Minimal hepatic encephalopathy: current clinical and pathogenetic aspects

Full Text

МПЭ - минимальная печеночная энцефалопатия МРТ - магнитно-резонансная томография ПЭ - печеночная энцефалопатия ЦНС - центральная нервная система ЭЭГ - электроэнцефалография Печеночная энцефалопатия (ПЭ) является нейропсихиатрическим синдромом, возникающим у больных с поражениями печени. По сути, ПЭ - это целая группа состояний, объединяют которые два общих момента: наличие поражения печени, приводящего или предрасполагающего к развитию энцефалопатии, и сама по себе энцефалопатия.ПЭ может проявляться широким спектром нарушений - от субклинических расстройств, определяемых лишь при нейропсихологическом исследовании, до выраженных нарушений, включая сопор и кому [1-3]. Следует подчеркнуть, что выраженность симптомов при ПЭ может меняться в зависимости от течения основного заболевания, особенностей диеты и употребления больным алкоголя. Минимальная печеночная энцефалопатия (МПЭ) рассматривается как наиболее ранняя стадия ПЭ, особое внимание к этой форме ПЭ отмечается в последнее десятилетие, однако патогенетические механизмы МПЭ остаются малоизученными [4-6]. Ключевым синдромом МПЭ, отличающим это состояние от собственно ПЭ, является отсутствие сколь-либо значимой неврологической симптоматики [3, 7]. В то же время МПЭ клинически характеризуется легкими нарушениями внимания, зрительно-моторными и мнестическими нарушениями, замедлением психомоторных функций и бимануальной координации, а также расстройствами регулирующих функций - без какой-либо очаговой симптоматики, тем более спутанности и нарушений сознания [1, 3, 6-14]. У больных в силу этого снижается способность к усвоению новой информации (к обучению) [11]. Иногда наличие когнитивного дефекта маскируется за счет сохранных речевых функций больного. Разрабатываются специальные локализованные батареи нейропсихологических тестов для диагностики данного состояния [3, 15]. Кроме того, у пациентов могут возникать поведенческие нарушения, которые замечают лишь их близкие и родственники [3]. У больных возможны раздражительность, эмоциональная лабильность и депрессия, а их поведение становится агрессивным. Нередко эти нарушения принимают за проявления психических заболеваний или объясняют действием алкоголя. Примерно у 40% больных отмечаются падения, обусловленные нарушениями внимания, замедлением психомоторных реакций, снижением зрительно-моторной координации [1]. Также для этой категории больных характерны нарушения обоняния, что, впрочем, выявляется лишь при специальном исследовании [16]. У значительной части больных нарушается сон [1, 3]. Имеющиеся при МПЭ нейропсихологические нарушения подтверждаются и результатами электрофизиологических исследований [3, 11]. В клинической практике из-за этих особенностей МПЭ нередко вовремя не диагностируется [8, 9]. В основе данного состояния в 20-80% случаев лежит цирроз печени [13], а среди больных циррозом печени МПЭ выявляется в 30-60% случаев [3, 6, 9, 12], а по некоторым данным - в 67,5% [17] и даже в 80% случаев [8]. В силу этих, даже негрубых, расстройств качество жизни больных снижается, пациенты нередко теряются в сложных ситуациях, попадают в автоаварии, испытывают сложности при планировании путешествий [1, 3, 6-8, 11, 12, 18]. В то же время такие «базовые» функции, как способность к совершению покупок, гигиенические навыки, одевание, остаются интактны [1]. МПЭ рассматривается как потенциально обратимое состояние, поскольку, как считается, повреждения нейронов при этом не происходит. Отмечено улучшение в состоянии больных на фоне терапии лактулозой и рифаксимином [1, 3]. Теоретически существует несколько механизмов, объясняющих повреждение головного мозга при печеночной недостаточности: недостаток выработки поврежденной тканью печени веществ, необходимых для нормального функционирования головного мозга, и синтезирование веществ, обладающих нейротоксическим действием, а также снижение способности печени метаболизировать нейротоксичные вещества или их предшественники. В патогенезе ПЭ в настоящее время особое значение придается синергичному действию трех факторов: аммиака, магния и провоспалительных цитокинов, - в результате приводящему к нарушению функционирования глутаматергических NMDA-рецепторов и оксидантному стрессу [8, 19]. Последнему придается особое значение в развитии МПЭ [20]. Показано, что при ПЭ отмечается уменьшение числа функциональных связей в правой средней лобной доле и левой задней зубчатой коре [21], а морфологические изменения характеризуются негрубо выраженным церебральным отеком, изменениями в области базальных ганглиев и негрубой церебральной атрофией [7, 22]. Характерным для ПЭ микроскопическим феноменом является наличие измененных астроцитов (печеночная глия, альцгеймеровская глия II типа, астроцитоз альцгеймеровского типа II) с образованием гликогенсодержащих гранул в цитоплазме клеток (в норме гликоген в клетках головного мозга содержится в небольшом количестве). Астроциты альцгеймеровского типа II характеризуются крупным бледным ядром с краевым отложением хроматина. Проведенные исследования с использованием современных