Multimodal approach to treatment of neurological complications of chronic brain ischemia

Full Text

АТ - агрегация тромбоцитов фМРТ - функциональная магнитно-резонансная томография ХЦВП - хроническая цереброваскулярная патология AI - индекс агрегации Amp - амплитуда агрегаци DImax - деформируемость эритроцитов MMSE - Краткая шкала оценки психического статуса Tf - время образования эритроцитарных монетных столбиков Ts - время образования трехмерных агрегатов γ dis - скорость полной дезагрегации, характеризующая прочность агрегатов Формирование сосудистой патологии головного мозга чаще всего ассоциируется с атеросклерозом - нарушением структурной целостности сосуда. Осложнения атеросклероза в виде атеростеноза, атеротромбоза и атеротромбоэмболии способствуют появлению и прогрессированию протромбогенных изменений в системе гемореологии и гемостаза. Имеется доказательная база связи структурных изменений сосудистого русла брахиоцефальных артерий и дизрегуляторных сдвигов системы гемореологии и гемостаза [1]. Изменение напряжения сдвига крови и особые гидродинамические условия при стенозах способствуют изменениям локальной гемодинамики и массивному отложению форменных элементов крови с образованием тромба. Считается, что изолированное повышение агрегационной способности тромбоцитов вызывает временные изменения кровотока, но при наличии выраженных сужений сосудов, их значительной извитости конгломераты тромбоцитов могут привести к формированию очага ишемии. Установлено, что ишемические нарушения мозгового кровообращения, несмотря на их значительный полиморфизм, развиваются в условиях однонаправленных изменений реологических свойств крови при различной степени активации гемостаза. При этом системы гемореологии и гемостаза на всех структурно-функциональных уровнях сосудистой системы мозга не только участвуют в обеспечении адекватной доставки кислорода к тканям мозга, но и включаются в патогенетические механизмы, способствующие возникновению и усугублению атеро- и тромбогенеза [2]. В связи с этим в ряду стратегических направлений борьбы с ишемическими заболеваниями головного мозга актуальны мероприятия по улучшению его перфузии. Вместе с тем восстановление нормального кровоснабжения любого органа (а тем более такого энергопотребляющего, как головной мозг) невозможно без протективной, метаболической поддержки. В этом плане нейропротекция рассматривается как жизненно важный атрибут церебральной гемодинамики. Хроническая ишемия мозга (хроническая цереброваскулярная патология - ХЦВП, дисциркуляторная энцефалопатия) - состояние полиэтиологичное, либо развивающееся после острых нарушений мозгового кровообращения, либо, нередко, протекающее клинически асимптомно, без эпизодов острой дисциркуляции (инсультов, транзиторных ишемических атак). Вместе с тем распространенный атеросклеротический процесс (в основном в сонных и позвоночных артериях), подостро развивающаяся субклиническая симптоматика с преимущественно когнитивными нарушениями, также диагностируемыми не сразу, а по истечении определенного временного периода, и появившиеся в последнее время данные исследований различных характеристик крови обнаружили очень частую сопряженность последних с выраженными изменениями в системе гемореологии и гемостаза. Подобная ассоциация может дать повод для возможности коррекции выявленных изменений когнитивной сферы путем фармакологического воздействия на кровь [3]. В ангионеврологической практике на протяжении последних десятилетий с хорошим клиническим эффектом используется препарат Актовегин®. В проведенных экспериментальных работах продемонстрировано, что Актовегин обладает нейропротективными и метаболическими свойствами, реализующимися за счет инсулиноподобной, антигипоксической, антиоксидантной активности; способностью улучшать микроциркуляцию в тканях, позитивно воздействовать на эндотелий сосудов [4-6]. Вместе с тем его влияние на реологические свойства крови и оказываемые эффекты in vitro и in vivo изучены недостаточно. Целью работы явилось изучение влияния Актовегина на клинические проявления и гемореологические характеристики у больных с ХЦВП с умеренными когнитивными нарушениями. Материалы и методы Для проведения