Development of opportunistic lesions in patients with HIV infection in the absence of pronounced immunodeficiency

Full Text

АРТ - антиретровирусная терапия ВИЧ - вирус иммунодефицита человека ИКБ №2 - Инфекционная клиническая больница №2 КТ - компьютерная томография МРТ - магнитно-резонансная томография ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения ПП - пневмоцистная пневмония СМЖ - спинномозговая жидкость ЦМВ - цитомегаловирус ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция ЦНС - центральная нервная система ЦТ - церебральный токсоплазмоз МАК - Mycobacterium avium комплекс Известно, что развитие вторичных/оппортунистических поражений у больных ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) инфекцией тесно связано с выраженностью иммунодефицита: большинство из них манифестирует, когда количество CD4+-лимфоцитов значительно снижается. Такой пороговой величиной принято считать количество CD4+-лимфоцитов менее 200 кл/мкл, что чревато развитием пневмоцистной пневмонии - одной из первых в хронологии многочисленных оппортунистических инфекций. Однако, имея за спиной большой опыт клинической работы с больными ВИЧ-инфекцией, мы убедились в возможности развития вторичных поражений и их рецидивов у наших больных на фоне достаточно высокого и даже нормального количества CD4+-лимфоцитов. Материалы и методы Материалом для исследования были истории болезни пациентов с ВИЧ-инфекцией, госпитализированных в 2012-2015 гг. в Инфекционную клиническую больницу (ИКБ) №2 ДЗМ, а также выписки из историй болезни больных с развитием оппортунистических инфекций на фоне удовлетворительных показателей иммунного статуса. Результаты Распределение больных ВИЧ-инфекцией, имевших оппортунистические инфекции, в зависимости от количества CD4+-лимфоцитов на момент развития заболевания позволило выявить значительную группу лиц с достаточно большим количеством CD4+-клеток. Так, в течение 2012-2015 гг. в ИКБ №2 ДЗМ находились на лечении 3218 больных ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях (IⅤБ и IⅤВ) болезни. Среди 275 больных с церебральным токсоплазмозом (ЦТ) у 19 (6,9%) количество CD4+-лимфоцитов было более 200 кл/мкл, у 10 из них 201-350 кл/мкл, у 9 - более 350 кл/мкл (табл. 1). Манифестную цитомегаловирусную инфекцию (ЦМВИ) зарегистрировали у 453 больных, при этом у 31 (6,8%) пациента число CD4+-клеток было более 200 кл/мкл (у 21 - 201-350 кл/мкл, у 10 - более 350 кл/мкл)! Считается, что развитие инфекции, вызванной нетуберкулезными (атипичными) микобактериями (МАК), встречается исключительно у пациентов с очень низкими параметрами иммунитета (число CD4+-клеток значительно меньше 50 в 1 мкл). Однако у 2 (11,1%) больных это произошло, когда число CD4+- лимфоцитов находилось в интервале 200-350 кл/мкл. Пневмоцистная пневмония (ПП) также развивалась при удовлетворительных показателях иммунного статуса у 18 (7,5%) пациентов. Ранее в подробном исследовании, проведенном нами у больных ВИЧ-инфекцией с ПП, также показано, что это поражение может возникать и при превышающих типичные значения иммунного статуса, свойственные ПП: у 5% пациентов количество CD4+-лимфоцитов было выше 200 в 1 мкл и у ряда больных достигало 300 кл/мкл [1]. Мы хотим обсудить ряд таких клинических случаев и попытаться найти причины этого феномена. В исследовании, посвященном клиническому течению ЦТ у 207 пациентов, нами показано, что при госпитализации большинство больных (93%) имели выраженное снижение количества CD4+-лимфоцитов, в том числе у 66% больных менее 50 кл/мкл. Как правило, ЦТ развивается при уменьшении числа CD4+-лимфоцитов ниже 100 кл/мкл (табл. 2). Однако у 22 (11%) больных развитие ЦТ наблюдали при количестве CD4+-лимфоцитов 100-200 кл/мкл, а у 14 (7%) - при более 200 кл/мкл, в том числе у одного из них при 720 кл/мкл [2, 3]. Если учитывать, что большую часть больных госпитализировали в разгаре болезни, т.