методов нейровизуализации свидетельствуют о наличии при МПЭ сморщивания нейронов, интерстициального отека и нарушений метаболизма в ряде церебральных зон [6, 13]. По данным структурной магнитно-резонансной томографии (МРТ) отмечается гиперинтенсивность сигнала в Т1-режиме при отсутствии изменений в Т2-режиме в области бледного шара и черного вещества, а также снижение плотности вещества головного мозга [23, 24]. Подобные изменения характерны для ситуаций, связанных с повышенным уровнем магния. Уменьшается толщина коркового вещества в области предклинья (precuneus) и височной доли. Также у больных циррозом и МПЭ визуализируется диффузное уменьшение белого вещества полушарий головного мозга [12]. При МПЭ нарушается нейропластичность, по меньшей мере, в сенсомоторной сфере [10]. При этом методы структурной визуализации при ПЭ (включая МПЭ) рассматриваются скорее не как подтверждающие, а как исключающие другую патологию [11]. Кроме того, у пациентов с ПЭ нередко визуализируются признаки сопутствующих заболеваний (цереброваскулярные нарушения, последствия перенесенных черепно-мозговых травм), что затрудняет трактовку получаемых данных [24]. Применение BOLD-режима (сокр. англ. Blood Oxygen Level-Dependent - зависимый от оксигенации крови) МРТ при МПЭ позволило получить совершенно новую информацию о патогенетических механизмах этого состояния, оценить те процессы, которые происходят в головном мозге у данной категории больных [2, 4-6, 25]. В основе этого режима лежит отношение уровня оксигемоглобина к деоксигемоглобину при активации головного мозга. Считается, что спонтанные BOLD-флюктуации отражают колебания нейрональной активности [2]. В настоящее время при рассмотрении принципов функционирования головного мозга все большее значение придается церебральным связям различного характера и различной протяженности [26]. При этом, как показывают методы функциональной нейровизуализации, даже при отсутствии непосредственных анатомических связей (аксонов, проводящих путей в белом веществе головного мозга) функциональные связи могут обеспечить осуществление тех или иных функций центральной нервной системы (ЦНС). Функциональные связи характеризуются крайней динамичностью, они могут изменяться в течение нескольких секунд или часов, влияя, в частности, на уровень сознания или когнитивные функции. Более длительные временные периоды требуются для изменения анатомических и функциональных связей при обучении [26]. При ПЭ с помощью BOLD-режима МРТ удалось выявить гораздо более значительные изменения церебрального регионарного кровотока и метаболизма при выполнении различных заданий [13]. Еще более интригующие изменения выявлены при изучении «состояния покоя» в BOLD-режиме МРТ, свидетельствующие о нарушении ряда структур и их связей, которые в норме обеспечивают осуществление когнитивных функций [9, 23, 27]. Показано, что прогрессирование ПЭ сопровождается нарушением связей между различными церебральными регионами [25]. При этом выраженность связей между некоторыми областями (в частности, между медиальной префронтальной корой и нижнетеменной корой левого полушария) находилась в обратной зависимости от уровня аммиака крови [5]. Изучение «состояния покоя» с помощью функциональной МРТ позволяет с высокой степенью чувствительности и специфичности дифференцировать пациентов с МПЭ от пациентов с циррозом, не имеющих МПЭ [23, 28, 29]. Кроме того, нарушение церебральных связей, выявленное с помощью BOLD-режима МРТ, рассматривается как неблагоприятный прогностический признак последующего прогрессирования ПЭ [22]. Спонтанная церебральная активность при МПЭ, как свидетельствуют результаты функциональной МРТ, снижается в целом ряде церебральных зон, что является отражением довольно существенной церебральной дисфункции, приводящей к нарушению связей [2, 4, 5, 9, 13, 18, 23, 30, 31]. Однако наиболее значительно это снижение выражено в лобных отделах, особенно в области левой префронтальной медиальной коры, и правом предклинье (precuneus; последнее, как известно, участвует в интеграции зрительной информации). При этом снижение настолько значительно, что авторы даже предлагают использовать данные показатели в качестве диагностических при МПЭ. Есть данные о неблагоприятной прогностической значимости изменения спонтанной церебральной активности в области дополнительной моторной коры и клина (cuneus) [18]. Именно у этой категории больных в последующем развивается МПЭ [18]. Однако в некоторых других зонах коры (в частности, в височных отделах) отмечается повышение активности, что расценивается авторами как компенсаторные изменения [13]. У пациентов с МПЭ, развившейся на фоне вирусного гепатита В, выявлены изменения в зрительной ассоциативной коре, двигательных ассоциативных областях и в области предклинья (precuneus) с обеих сторон [2, 4]. Высказывается предположение, что с целью экономии энергозатрат в «состоянии покоя» головной мозг с цикличностью несколько раз в секунду меняет собственный энергетический потенциал - от максимального до минимального [32]. При этом в состоянии максимальных энергозатрат он становится крайне чувствительным к приходящим извне стимулам, а