лечения препаратом Актовегин привлечены 47 пациентов (25 женщин и 22 мужчины) в возрасте от 61 года до 75 лет (средний возраст 63,8±5,4 года), с хронической ишемией мозга, с оценкой по Краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) ≥24 баллов и с отсутствием грубых двигательных, речевых нарушений и нестабильной соматической патологии. Основным сосудистым процессом у всех больных была артериальная гипертензия, причем в 78% случаев она сочеталась с атеросклерозом брахиоцефальных артерий (стеноз ≤50% просвета). У 8 (16%) больных в анамнезе имелся перенесенный ишемический инсульт без грубого остаточного неврологического дефицита; у 39 (84%) больных выявлялись признаки дисциркуляторной энцефалопатии 1-2-й степени. Включение пациентов в исследование проводилось вне острого периода - не менее полугода после перенесенного инсульта. Клинический анализ нейропсихологической сферы проводился с помощью когнитивных тестов (исследование слухоречевой памяти, тест «свободные ассоциации», таблицы Шульте, тест MoCa, серийный счет) до и после курса лечения. Все пациенты получали базисную терапию (федеральный стандарт), исключалось назначение вазоактивных, а также антиагрегантных препаратов. В группу контроля для исследования реологической составляющей вошли 28 человек, сопоставимых по полу и возрасту, без сопутствующей сосудистой патологии мозга (дегенеративные заболевания позвоночника и нервной системы). Для уточнения оптимальной дозы препарата при лечении когнитивных нарушений сосудистого генеза (в течение 14 дней) пациенты методом случайной выборки разделены на две группы: в I группе (n=23) препарат назначался в виде внутривенных капельных инфузий с дозой препарата 1000 мг/сут, пациентам II группы (n=24) - в дозе 160 мг/сут. Для оценки влияния Актовегина на неврологические проявления ХЦВП до начала лечения и после его окончания определяли выраженность основных субъективных проявлений - головной боли, головокружения, шума в голове, нарушений сна, утомляемости, снижения памяти и настроения, эмоциональной лабильности, а также показателей объективной симптоматики (вестибулярно-мозжечковых, двигательных, чувствительных и вегетативных расстройств) с помощью 5-балльной рейтинговой шкалы (от 0 - отсутствие до 4 - максимальные проявления симптома). Исследование реологических характеристик эритроцитов и агрегации тромбоцитов проводили до (фон) и после курса лечения Актовегином. Определяли следующие параметры эритроцитов (LORRCA, RR Mechatronics International B.V., Нидерланды): амплитуду агрегации (Амр), время образования эритроцитарных монетных столбиков (Tf) и трехмерных агрегатов (Ts), индекс агрегации (AI), скорость полной дезагрегации, характеризующую прочность агрегатов (γ dis), деформируемость эритроцитов (DImax). Агрегацию тромбоцитов (АТ) (BIOLA, НПО «Биола», Россия) определяли с индукторами аденозиндифосфат (AДФ) (в концентрации 1 ммоль/л) и адреналин (в концентрации 0,1 мкмоль/л). До курса Актовегина у всех пациентов также проведено исследование его влияния на функциональные свойства клеток крови in vitro, при котором все параметры измеряли до и после инкубации крови с Актовегином в дозе, эквивалентной его содержанию в крови in vivo после однократного введения (5 мл). В нейровизуализационной части исследования проводилось сканирование головного мозга на МР-томографе (1,5Т Magnetom Avanto, Siemens, Германия), в том числе с помощью собственной оригинальной методики с применением когнитивной парадигмы - функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ). В основе данной парадигмы лежит возможность реализации пациентом следующих зрительных стимулов: идентификации по полу (мужчины/женщины) предъявляемых лиц людей, узнавание из ряда карточек нескольких ранее предъявленных, а также определение правильности решения арифметических примеров. фМРТ-исследование проводилось двукратно (до и после курса лечения). В течение одной сессии сканирования каждый пациент выполнял прорепетированное до начала исследования задание. В результате статистической обработки получены индивидуальные карты активации головного мозга, а также суммарная карта активации для всей выборки. Для анализа изменений зон активации