольное прерывание беременности или бесплодие [4]. Имеются данные, что у больных целиакией чаще наблюдается бесплодие, чем в общей популяции. Частота выявления целиакии среди пациенток с бесплодием неясной этиологии составляет от 2,7 до 8,0%, по сравнению с 1,06% среди здоровых. Поэтому многие исследователи считают необходимым проведение скрининга среди пациенток репродуктивного возраста, страдающих бесплодием неясного генеза, с целью исключения у них целиакии [5]. Проявлениями целиакии у женщин также могут быть позднее начало менструаций и нарушения менструального цикла в виде аменореи. У больных целиакией снижен овариальный резерв, что приводит к нарушению репродуктивной функции и развитию преждевременной менопаузы [6] Подобные расстройства связывают как с аутоиммунным характером заболевания, так и с дефицитом макро- и микронутриентов, развивающимся у пациенток, не получивших своевременного лечения [7]. Остеопения и остеопороз также являются частыми внекишечными проявлениями целиакии, даже в случае типичного течения заболевания. Частота выявления снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в виде остеопении или остеопороза у больных целиакией варьирует от 9 до 72%. При обследовании 208 больных целиакией в Саудовской Аравии 42% детей и 67% взрослых имели низкий уровень сывороточного витамина D, а по данным денситометрии у 45,6% взрослых пациентов выявлена остеопения и у 41,3% - остеопороз [8]. Широкий диапазон доли распространенности остеопороза среди больных целиакией отражает различия в этнической принадлежности обследуемых групп, экономическом статусе и географическом положении [9]. Основными причинами развития низкой МПКТ являются вторичный гиперпаратиреоз, дефицит витамина D и мальабсорбция кальция. Определенную роль может играть повышенный уровень провоспалительных цитокинов [10]. Однако наряду с нарушением всасывания кальция при целиакии имеет значение также недостаток витаминов, в том числе витамина D, и микроэлементов даже у больных, соблюдающих аглютеновую диету (АГД) [11]. Итальянскими учеными обследованы 169 больных целиакией с остеопенией. В исследовании преобладали женщины. МПКТ оценивалась по результатам денситометрии поясничного отдела позвоночника и шейки бедренной кости. У 72 (42,6%) пациентов отмечались признаки остеопении и у 22 (13%) - остеопороз. Чаще изменения определялись у женщин в возрасте старше 50 лет. Степень остеопении, так же как и репродуктивные расстройства, коррелировали со степенью выраженности изменений морфологической картины СОТК, чаще всего соответствующей степени атрофии Marsh IIIC. Через год соблюдения АГД отмечалось значительное уменьшение остеопении у 76 пациентов (67 женщин и 9 мужчин) [12]. Основным методом диагностики снижения МПКТ у больных целиакией является денситометрия [12]. Согласно рекомендациям Британского общества гастроэнтерологов, скрининг с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) рекомендовано проводить только у лиц с высоким риском развития остеопороза [13]. Американское гастроэнтерологическое общество рекомендует в качестве скрининга измерение уровня витамина D сыворотки крови у больных с впервые диагностированной целиакией [14]. В качестве примера внекишечных проявлений при типичной форме целиакии приводим клиническое наблюдение. Больная М., 23 лет, поступила в отделение невоспалительной патологии кишечника ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ (МКНЦ) 20.12.17 с жалобами на вздутие живота, боли, возникающие на высоте вздутия, урчание, обильный жидкий стул до 7 раз в сутки, без патологических примесей, боль в правом тазобедренном суставе при ходьбе, хромоту, общую слабость, похудение. Из анамнеза известно, что с детства периодически беспокоила диарея. Лечилась по месту жительства (Дагестан) по поводу хронического гастрита. В 2012 г. по поводу поносов, выраженного похудения (на 6 кг за 1 мес), снижения уровня гемоглобина до 68 г/л находилась на стационарном лечении по месту жительства с подозрением на острую кишечную инфекцию. В гинекологическом анамнезе обращали на