Cornea verticillata in Fabry disease

Full Text

ДИ - доверительный интервал Ме - медиана МРТ - магнитно-резонансная томография СКФ - скорость клубочковой фильтрации ХПН - хроническая почечная недостаточность Болезнь Фабри относится к редким лизосомным болезням накопления и характеризуется нарушением обмена гликофосфолипидов вследствие недостаточности или отсутствия лизосомальной α-галактозидазы А [1]. Причиной дефицита этого фермента являются мутации гена GLA, расположенного на Х-хромосоме [2]. Снижение активности α-галактозидазы А приводит к накоплению глоботриазилсфингозина и родственных гликофосфолипидов в лизосомах клеток различных органов и тканей, в том числе органа зрения. У пациентов с классическим вариантом болезни Фабри первые симптомы, в частности нейропатическая боль, ангиокератомы, снижение или отсутствие потоотделения, желудочно-кишечные нарушения, появляются в детском или подростковом возрасте, а в возрасте 20-40 лет развивается поражение внутренних органов, в том числе сердца (гипертрофия миокарда), почек (протеинурия и прогрессирующее снижение скорости клубочковой фильтрации - СКФ) и центральной нервной системы (транзиторные ишемические атаки и инсульт) [3]. Реже встречается атипичный вариант заболевания, когда у пациентов в возрасте 40-50 лет и старше выявляют поражение сердца при отсутствии «ранних» симптомов болезни Фабри [4]. Проявления поражения органа зрения при болезни Фабри включают в себя вихревидную кератопатию (cornea verticillata), извитость сосудов конъюнктивы и/или сетчатки и катаракту [5]. Вихревидная кератопатия представляет собой коричнево-золотистые отложения в роговице в виде волнообразных линий, исходящих из одной центральной точки. Это самый частый признак поражения органа зрения при болезни Фабри, который наблюдается более чем у половины больных (см. рис. 1 на цветной вклейке). Сходные изменения в роговице могут наблюдаться при лечении некоторыми лекарственными препаратами, в частности амиодароном или гидроксихлорохином [6]. Вихревидная кератопатия не влияет на зрение, но, наряду с другими типичными симптомами болезни Фабри, такими как ангиокератомы или нейропатическая боль (акропарестезии), имеет важное диагностическое значение [7]. Более того, результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что наличие вихревидной кератопатии ассоциируется с более тяжелым течением заболевания [8]. Цель исследования - изучить частоту вихревидной кератопатии при болезни Фабри и ее связь с тяжестью заболевания и типами мутации гена GLA. Материалы и методы В исследование включены 69 взрослых (старше 18 лет) пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Фабри, обследованных в клинике им. Е.М. Тареева в 2014-2018 гг., в том числе 39 (56,5%) мужчин и 30 (43,4%) женщин. Медиана [25-й; 75-й перцентили] возраста составили 39 [30, 0; 50, 0] лет и сопоставимы у мужчин и женщин. Критериями диагноза служили снижение активности α-галактозидазы А (у мужчин) в высушенных каплях крови или лейкоцитах и патогенная мутация гена GLA, а также наличие по крайней мере одного типичного симптома болезни Фабри, в том числе нейропатической боли (эпизоды жгучей боли в кистях и стопах, возникающей при лихорадке, физической нагрузке, стрессе и быстрых изменениях температуры окружающей среды, при отсутствии других причин нейропатии, в частности сахарного диабета или хронической алкогольной интоксикации) или ангиокератом (поверхностные ангиомы, локализующиеся на передней брюшной стенке, в частности внутри или вокруг пупка, в паховой области, на ягодицах, верхних конечностях, губах). При отсутствии указанных симптомов необходимыми для установления диагноза критериями стали наличие классического варианта болезни Фабри у родственников пациента, результаты гистологического исследования ткани почек (зебровидные включения при электронной микроскопии) и/или повышение содержания глоботриаозилсфингозина (lyso-GL3) в высушенных каплях крови. Активность