мозга в динамике использовался парный тест. Оценка полученных данных проводилась при помощи пакета для статистической обработки SPM5 (Welcome Trust Centre of Neuroimaging, Великобритания). Статистическая обработка клинических и лабораторных данных, нейропсихологических тестов проводилась в программах Microsoft Excel и Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). В работе использовались следующие методы непараметрической статистики: сравнение двух групп по критерию Манна-Уитни, описательная статистика. Использованы общепринятые критерии различий с определением статистической достоверности при р<0,05. Результаты При рассмотрении основных общеклинических параметров (артериальное давление, частота пульса, электрокардиограмма) отмечено, что, несмотря на наличие у большинства пациентов артериальной гипертензии, применение Актовегина не вызвало побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы (аритмии, тахикардии), а проводимая инфузионная терапия не препятствовала достижению целевых значений артериального давления. В целом на фоне лечения Актовегином в 81% случаев отмечено улучшение как субъективных симптомов, так и объективных данных общесоматического статуса. Показано благоприятное влияние препарата на интеллектуально-мнестические функции больных с ХЦВП. При этом отмечен значительный дозозависимый эффект Актовегина: при увеличении дозы препарата показаны достоверно более положительные результаты как в плане регресса вестибулярно-мозжечковых и вегетативных нарушений, так и в плане улучшения когнитивно-мнестических функций (улучшение в 90% случаев в I группе, по сравнению со II - 61% случаев; p<0,05; рис. 1, 2). Нейропсихологическое исследование обнаружило, что в I группе пациентов (доза 1000 мг/сут), несмотря на изначально худшие показатели, отмечено более выраженное и значимое улучшение исследуемых когнитивных параметров (табл. 1). Установлено стойкое влияние на функцию внимания как в звене усвоения информации, так и в звене перераспределения внимания между отдельными пунктами выполняемого задания. Актовегин эффективно влияет на объем зрительного запечатления и увеличивает продуктивность мнестической деятельности, причем высокие дозировки достоверно улучшают суммарные показатели когнитивных функций. Выявленная клиническая и нейропсихологическая дозозависимость действия Актовегина побудила нас на исследование функциональных возможностей головного мозга на фоне проведенного лечения. При проведении фМРТ головного мозга до и после курса лечения Актовегином в целом по всей выборке пациентов выявлено увеличение зон функциональной активности мозга у подавляющего большинства обследованных пациентов, при дозе как 160 мг/сут, так и 1000 мг/сут, однако большие дозы препарата вызывают достоверно большее увеличение силы сигнала и зон активации (см. рис. 3 на цветной вклейке). Учитывая универсальность гемореологического вклада в развитие ишемической цереброваскулярной патологии, важным этапом работы стало изучение влияния препарата Актовегин на параметры гемореологии и гемостаза. Нами впервые проведено исследование влияния Актовегина на реологические параметры крови в опытах in vitro (две пробирки - с препаратом и без него). Данный этап работы проводился параллельно с аналогичным определением реологических свойств клеток крови у пациентов контрольной группы также в двух пробирках. При введении препарата в дозировке, соответствовавшей однократному введению 1000 мг Актовегина, выявлено его влияние на агрегационные характеристики эритроцитов при полной интактности тромбоцитов в крови пациентов как основной, так и контрольной группы. Так, действие Актовегина проявлялось в образовании менее крупных (Tf иTs; p=0,0096 и p=0,016) и менее прочных (γ dis) эритроцитарных агрегатов (p=0,0034) как в основной группе пациентов, так и в контрольной группе, по сравнению с аналогичными пробами крови без препарата (рис. 4). Изучение агрегационных характеристик тромбоцитов in vitro под влиянием Актовегина не выявило подобного антиагрегационного эффекта (рис. 5). Общеизвестно, что ухудшение гемореологических параметров тесно сопряжено с цереброваскулярной патологией, что и наблюдалось при первом взятии крови у