в целом экономия энергии достигается за счет циклически же возникающих периодов выраженного снижения метаболизма. В результате в периоды максимальной чувствительности/максимальных энергозатрат нейроны могут воспринимать даже слабые воздействия (например, действие нескольких фотонов), не используя приемы, аналогичные резонансу. К слову, подобным механизмом цикличности авторы объясняют благоприятный эффект медитации, характерный, разумеется, для владеющих специальным приемом людей [32]. Срыв этого цикличного механизма приводит к резкому повышению затрат энергии в единицу времени, что клинически может проявляться, например, эпилептическими припадками или психотическими расстройствами. При этом сознание рассматривается как процесс и рассеянный/диссеминированный в структурах головного мозга, и интегрированный одновременно. В зависимости от поставленной на данный момент цели и происходит активация тех или иных структур, для выполнения этой цели предназначенных. В связи с этим весьма интересными выглядят данные о «смешанных осцилляциях» (англ. mixed-mode oscillations) [33]. Подчеркивается, что этот тип хаотичных осцилляций в различных отделах головного мозга весьма сложен для изучения, поскольку требует, в частности, нелинейных методов регистрации, а отражает он, возможно, более тонкие, чем обычно регистрируемые при помощи электроэнцефалографии (ЭЭГ), нейрональные процессы, клиническое значение которых требует изучения [33]. Таким образом, предположение о дискретном характере активации/функционировании головного мозга в контексте «смешанных осцилляций» представляется не таким уж невозможным. Происхождение когнитивных нарушений при МПЭ связывают с нарушением синхронизации между различными областями головного мозга [12]. При этом большое значение в возникновении нарушений в различных когнитивных сферах придается снижению спонтанной осцилляторной активности в различных диапазонах в покое [34], причем в основе снижения этой активности, как предполагается, лежит негрубый церебральный отек, приводящий к нарушению взаимодействия глиальных элементов и нейронов [22]. В основе отека головного мозга, как считается, лежит повышение уровня аммиака в артериальной крови, что приводит к повышению содержания глутамина и аланина в астроцитах [3]. Возможно, в основе возникновения падений больных с МПЭ лежит нарушение феномена «предугадывания», тем более что имеющиеся к настоящему времени полученные с помощью BOLD-режима МРТ данные дают основания для подобного предположения. Способность предугадывать (предусматривать) события будущего, присущая человеку, довольно редко обсуждается в специальной литературе [35], хотя и рассматривается как один из базовых принципов функционирования ЦНС [36]. Процесс этот носит сложный характер и включает как планирование, так и постоянный мониторинг происходящих вокруг событий [37]. Для этого необходимо отслеживать поступающую сенсорную информацию, тормозить неверные планируемые двигательные процессы, выделять ключевые моменты ситуации и возможные ошибки при выполнении движений, а также анализировать еще целый ряд факторов [38]. При этом наличие даже неполной (частичной) информации о предполагаемом событии усиливает/облегчает ответ на это событие [39], а механизмы предварительной подготовки к реальному (совершаемому) движению отличаются от механизмов движения, которое носит ложный характер (в конечном итоге испытуемые не получают команду совершить движение, к которому они предварительно готовились) [40]. Результаты исследований с использованием функциональной МРТ свидетельствуют об участии в этом процессе различных анатомических структур головного мозга (не только лобных отделов), причем в процессах, связанных с последующими движениями, участвуют премоторная кора и кора предклинья (precuneus) левого полушария, а также задние отделы мозжечка справа [35]. Особое значение в процессах подготовки к движению придается премоторной коре левого полушария головного мозга [38], причем даже наличие у испытуемого мысли об определенном задании (в данном исследовании использовался тест с движениями пальцев руки) сопровождается активацией тех корковых зон (лобные отделы, мозжечок), которые ответственны за реальное выполнение этих движений [41]. Таким образом, МПЭ, несмотря на свои минимальные проявления, - клинически значимое состояние, требующее внимания специалистов [1]. Наличие этого состояния весьма негативно сказывается на повседневной жизни больных, нарушает способность к вождению автотранспорта, сопровождается нарушениями в когнитивной сфере. При этом в практической деятельности оно нередко вовремя не диагностируется, приводя в своем развитии к более грубым нарушениям церебральных функций. В основе когнитивного дефекта, как свидетельствуют полученные в настоящее время данные, лежат довольно обширные изменения нейрональной активности. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

I V Damulin

I.M. First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; A.S Loginov Moscow clinical scientific center of the Moscow healthcare Department

Email: damulin@mmascience.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files