α-галактозидазы А измеряли методом тандемной масс-спектрометрии. Ферментное и молекулярно-генетическое исследования проводили в лабораториях Национального научно-практического центра здоровья детей Минздрава России или Медико-генетического научного центра. Содержание lyso-GL3 измеряли методом тандемной масс-спектрометрии в лабораториях Centogene AG (Росток, Германия) или Archimed Life Science GmbH (Вена, Австрия). Степень тяжести болезни Фабри оценивали с помощью индекса Mainz Severity Score Index (MSSI) [9]. Индекс MSSI состоит из четырех частей (общей, неврологической, сердечно-сосудистой и почечной) и предполагает оценку основных проявлений болезни в баллах. Максимальное значение индекса составляет 76 баллов. В зависимости от величины MSSI выделяют три степени тяжести заболевания - легкую (<20 баллов), среднюю (20-40) и тяжелую (>40). При расчете индекса наличие вихревидной кератопатии не учитывали. Болезнь Фабри характеризуется прогрессирующим течением, причем у женщин поражение внутренних органов развивается позднее и нарастает медленнее, чем у мужчин. Чтобы учесть эффект возраста пациентов, предложено рассчитывать скорректированный по возрасту индекс aaFOS-MSSI, который может иметь как положительное, так и отрицательное значение [10]. Положительное значение индекса указывает на более тяжелое течение заболевания, чем можно ожидать у пациента соответствующего возраста, в то время как отрицательное значение свидетельствует о том, что тяжесть болезни меньше ожидаемой. Статистический анализ. Выполнен описательный статистический анализ. Нормальность распределения проверяли с помощью метода Колмогорова - Смирнова. Для количественных переменных рассчитывали медиану (Ме) и интерквартильный размах [25-й; 75-й перцентили], для качественных - частоту и 95% доверительный интервал (ДИ). Для сравнения частоты номинальных показателей между двумя группами применяли точный тест Фишера. Количественные переменные сравнивали с помощью U-критерия Манна-Уитни. Для корреляционного анализа использовали метод Спирмена. Анализ проводили с помощью программы IBM SPSS Statistics 22. Результаты По крайней мере один классический признак болезни Фабри имелся у 61 (88,4%) из 69 больных, в том числе у 36 (92,3%) мужчин и 25 (83,3%) женщин (табл. 1). У большинства больных отмечалась нейропатическая боль, которая одинаково часто встречалась у мужчин и женщин. Несколько реже наблюдались ангиокератомы и снижение потоотделения, частота которых у мужчин выше, чем у женщин. У 79,5% мужчин и 96,7% женщин значение индекса MSSI не превышало 40, что указывало на легкую и умеренную тяжесть болезни. Однако доля пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами болезни Фабри среди мужчин примерно в 2 раза больше, чем среди женщин. Следует отметить, что величина индекса MSSI отражает поражение различных органов и систем, поэтому наличие терминальной ХПН само по себе не позволяет классифицировать состояние больного как тяжелое. Основная причина болезни - миссенс-мутации гена GLA. Нонсенс и другие мутации определялись существенно реже. Вихревидная кератопатия обнаружена у 45 человек (65,2%), в том числе у 22 (56,4%) из 39 мужчин и 23 (76,7%) из 30 женщин (p=0,07). Только у 3 (4,9%) пациентов вихревидная кератопатия оказалась единственным классическим симптомом болезни Фабри, в то время как у остальных пациентов определялись ангиокератомы, нейропатическая боль и/или гипогидроз. Медиана возраста пациентов с кератопатией и без кератопатии достоверно не различалась (табл. 2). Cреди пациентов с кератопатией доля женщин больше, чем среди больных без кератопатии, однако разница не достигла статистической значимости. Частота классических симптомов болезни Фабри, а также поражения почек (за исключением терминальной ХПН), головного мозга и сердца в двух группах сопоставима. Медианы индекса MSSI у больных с кератопатией и без кератопатии также достоверно не различались (20,0 и 18,5 балла, соответственно; p=0,92). Сходные