обследованных пациентов (табл. 2). Учитывая описанные выше различия в дозозависимом нейротрофическом эффекте Актовегина (согласно клиническим и нейровизуализационным результатам), нами проведен сходный анализ гемореологического профиля (см. табл. 2). Надо отметить, что увеличение дозы препарата не повлияло на выраженность вышеописанного гемореологического ответа на препарат. После 14-дневного курсового лечения Актовегином у пациентов с ХЦВП наблюдалось достоверное улучшение реологических характеристик эритроцитов, отражающееся не только образованием менее прочных (γ dis) эритроцитарных агрегатов (p=0,0061) и более длинным временем образования монетных столбиков (Tf; p=0,0115), как в исследованиях in vitro, но и улучшением деформируемости (DImax). Вместе с тем подтверждено описанное in vitro отсутствие влияния препарата на функциональную активность тромбоцитов (рис. 6, 7). Вызываемое препаратом улучшение деформируемости (эластичности) эритроцитов и снижение их агрегационной активности, уменьшение вязкости и улучшение текучести крови, а также изменение пластичности клеточной мембраны эритроцитов обусловливают их лучшее проникновение в сосуды с уменьшенным просветом, приводя к повышению концентрации кислорода в тканях. С учетом полученных данных об улучшении агрегационных свойств эритроцитов проведен анализ возможной взаимосвязи между рядом реологических характеристик крови и неврологическими проявлениями ХЦВЗ. Так, по данным корреляционного анализа, улучшение деформируемости эритроцитов на фоне терапии исследуемым препаратом достоверно ассоциировалось с улучшением когнитивно-мнестических функций, определенным по результатам теста МоСА (r=0,28). Снижение скорости полной дезагрегации сочеталось с уменьшением выраженности вестибулярно-мозжечковых и вегетативных нарушений (r=0,41; r=0,39). Наблюдаемые сочетания не следует, однако, расценивать как исключительно причинно-следственные - важную роль, по-видимому, играет общее мультимодальное действие Актовегина как на клиническую картину пациентов с ХЦВП, так и на гемореологические параметры. Обсуждение Проблема профилактики и лечения хронических форм цереброваскулярной патологии имеет не только большое медицинское, но и социально-экономическое значение. Изыскание новых методов диагностики, мониторирования и предупреждения прогрессирования процесса атеросклероза с его «озлокачествлением» в виде развития различных форм нарушений мозгового кровообращения является одной из наиболее актуальных проблем в неврологии. Профилактика развития ишемического инсульта у больных с артериальной гипертензией и атеросклеротическим поражением брахиоцефальных артерий заключается не только в механическом устранении препятствия с помощью хирургических методов, но и в коррекции существующих нарушений гемореологии и гемостаза. Известна роль гемореологических изменений в атерогенезе и тромбогенезе, что в совокупности может влиять на развитие, течение и прогноз заболевания. Следовательно, реологические характеристики как тромбоцитов, так и эритроцитов могут служить интегральным показателем, определяющим характер и/или степень тяжести патологического процесса [7]. Однако вариабельность гемореологических сдвигов на различных стадиях атеросклеротического процесса, различные варианты резистентности к тем или иным антитромботическим препаратам обосновывают необходимость дифференцированного подхода к коррекции гемореологических нарушений. Актовегин обладает широким спектром фармакологического действия, позволяющим применять его при всех формах сосудистой патологии мозга атеросклеротического и гипертонического генеза, в том числе на фоне метаболического синдрома. Обоснованность его использования в ангионеврологии обусловлена антигипоксическим, антиоксидантным, инсулиноподобным действием [7, 8]. Применение Актовегина у больных с ХЦВП приводит к улучшению состояния пациентов и уменьшению выраженности наиболее часто встречающихся объективных и субъективных проявлений данной патологии - астенического синдрома, вегетативных и вестибулярно-мозжечковых нарушений. Учитывая отсутствие ухудшений основных проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, Актовегин может рассматриваться в