себя внимание позднее начало менструаций и их нерегулярность. Первая беременность протекала со значительным снижением уровня гемоглобина. Ребенок родился с врожденным пороком сердца. Плохое самочувствие во время второй беременности послужило поводом к проведению преждевременного родоразрешения с помощью кесарева сечения. После второй беременности стул участился до 8 раз в сутки в дневное и ночное время, сохранялось снижение концентрации гемоглобина до 86 г/л и сывороточного железа (до 4 ммоль/л), появились боли в позвоночнике, тазобедренном суставе, отеки стоп и голеней. По месту жительства проводилось лечение кишечными антисептиками, ферментными препаратами, внутривенными трансфузиями солевых растворов с временным положительным эффектом. Весной 2017 г. усилились боли в правом тазобедренном суставе, появилась хромота, затем присоединились боли в левом предплечье. Проводилась МРТ позвоночника, костей таза и бедренных костей, при котором обнаружены признаки консолидированного монокортикального перелома правой бедренной кости. Больная направлена на консультацию в ГБУЗ ГКБ им. В.В. Вересаева ДЗМ г. Москвы, где при денситометрии позвоночника отмечены Z-критерий LI-IV - 4,4; Z-критерий шейки бедра - 3,0; общий Z-критерий - 3,1. Витамин D - 6,0 нг/мл (норма 30-100 нг/мл), паратгормон - 57,28 (норма 1,6-6,9), тиреотропный гормон - 2,14 мЕ/л (норма 0,4-4,0). Установлен диагноз: гиперпаратиреоз на фоне мальабсорбции, выраженный дефицит витамина D. Гипокальциемия. Остеопороз смешанного генеза, тяжелого течения (недобор пика костной массы, потеря МПКТ при беременности, недостаточность питания) с атравматическими переломами левой локтевой и правой бедренной кости (рис. 1). Для уточнения причины мальабсорбции больная направлена в МКНЦ. При поступлении общее состояние удовлетворительное, отмечается дефицит массы тела: рост - 152 см, масса тела - 41,5 кг, индекс массы тела - 17,9 кг/м2. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки чистые, влажные. На лице под глазами нерезко выраженная пеллагроидная пигментация. Деформация коленных суставов. В легких - дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. Частота дыхания 16 в 1 мин. Область сердца и крупных сосудов шеи не изменена. Тоны сердца ясные, ритмичные Пульс 89 уд/мин. Артериальное давление 110/80 мм рт. ст. Язык влажный, у корня обложен белым налетом. Живот вздут, при пальпации мягкий, «тестоватой» консистенции, болезненный в эпигастральной области и проекции ободочной кишки. Печень пальпируется у края реберной дуги. Селезенка и почки не пальпируются. Симптом поколачивания - отрицательный с обеих сторон. В клиническом анализе крови отмечалось снижение гемоглобина до 11,9 г/дл, эритроциты 3,95·106/мкл, гематокрит 37,0 г/л, тромбоциты 379·103/мкл, лейкоциты 2,67·109/л, нейтрофилы 47,20%, эозинофилы 3,5%, моноциты 6,2%, лимфоциты 40%, базофилы 0,7%. Биохимические анализы крови: щелочная фосфатаза 852,4 Ед/л, кальций 2,21 мкмоль/л, общий белок 71,1 г/л, аланинаминотрансфераза 21,6 Ед/л, аспартатаминотрансфераза 27,4 Ед/л, билирубин общий 9,0 ммоль/л, глюкоза 5,0 ммоль/л, креатинин 33 ммоль /л, калий 4,46 ммоль/л, натрий 140,9 ммоль/л, хлор 106,8 ммоль/л, железо 14,4 мкмоль/л, магний 0,89 ммоль/л, холестерин общий 5,09 ммоль/л, альфа-амилаза 61 д/л, С-реактивный белок 0,45 мг/л. Иммунологическое исследование: антитела к тканевой трансглутаминазе IgA - 103,4 Ед/мл (норма 0-10), IgG - 6,5 Ед/мл (норма 0-10). В анализе кала: мышечные волокна единичные, жир нейтральный +, жирные кислоты +++. Общий анализ мочи - в норме. Выполнена эзофагогастродуоденоскопия. Аппарат свободно проведен в пищевод. Пищевод не деформирован, складки гладкие, эластичные, слизистая оболочка розовая. Кардия смыкается полностью. В просвете желудка небольшое количество прозрачного содержимого. Слизистая оболочка желудка розовая с очагами гиперемии, складки продольные, извитые, расправляются. Луковица двенадцатиперстной кишки и постбульбарные отделы округлой формы, слизистая оболочка бледно-розовая, складки эластичные. Биопсия - 5 фрагментов. Уреазный