результаты получены у мужчин (26,5 и 30,0 балла; p=0,97) и женщин (16,0 и 16,0 балла; p=0,45). Доля пациентов со значением индекса MSSI ≥20 среди больных с кератопатией и без кератопатии сходная (51,1 и 45,8%, соответственно). Медиана индекса aaFOS-MSSI у больных с кератопатией примерно в 3 раза выше, чем у пациентов без кератопатии, однако разница между группами оказалась недостоверной (8,9 и 2,6 балла; p=0,41). Индекс MSSI увеличивался с возрастом, у пациентов с кератопатией несколько в большей степени, чем у больных без кератопатии (рис. 2). Как и во всей выборке, у больных с кератопатией и без кератопатии чаще всего встречались миссенс-мутации (рис. 3). При этом частота мутаций различных типов достоверно не различалась между двумя группами. Кератопатия выявлена у 29 (61,7%) больных с миссенс-мутацией, у 10 (76,9%) - с нонсенс-мутацией, у 3 (50,0% ) - с делецией и 3 (100%) - с дупликацией. При наличии миссенс-мутации медиана индекса aaFOS-MSSI у пациентов с кератопатией недостоверно выше, чем у больных без кератопатии (7,8 против 1,7; p=0,28). У пациентов с другими типами мутаций зависимость тяжести болезни Фабри от наличия кератопатии и типа мутации не анализировали, учитывая небольшое число обследованных больных. Обсуждение В наше исследование включены 69 пациентов с классическим вариантом болезни Фабри, который характеризовался типичными симптомами, появлявшимися в детском или молодом возрасте, и прогрессирующим поражением внутренних органов. Самый частый классический симптом болезни Фабри - нейропатическая боль, которая наблюдалась примерно у 80% пациентов и одинаково часто встречалась у мужчин и женщин. Более чем у половины мужчин имелись ангиокератомы и сниженное потоотделение, которые у женщин наблюдались в 2-3 раза реже. Среди висцеральных проявлений чаще всего определялось поражение почек (альбуминурия/протеинурия, снижение функции почек, в том числе терминальная ХПН), несколько реже - центральной нервной системы (бессимптомные очаги в белом веществе головного мозга и/или инсульт) и сердца (гипертрофия миокарда). Высокая доля мужчин с терминальной ХПН среди обследованных пациентов определялась тем, что диагноз болезни Фабри у них установлен в результате скрининга, проводившегося в российских диализных отделениях [11]. У 2/3 больных причиной болезни Фабри сталии миссенс-мутации гена GLA, в результате которых измененный кодон начинает кодировать другую аминокислоту. Реже определялись нонсенс-мутации, приводящие к появлению стоп-кодона и преждевременной терминации синтеза белка. Другие мутации встречались в единичных случаях. Мутантный ген при болезни Фабри расположен на Х-хромосоме, поэтому у мужчин мутация всегда находится в гемизиготном положении, а у женщин - в гетерозиготном. Соответственно, у мужчин болезнь Фабри в целом характеризуется более тяжелым течением, чем у женщин. Для оценки тяжести заболевания мы использовали индекс MSSI, который позволяет учесть наличие различных проявлений болезни Фабри, каждому из которых соответствует определенное число баллов. Доля пациентов с величиной индекса MSSI ≥20 (среднетяжелая и тяжелая формы болезни) среди мужчин примерно в два раза больше, чем среди женщин. Вихревидная кератопатия выявлена у 65% пациентов с болезнью Фабри. У женщин ее частота несколько выше, чем у мужчин, однако разница не достигла статистической значимости. Сходные данные приводят и другие авторы. L. van der Tol и соавт. проанализировали частоту вихревидной кератопатии в 21 когорте у 753 пациентов с болезнью Фабри, в том числе 330 мужчин [7]. В целом она составила 69% и существенно не различалась у мужчин и женщин. В самой крупной когорте вихревидная кератопатия выявлена примерно у половины из 1203 пациентов с болезнью Фабри, включенных в регистр FOS, и одинаково часто встречалась у мужчин и женщин [8]. Частота вихревидной кератопатии выше (64,5-79,2%) у мужчин и женщин с нонсенс- и миссенс-мутациями, которые преобладали