Syndrome of thyrotoxicosis. Differential diagnosis and treatment

Full Text

АИЗ - аутоиммунные заболевания АТ - антитела АТрТТГ - антитела к рецептору тиреотропного гормона БГ - болезнь Грейвса ГСПС - глобулин, связывающий половые стероиды КТ - компьютерная томография МРТ - магнитно-резонансная томография РФП - радиофармпрепарат Т3 - трийодтиронин Т3св - трийодтиронин свободный Т4 - тироксин Т4св - тироксин свободный ТГ - тиреоглобулин ТПО - тиреопероксидаза ТТ - тиреотоксикоз ТТГ - тиреотропный гормон УЗИ - ультразвуковое исследование ФА - функциональная автономия ХАИТ - хронический аутоиммунный тиреоидит ХГЧ - хорионический гонадотропин человека ЩЖ - щитовидная железа RTH - синдром резистентности к тиреоидным гормонам Введение Тиреотоксикоз (ТТ) определяется как синдром, обусловленный избыточным содержанием тиреоидных гормонов в крови и их токсическим действием на различные органы и ткани [1, 2]. Данный термин отнюдь не синонимичен понятию «гипертиреоз», отражающему лишь повышение активности щитовидной железы (ЩЖ). Частота тиреотоксикоза в Европе и России составляет 1,2% [3]. Несмотря на общность синдрома ТТ, лечебная тактика может принципиально различаться в зависимости от этиологического фактора и патогенетических аспектов заболевания. Наиболее часто практикующий врач встречается с больными с так называемым ТТГ-независимым (независимым от тиреотропного гормона) тиреотоксикозом; иначе говоря, у этих людей чрезмерная активация ЩЖ происходит по не зависящим от уровня ТТГ причинам и по законам механизма обратной связи. Существенно меньше вероятность увидеть больных с тиреотропиномами (ТТГ-секретирующими опухолями) гипофиза или синдромом частичной резистентности к тиреоидным гормонам [4-6]. В наше время далеко не всегда больные обращаются к врачу в связи с яркой клинической картиной заболевания, и мы используем те или иные лабораторные или инструментальные методы для подтверждения нашей клинической концепции - добрые старые правила «лечить не болезнь, а больного» можно перефразировать сегодня как «лечить больного, а не результаты анализов». Начиная с 1973 г. мы выделяем манифестные и субклинические формы ТТ, но при этом их разделение парадоксально базируется на лабораторных данных (уровни ТТГ и тиреоидных гормонов являются критически значимыми для разделения этих ситуаций). Классическая клиническая картина, описываемая во всех учебниках, отражает проявления манифестного ТТ с поражением всех жизненно важных органов и систем. Повреждение сердечно-сосудистой системы выражается в симптомокомплексе «тиреотоксическое сердце», оно может проявляться тахикардией, одышкой, нарушениями ритма и дебютировать развитием синусовой тахикардии, мерцанием предсердий, отягчением уже существующей ишемической болезни сердца. При нераспознанном и длительно существующем тиреотоксикозе может развиться синдром дилатационной кардиомиопатии, проявляющийся снижением насосной функции сердца и появлением сердечной недостаточности [7, 8]. Усиление катаболических процессов обусловливает похудение на фоне повышенного аппетита, общую слабость, повышенную утомляемость, мышечную атрофию (тиреотоксическая миопатия). Активация резорбции костной ткани может приводить к нарушению минеральной плотности кости и повышенному риску переломов (в силу того что и ТТГ, и антитела к рецептору ТТГ - АТрТТГ - играют протективную роль по отношению к остеобластам), при иммуногенном тиреотоксикозе (болезни Грейвса - БГ) костная деструкция выражена меньше, чем при неиммуногенном [9-11]. Типичны нервно-психические нарушения: нервозность, раздражительность, беспокойство, пугливость, плаксивость, панические атаки и фобии, тремор и фибрилляторные сокращения мышц туловища и живота. Нередким признаком ТТ являются его глазные симптомы, обусловленные повышением тонуса мышц верхнего века и исчезающие с коррекцией состояния. Данное состояние важно отличать от эндокринной офтальмопатии - ассоциированного с иммуногенной тиреопатией заболевания аутоиммунной природы, в своей основе имеющего лимфоцитарную инфильтрацию образований глазницы и ретробульбарный отек [12]. Нарушения затрагивают также пищеварительный тракт (мальабсорбция) и половую систему (снижение фертильности). Описанная еще Карлом фон Базедовым классическая триада: зоб, тахикардия и экзофтальм - встречается примерно у 50% пациентов. При подозрении на наличие у пациента ТТ на первом этапе показано определение уровня ТТГ. В случае обнаружения пониженного уровня ТТГ устанавливается факт ТТГ-независимого ТТ и проводится определение уровней свободных тироксина (Т4св) и трийодтиронина (Т3св) [13-15]. В случае повышения хотя бы одной фракции можно говорить о манифестном ТТ, если они обе в норме - о субклиническом. Следующим этапом диагностического поиска является поиск этиологического фактора - триггера заболевания. Рассуждая о первопричине ТТ, можно сосредоточиться на трех основных патогенетических вариантах синдрома: 1. Гиперпродукция ЩЖ (гипертиреоз) - ЩЖ в избытке продуцирует тиреоидные гормоны. Этот вариант ТТ имеет место при болезни Грейвса - Базедова, узловом и многоузловом токсическом зобе, токсической аденоме ЩЖ (болезнь Пламмера), ТТГ-секретирующей аденоме гипофиза, синдроме резистентности к тиреоглобулину (ТГ), пузырном заносе и хориокарциономе, гестационном ТТ, яичниковой струме, метастазах рака ЩЖ. 2. Деструктивные формы развиваются при разрушении фолликулов ЩЖ и попадании в кровяное русло избытка тиреоидных гормонов, содержащихся в коллоиде и тироцитах. Такой вариант развивается при подостром (тиреоидит де Кервена), послеродовом, безболевом («молчащем») и цитокин-индуцированном тиреоидитах, тиреотоксической фазе хронического аутоиммунного тиреоидита (ХАИТ), а также при амиодарон-индуцированном тиреоидите 2-го типа. За исключением последнего заболевания, деструктивный ТТ, как правило, не отличается значительной тяжестью, при нем неэффективны тиреостатики, а заболевания, с ним протекающие, как правило, имеют достаточно хороший прогноз. 