качестве церебропротективного средства у пациентов с сопутствующей кардиальной патологией. Ранее в отдельных исследованиях отмечено положительное действие препарата Актовегин при неврологических осложнениях сахарного диабета [9, 10]. В нашем исследовании показано благоприятное влияние Актовегина на интеллектуально-мнестические функции больных с ХЦВП, в том числе и на фоне сопутствующего метаболического синдрома. Детальный и суммарный анализ результатов фМРТ на фоне лечения Актовегином выявил преимущественное увеличение активации гиппокампальных зон мозга, ответственных за улучшение мнестических когнитивных функций. Подобное действие обусловлено улучшением метаболизма и перфузии в этих областях мозга под влиянием комплексного полимодального, в том числе нейропротективного, механизма действия Актовегина. Подобное улучшение когнитивных функций свидетельствует также о возможном воздействии на нейропластичность. Значимое модулирующее действие на когнитивные параметры, улучшение функций памяти и внимания, верифицируемое изменениями при проведении фМРТ в виде увеличения зон активации нейрональной активности мозга, позволяет рекомендовать Актовегин пациентам с преимущественными нарушениями этих психических функций [11-13]. Отмечен значительный дозозависимый эффект Актовегина: при увеличении дозы препарата показаны более значимые результаты как в плане регресса вестибулярно-мозжечковых и вегетативных нарушений, так и в плане улучшения когнитивно-мнестических функций. В настоящем исследовании акцент сделан на малоизученном аспекте - оценке влияния Актовегина на реологические свойства крови. При оценке действия Актовегина in vitro и in vivo обнаружено, что препарат не обладает антиагрегантными свойствами в отношении тромбоцитов. Вместе с тем неожиданным результатом данного исследования явился факт влияния Актовегина на агрегацию и деформируемость эритроцитов. Деформируемость является важнейшим свойством эритроцитов, обусловливающим их способность выполнять транспортную функцию. Эта функция эритроцитов изменять свою форму при постоянном объеме и площади поверхности позволяет им приспосабливаться к условиям кровотока в системе микроциркуляции. Деформируемость эритроцитов обусловлена многими факторами (внутренняя вязкость, клеточная геометрия, свойства мембраны и др.). Нарушение деформируемости эритроцитов имеет место при изменении липидного спектра мембран (нарушение соотношения холестерин/фосфолипиды), а также при наличии продуктов повреждения мембраны в результате перекисного окисления липидов [14]. В связи с этим деформируемость эритроцитов также является механизмом, оказывающим влияние на эффективность антиоксидантной защиты организма [15, 16]. Показанное в данном исследовании in vitro и in vivo влияние Актовегина на реологические характеристики эритроцитов (увеличение скорости образования и снижение прочности эритроцитарных агрегатов, а также повышение их деформируемости) свидетельствует о его благоприятном влиянии на макро- и микроциркуляцию. Этот эффект, возможно, является ведущим в улучшении клинических проявлений ХЦВП, что косвенно подтверждают результаты корреляционного анализа. Заключение Исследование показало, что в реализации широкого спектра фармакологического действия Актовегина важный аспект принадлежит гемореологическому звену. Именно реологические характеристики эритроцитов «продюсируют» нормализацию макро- и микроперфузии всех органов, в том числе головного мозга, улучшая клинические (неврологические, когнитивные, нейропластичные и др.) функции, подтверждаемые улучшением результатов нейровизуализации. Вместе с тем мы признаем, что полученные данные требуют подтверждения при дальнейших, желательно - многоцентровых, исследованиях с акцентом на гемореологический вектор влияния препарата. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

M M Tanashyan

Research Center of Neurology

Moscow, Russia

A A Shabalina

Research Center of Neurology

Moscow, Russia

O V Lagoda

Research Center of Neurology

Moscow, Russia

A A Raskurazhev

Research Center of Neurology

Email: rasckey@live.com
Moscow, Russia

R N Konovalov

Research Center of Neurology

Moscow, Russia

References

Supplementary files