у обследованных нами пациентов. В нашей выборке частота вихревидной кератопатии не зависела от типа мутаций. Однако эти данные следует интерпретировать осторожно, так как у подавляющего большинства обследованных нами пациентов определялись миссенс- и нонсенс-мутации, а доля больных с другими типами мутаций оказалась низкой. У пациентов, включенных в регистр FOS, катаракта встречалась редко (6,7%), что соответствует результатам нашего исследования. Как указано выше, вихревидная кератопатия не приводит к снижению остроты зрения. Тем не менее ее наличие имеет важное значение, так как позволяет подтвердить диагноз болезни Фабри в сомнительных случаях. Следует отметить, что сегодня известно более 900 мутаций гена GLA, а клиническое значение многих из них остается неизвестным. Соответственно, мутация гена GLA сама по себе недостаточна для установления диагноза, особенно у женщин, у которых активность α-галактозидазы А по крайней мере в трети случаев остается нормальной даже при наличии классического варианта болезни Фабри. Однако в нашем исследовании вихревидная кератопатия стала единственным клиническим признаком болезни Фабри только в 5% случаев, в то время как у остальных пациентов наблюдались другие классические симптомы, такие как ангиокератомы, нейропатическая боль и/или сниженное потоотделение. В регистре FOS вихревидная кератопатия служила маркером более тяжелого течения болезни Фабри [8]. Медиана индекса MSSI у пациентов с вихревидной кератопатией достоверно превышала таковую у больных без поражения органа зрения (20,0 и 11,0, соответственно; p<0,001). Эти данные подтверждены при анализе значения индекса с поправкой на возраст пациентов. У обследованных нами пациентов с вихревидной кератопатией медиана индекса MSSI соответствовала таковой в регистре FOS. Однако у пациентов без вихревидной кератопатии медиана индекса сходная, что указывало на сопоставимую тяжесть болезни Фабри в двух группах. Скорректированное по возрасту значение индекса MSSI у пациентов с вихревидной кератопатией превышало таковое у пациентов без кератопатии, однако разница между группами оказалась недостоверной. Таким образом, результаты нашего исследования не подтвердили, что вихревидная кератопатия является маркером более тяжелого течения болезни Фабри. Основным ограничением нашего исследования стал относительно небольшой размер выборки. Часть пациентов исключены из анализа, так как их не осмотрел опытный офтальмолог. Однако болезнь Фабри относится к орфанным заболеваниям, а в исследование включены около 2/3 взрослых пациентов, у которых в Российской Федерации к 2018 г. диагностирована эта болезнь. Заключение Вихревидная кератопатия наблюдается примерно у 2/3 взрослых пациентов с классическим вариантом болезни Фабри. Результаты нашего исследования не подтвердили, что она служит маркером тяжести заболевания. Клиническое значение вихревидной кератопатии определяется тем, что она является достаточно специфичным симптомом болезни Фабри и может использоваться для подтверждения диагноза в сомнительных случаях. Конфликт интересов: профессор С.В. Моисеев при поддержке компаний Shire и Sanofi-Genzyme принимает участие в образовательных мероприятиях для врачей в качестве лектора. Остальные авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

S V Moiseev

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University); M.V. Lomonosov Moscow State University

Email: clinpharm@mtu-net.ru
Moscow, Russia

D S Ismailova

Research Institute of Eye Diseases

Moscow, Russia

A S Moiseev

M.V. Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia

N M Bulanov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Moscow, Russia

E A Karovaikina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Moscow, Russia

N R Nosova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Moscow, Russia

V V Fomin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Moscow, Russia

References

Supplementary files