е. обычно не ранее чем через 2 нед и даже несколько месяцев от начала болезни, то исходное количество CD4+-лимфоцитов, вероятно, было еще выше. Мы представляем такой клинический случай развития ЦТ у больной ВИЧ-инфекцией с нормальным количеством CD4+-лимфоцитов, когда обычно подозрений на развитие вторичных заболеваний не возникает. Больная С., 25 лет, переведена в ИКБ №2 ДЗМ из неврологического отделения ГКБ №36 после получения положительного анализа на антитела к ВИЧ, где находилась в течение 8 дней с подозрением на острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК). За два дня до госпитализации у больной развились нарушение речи, асимметрия лица, резкая слабость в конечностях справа. При осмотре невролог установил моторную афазию и правостороннюю гемиплегию, а при магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявлен очаг в таламусе (ишемический?). При госпитализации в отделение ИКБ №2 выявлены умеренные изменения в спинномозговой жидкости (СМЖ): лимфоцитарный цитоз (20 клеток) и повышение количества белка до 1,0 г/л.; в сыворотке крови обнаружены антитела IgG к T. gondii в титре 1:1600. Картина при проведении компьютерной томографии (КТ) и МРТ соответствовала очаговым воспалительным изменениям ствола и левого таламуса, при этом количество CD4+-лимфоцитов составляло 720 кл/мкл, а уровень РНК ВИЧ - 26 430 копий/мл. В дальнейшем на фоне антиретровирусной терапии (АРТ), этиотропного (триметроприм-сульфаметоксазол), патогенетического и симптоматического лечения наступило постепенное улучшение. Больная провела в стационаре полтора месяца. Таким образом, у больной с высоким содержанием CD4+-лимфоцитов развился ЦТ, что бывает крайне редко. Кроме того, имело место острое начало болезни (которое бывает почти у 21% больных) по типу ОНМК, благодаря чему пациентку госпитализировали в неврологическое отделение, и только после установления диагноза ВИЧ-инфекции ее перевели в специализированную клинику. Приводим аналогичный пример больного с острым началом ЦТ, также первоначально попавшего в отделение неврологии. Больной Ш., 29 лет, на диспансерном учете в центре СПИДа состоял с 1999 г., но поликлинику не посещал, соответственно АРТ не получал. Заболел остро на фоне злоупотребления алкоголем: 15.08.2005 г. внезапно появилась резкая слабость, развились левосторонний гемипарез, нарушение речи. Температура не повышалась. Родственники вызвали «скорую», больной госпитализирован в отделение неврологии ГКБ №36 с диагнозом ОНМК. При проведении МРТ выявлены признаки менингоэнцефалита, а на 10-й день госпитализации в связи с обнаружением антител к ВИЧ больного перевели в ИКБ №2 ДЗМ. При поступлении при осмотре выявлены моторная афазия, левосторонний гемипарез. В иммунном статусе количество СD4+-лимфоцитов 206 кл/мкл. Установлен клинический диагноз: «ВИЧ-инфекция, стадия IⅤВ, церебральный токсоплазмоз». Через неделю специфической терапии (триметоприм-сульфаметоксазол) уменьшились признаки пареза руки, стала восстанавливаться речь. Около месяца сохранялись нарушение памяти, письменной речи. Больной выписан в удовлетворительном состоянии через два месяца лечения, признаки гемипареза полностью регрессировали. Представляем еще одно интересное наблюдение, свидетельствующее о возможности развития генерализованного токсоплазмоза с поражением центральной нервной системы (ЦНС) на фоне удовлетворительных параметров иммунитета. У больной отсутствовала неврологическая симптоматика, а у врачей - настороженность в отношении развития острого инсульта при удовлетворительных параметрах иммунитета, в результате чего диагноз ЦТ установлен поздно, и заболевание закончилось летальным исходом. Больная Е., 28 лет, находилась на лечении в ИКБ №2 ДЗМ в течение 28 дней по поводу длительных (более двух месяцев) субфебрилитета, слабости. При госпитализации количество CD4+-лимфоцитов составляло 450 кл/мкл. Общемозговая и очаговая неврологическая симптоматика отсутствовали. Поскольку параметры иммунитета были вполне удовлетворительными и отсутствовали проявления со стороны ЦНС, у врачей не было настороженности в отношении ЦТ, и никакого специфического лечения больная не получала. Проводили обследование пациентки. Через 3 нед от момента госпитализации произошло резкое ухудшение: наросли слабость, сонливость, заторможенность, появилось снижение памяти. В связи с появлением общемозговой