тест через 15 мин - отрицательный. Заключение: атрофический гастрит. Гистологическое исследование СОТК: кишечные ворсины сглажены. Поверхность слизистой оболочки выстлана клетками эпителия кубической формы. Количество бокаловидных клеток снижено. Число межэпителиальных лимфоцитов увеличено до 40 на 100 эпителиоцитов. Крипты глубокие, часть их разрушена и замещена грануляционной тканью. Соотношение ворсина/крипта не превышает 1:1. Собственная пластинка отечна и умеренно инфильтрирована лимфоцитами и плазмоцитами. Заключение: морфологическая картина соответствует целиакии в стадии Marsh IIIC (рис. 2). УЗИ органов брюшной полости: печень - контуры ровные, четкие, размеры немного увеличены. Общий желчный проток - 3-2 мм в диаметре. Желчный пузырь - 8,6×3,5 см, деформирован в шейке, стенка 2,6 мм, в просвете несколько смещаемых мелких конкрементов диаметром до 6 мм без тени. Поджелудочная железа нормальных размеров, эхогенность паренхимы диффузно неоднородная. Почки не изменены. При колоноскопии патологии не выявлено. Таким образом, в результате обследования в МКНЦ выявлено 10-кратное повышение уровня антител к тканевой трансглутаминазе IgA (103,4 Ед/мл), а по данным морфологического исследования биоптатов СОТК - тотальная атрофия ворсин, характерная для целиакии в стадии Marsh IIIC. На основании полученных данных больной установлен диагноз: целиакия, типичная форма, впервые выявленная. Синдром нарушенного всасывания 3-й степени тяжести, с нарушением витаминного и электролитного обмена. Гипокальциемия. Дефицит витамина D. Вторичный гиперпаратиреоз. Железодефицитная анемия. Остеопороз тяжелого течения с атравматическими переломами. Стеатоз печени. Желчнокаменная болезнь: холецистолитиаз. Больной назначена АГД, проведены внутривенные вливания растворов электролитов, витаминов. Выписана в удовлетворительном состоянии: стул нормализовался, уменьшилась слабость, улучшился аппетит, прибавила в весе 2 кг за время госпитализации. Рекомендовано строгое пожизненное соблюдение АГД, энтеральное питание в течение 3 мес, прием препаратов кальция и витамина D3 длительно. Динамическое наблюдение в МКНЦ им. А.С. Логинова. Обсуждение В представленном клиническом случае продемонстрирована типичная форма целиакии, которая характеризовалась диарейным синдромом начиная с детского возраста, анемией, гипопротеинемическими отеками, отставанием в физическом развитии, потерей массы тела, репродуктивными расстройствами. Однако при такой классической картине больной по месту жительства не установлен правильный клинический диагноз, а лишь проводилась симптоматическая терапия. И только появление тяжелых симптомов остеопороза в виде болей в костях и хромоты заставили врачей направить пациентку на консультацию к узкопрофильным специалистам. Расстройство репродуктивной функции у женщин в виде позднего начала и нерегулярности менструального цикла, невынашивания беременности и преждевременных родов являются частыми симптомами целиакии. Считается, что патогенез данных нарушений обусловлен повышением уровня пролактина и снижением содержания фолиевой кислоты, ответственной за благоприятное течение беременности. Репродуктивные расстройства у данной больной представлены поздним началом менструального цикла и его нерегулярностью, а также трудностями протекания беременностей: первая беременность завершилась рождением ребенка с врожденным пороком сердца, а вторая сопровождалась угрозой выкидыша и завершилась с помощью кесарева сечения. В ЦНИИ гастроэнтерологии в 2011 г. проведено обследование 132 женщин с целиакией. Нерегулярность менструального цикла обнаружена у 61,4% больных, а самопроизвольное прерывание беременности - у 46,9%. Средний возраст начала менструального цикла составил 14±1,4 года. Почти у 50% женщин менструации начались в возрасте старше 15 лет. Одной из причин нарушения репродуктивной функции оказалось повышение уровня пролактина, который достоверно выше у больных с выраженной атрофией СОТК. После начала соблюдения АГД у 45,3% женщин восстановился нарушенный менструальный цикл, у 30% - исчезла