симптоматики проведена люмбальная пункция, однако при анализе СМЖ патологии не выявлено. Смерть больной наступила в результате отека головного мозга. При патоморфологическом исследовании выявлен токсоплазмоз с поражением головного мозга, сердца, легких. Таким образом, у больной с удовлетворительными показателями иммунитета развился генерализованный токсоплазмоз, который клинически проявлялся только длительным субфебрилитетом и слабостью вплоть до последнего дня жизни. Еще один пример развития ЦТ на фоне энцефалопатии у больной К., 33 лет, переведенной из ИКБ №1 ДЗМ в ИКБ №2 ДЗМ в январе 2018 г. с жалобами на снижение массы тела более чем на 10 кг, снижение памяти, нарушение речи. Диагноз ВИЧ-инфекции установлен в 2004 г. АРТ пациентке назначена в 2014 г. В 2016 г. установлен диагноз энцефалопатии сложного генеза (судорожные припадки по ночам, на электроэнцефалограмме выявлена эпилептическая активность). При осмотре обращали на себя внимание отсутствие критичности к своему состоянию, когнитивные расстройства. Количество CD4+-лимфоцитов от 20.12.2017 составляло 550 кл/мкл, уровень РНК ВИЧ менее 40 копий/мл. При проведении МРТ головного мозга выявлены единичные мелкие очаги в белом веществе лобных долей. При обследовании в отделении ИКБ №2 ДЗМ 23.01.2018 число CD4+-лимфоцитов было 316 кл/мкл (36%), уровень РНК ВИЧ - менее 20 копий/мл. При повторном проведении (через 2 мес) МРТ 28.02 очаговые поражения распространились на всю область полушарий мозга. Поиски маркеров оппортунистических инфекций (микобактерии, вирусы герпетической группы, грибы рода Candida, пневмоцисты, токсоплазмы, JC вирус и пр.) привели к обнаружению антител в сыворотке крови к Toxoplasma gondii (IgM 149,9 мг/дл, IgG 277,8 мг/дл). На фоне комплексной терапии, включающей триметоприм-сульфаметаксозол, наблюдали положительную клиническую динамику. Таким образом, у больной на фоне эффективной АРТ (хорошие показатели иммунитета, неопределяемая вирусная нагрузка) развился ЦТ. Наличие антител к токсоплазме обоих классов, по-видимому, свидетельствует о недавнем заражении. Известно, что рецидивы токсоплазмоза у наших больных развиваются в отсутствие вторичной профилактики на фоне очень низкого содержания CD4+-лимфоцитов. В упомянутом ранее нашем исследовании, проведенном у 207 больных ВИЧ-инфекцией с ЦТ, у большинства из 25 больных с рецидивами болезни было очень низкое количество CD4+-лимфоцитов - ниже 50 кл/мкл. Однако у 7 больных число CD4+-лимфоцитов оказалось выше 200 кл/мкл, а у 3 из них даже более 400 кл/мкл [3]. Приводим пример развития рецидива манифестной ЦМВИ у больного И., 45 лет. В ноябре 2005 г. в связи с жалобами на прогрессирующую слабость при обследовании впервые обнаружены антитела к ВИЧ. В это время количество CD4+-лимфоцитов составляло 81 кл/мкл (9%), РНК ВИЧ - 119 000 копий/мл. Обнаружена также ДНК ЦМВ в количестве 4,5 lg копий ×105 клеток. Таким образом, установлен диагноз «ВИЧ-инфекция, стадия IⅤВ, манифестная ЦМВИ». Назначены АРТ, а также валганцикловир (900 мг 2 раза) с хорошим клиническим эффектом: в январе 2006 г. количество CD4+-клеток увеличилось до 215 (29%), уровень РНК ВИЧ снизился до 4650 копий/мл; в феврале 2006 г. количество CD4+-лимфоцитов - 323 кл/мкл, РНК ВИЧ - менее 500 копий/мл, ДНК цитомегаловируса (ЦМВ) не обнаружена. Аналогичные показатели были и при обследовании больного в марте. Однако в мае 2006 г. у больного появилась субфебрильная температура тела, вновь наросла слабость. В крови при сохранном количестве CD4+-лимфоцитов (427 кл/мкл, 24%) и неопределяемом уровне РНК ВИЧ (менее 500 копий/мл) повторно обнаружена ДНК ЦМВ (2,5 lg копий ×105 клеток). Вновь назначен валганцикловир, и в сентябре 2006 г. ДНК ЦМВ уже не определялась, уровень РНК ВИЧ сохранялся ниже порога определения тест-системой (менее 500 копий/мл), количество CD4+-лимфоцитов равно 407 кл/мл (21%). До настоящего времени пациент продолжает АРТ (более 12 лет), рецидивов ЦМВИ больше не отмечено, количество CD4+-лимфоцитов в настоящее время составляет 1320 кл/мкл (37%) при стойко низком уровне РНК ВИЧ (менее 40 копий/мл). Этот случай также демонстрирует развитие рецидива