аменорея [15]. Аналогичные данные приводили и другие авторы. В Калифорнии из 329 женщин с целиакией спонтанные аборты наблюдались у 50,6%, преждевременные роды - у 23,3%, родоразрешение с помощью оперативного вмешательства (кесарева сечения) проведено у 35,9% На фоне соблюдения АГД репродуктивная функция у женщин с целиакией восстанавливалась [16]. Еще одной особенностью представленного клинического наблюдения является наличие тяжелого остеопороза у молодой, 23-летней, женщины, который проявлялся болями в позвоночнике, тазобедренном суставе и хромотой. Выраженные нарушения обмена кальция и витамина D привели к появлению остеопороза, атравматических переломов левой плечевой, правой бедренной костей и вторичному гиперпаратиреозу. Наличие низких показателей МПКТ в виде остеопении или остеопороза среди пациентов с целиакией до соблюдения АГД составляет от 38 до 72% [9]. По данным американского ретроспективного исследования, 59% из 530 взрослых больных с целиакией имеют дефицит или недостаточность витамина D [17]. Низкая МПКТ чаще встречается у взрослых и может присутствовать даже у бессимптомных пациентов на момент постановки диагноза [9]. Подтверждением этому служит и ранее проведенное в ЦНИИ гастроэнтерологии исследование по изучению состояния костной ткани у больных целиакией. Среди 125 обследованных женщин с целиакией у 17,5% отмечались переломы костей в анамнезе, а признаки остеопении и остеопороза по данным денситометрии выявлены у 74,6% обследованных [18]. Несмотря на растущую осведомленность врачей, наличие рекомендаций и протоколов обследований больных с целиакией, скрининг на выявление сниженной МПКТ практически не проводится [19, 20]. В 2016 г. P. Singh и J.J. Garber сообщили, что среди 222 взрослых с целиакией только 80 (36%) проведена денситомерия, при этом только у 43 из них показанием к назначению исследования явился диагноз целиакии. В результате проведенного обследования большинству пациентов в дополнение к соблюдению АГД понадобилось проведение лечения по восстановлению нарушенного обмена кальция [21]. Последние рекомендации по обследованию пациентов с целиакией указывают на необходимость проведения денситометрии и стандартных биохимических тестов с целью раннего выявления остеопороза и снижения риска возникновения переломов [1, 22]. Заключение Данный клинический пример демонстрирует типичную форму целиакии, которая характеризовалась появлением первых клинических симптомов заболевания в детском возрасте в виде диареи, отставания в физическом развитии с развитием железодефицитной анемии. Длительно не диагностированная целиакия привела к нарушениям менструального цикла, болям в костях и развитию остеопороза, осложненного атравматическими переломами. Между тем своевременно установленный диагноз целиакии позволил бы своевременно назначить лечение, предотвратить прогрессирование болезни и избежать тяжелых осложнений. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

L M Krums

A.S. Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center of the Moscow Healthcare Department

Moscow, Russia

S V Bykova

A.S. Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center of the Moscow Healthcare Department

Moscow, Russia

E A Sabelnikova

A.S. Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center of the Moscow Healthcare Department

Moscow, Russia

Ts V Aminova

A.S. Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center of the Moscow Healthcare Department

Moscow, Russia

N I Poleva

A.S. Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center of the Moscow Healthcare Department

Moscow, Russia

R B Gudkov

A.S. Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center of the Moscow Healthcare Department

Moscow, Russia

M B Turaeva

A.S. Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center of the Moscow Healthcare Department

Moscow, Russia

A I Parfenov

A.S. Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center of the Moscow Healthcare Department

Email: asfold@mail.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files