вторичного поражения на фоне эффективной АРТ и хороших показателей клеточного иммунитета. Вероятно, при быстром увеличении количества CD4+-лимфоцитов в результате успешной АРТ восстановление функциональных возможностей клеток в ответ на различные патогены (в данном случае на ЦМВ) происходит не полностью. Обсуждение Причина развития оппортунистических заболеваний и их рецидивов у больных ВИЧ-инфекцией при удовлетворительном количестве CD4+-лимфоцитов не вполне понятна. Исследований, посвященных поискам причины этого явления, мало. Возможно, это связано с функциональной недостаточностью Т-хелперов. Что касается токсоплазмоза, то известна способность токсоплазм оказывать иммуносупрессивное действие на различные звенья иммунной системы, в первую очередь на фагоцитирующие клетки и Т-клетки. Свидетельством этого является возможность активации врожденного токсоплазмоза в любом возрасте. Описаны случаи развития токсоплазмоза головного мозга и у лиц без ВИЧ-инфекции, с нормальными показателями иммунитета. Д.Б. Гончаров и соавт. показали, что реактивация токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией при удовлетворительных показателях иммунного статуса может быть связана с генотипом и вирулентностью токсоплазмы [4]. Е.В. Аббазова на модели in vivo определила, что штаммы токсоплазмы, выделенные от наших больных, отличаются малой вирулентностью, т.е. реактивация процесса возможна только при значительном нарушении иммунитета [5]. А если процесс развивается на фоне удовлетворительных показателей иммунного статуса, то, видимо, имеют значение не сколько количественные значения, сколько качественные характеристики иммунных клеток. Это подтверждается многими исследованиями патогенеза ВИЧ-инфекции. При длительном течении ВИЧ-инфекции происходят не только количественные, но и качественные изменения Т-клеток (как CD4+, так и CD8+), называемые истощением иммунной системы, с чем связана неэффективность иммунного ответа на поздних стадиях болезни. В патогенезе поздних стадий ВИЧ-инфекции имеет значение избирательное нарушение функции CD4+- и CD8+-лимфоцитов, а также продукции цитокинов. По-видимому, имеет значение и исходный фенотип CD4+-клеток [6]. Ряд авторов указывают на значение дефицита цинка на поздних стадиях болезни, что может быть причиной нарушения функций иммунных клеток и приводить к развитию оппортунистических инфекций и их рецидивов. Эти авторы показали успешное влияние добавления цинка в рацион на восстановление иммунной эффективности CD4+-клеток и активности РНК-митогенов в IV стадии ВИЧ-инфекции [7]. В 2007 г. M.A. French и соавт. описали 2 получающих в течение двух лет АРТ больных с исходно низким числом CD4+-клеток (ниже 50 кл/мкл ) с развитием поражений, вызванных Mycobacterium avium complex и/или Aspergillus fumigatus, на фоне повышения содержания CD4+-лимфоцитов и определили индуцированную ВИЧ персистирующую их дисфункцию, также нарушение регуляции В-клеток, что не зависит от количества CD4+-клеток и АРТ [8]. Во всяком случае, каким бы ни был патогенез подобного феномена, нам - практическим специалистам - важно помнить об этом и всегда проявлять настороженность в отношении развития вторичных поражений у больных ВИЧ-инфекцией, имеющих какие-либо нарушения в клиническом статусе на фоне удовлетворительных параметров иммунитета. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

T N Ermak

Central Research Institute of Epidemiology, Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare

Email: t.ermak@hiv-russia.ru
Moscow, Russia

A V Kravtchenko

Central Research Institute of Epidemiology, Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare

Moscow, Russia

V I Shakhgildyan

Central Research Institute of Epidemiology, Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare

Moscow, Russia

A B Peregudova

Infectious Diseases Clinical Hospital №2

Moscow, Russia

M D Goliusova

Central Research Institute of Epidemiology, Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare

Moscow, Russia

M S Yadrikhinskaya

Moscow City Centre for AIDS Prevention and Treatment

Moscow, Russia

References

Supplementary files