3. Артифициальные формы ТТ - передозировка препаратов и веществ, содержащих в своем составе тиреоидные гормоны (супрессивная терапия, самостоятельный прием лекарств), «гамбургер-тиреотоксикоз» [16]. Из инструментальных методов наиболее простым и информативным является ультразвуковое исследование (УЗИ), позволяющее с высокой точностью определить объем ЩЖ, эхогенность структуры, наличие узлов и особенности кровотока, а также сцинтиграфия ЩЖ с 131I или 99mТс, отражающая функциональную активность тиреоидной ткани. Наиболее частыми причинами ТТ являются БГ, многоузловой токсический зоб и гипертиреоидная фаза ХАИТ. Современные тенденции в медицине указывают на прогрессирующий рост числа пациентов с аутоиммунными заболеваниями (АИЗ). Увеличивающийся интерес к данной патологии подкрепляется «пробелами» в знании патогенетических механизмов, ограничениями существующих методов диагностики и лечения и неопределенностью прогноза течения и исходов. Распространенность феномена носительства классических антител к ткани щитовидной железы (АТ к тиреопероксидазе - ТПО - и АТ к ТГ), патологическое значение которого остается до конца неясным, составляет 10-20% в разных возрастных группах [14, 17]. Известно, что риск развития АИЗ ЩЖ на 80% зависит от генетической предрасположенности, остальные 20% привносятся воздействием факторов окружающей среды, включая избыточное потребление йода и сезонность [18-20]. В регионах, характеризующихся достаточным потреблением йода, его избыточное употребление с пищей может стать триггером БГ (типичная американская диета содержит 300-700 мкг йода в сутки, fast-food диета - до 1000 мкг йода в сутки). Фармакологические дозы йода можно получить при использовании в пищу травяных и витаминных сборов, морских водорослей, препаратов от ожирения и целлюлита или при употреблении мяса, содержащего ЩЖ животных [1, 21]. Интересно отметить результаты датского когортного исследования с включением 111 565 пациентов с диагнозом АИТ, в котором показано, что рождение в летнее время значительно (до 2%) повышает риск манифестации АИТ впоследствии в жизни (в частности, в июне - до 4%) [18]. Болезнь Грейвса (болезнь Грейвса - Базедова) БГ - системное АИЗ, развивающееся вследствие выработки стимулирующих АТ к рецептору ТТГ, проявляющееся поражением ЩЖ с развитием ТТ в сочетании с экстратиреоидной патологией (офтальмопатия, претибиальная микседема, акропатия, поражение сердечно-сосудистой системы, сопровождающееся тахикардией, и др.) [1, 2, 13, 14, 22]. Она является мультифакториальным заболеванием, при котором генетические особенности иммунного реагирования реализуются на основе психосоциальных и средовых факторов/влияний. БГ впервые описана в 1786 г. К. Парри. Тиреоидэктомия - первое эффективное лечение - разработана и в дальнейшем усовершенствована Т. Кохером, за что он удостоен Нобелевской премии в области медицины и физиологии в 1904 г. В 1941 г. Хертц и Робертс (Массачусетский госпиталь) и Гамильтон с Лоуренсом (Университет в Беркли, Калифорния) впервые использовали 131I для лечения гипертиреоза. В 1951 г. Т. Аствуд впервые показал эффективность тионамидов при гипертиреозе. В 1963 г. на конгрессе социалистических стран в г. Варна предложено использовать неэпонимический термин «диффузный токсический зоб», но к этому наименованию тоже накопились претензии (далеко не всегда есть собственно зоб, термин «токсический» слишком неточен, да и зоб не всегда только диффузный - возможно сочетание с узлами). С начала XXI в. в нашей стране постепенно становится обычным использование термина «болезнь Грейвса» или «болезнь Грейвса - Базедова». Лица женского пола заболевают БГ в 10-20 раз чаще. Распространенность БГ составляет около 0,1-0,2% [14]. Доминирующее значение в патогенезе имеет нарушение иммунологической толерантности, в рамках которого аутоагрессивные лимфоциты инфильтрируют паренхиму ЩЖ, распознавая в ней ряд аутоантигенов, и инициируют иммунный ответ к компонентам тироцитов. Основная роль в настоящее время отводится именно стимулирующим антителам к рецептору ТТГ, которые действуют подобно ТТГ, стимулируют синтез и высвобождение тиреоидных гормонов, обусловливая классическую клиническую картину тиреотоксикоза [3, 13, 14, 22-24]. Нередко на первое место выходят именно проявления эндокринной офтальмопатии (выраженный экзофтальм, иногда имеющий несимметричный характер, диплопия при взгляде в одну из сторон или вверх, слезотечение, ощущение «песка в глазах», отечность век), встречающейся в клинической практике только в сочетании с БГ, что позволяет, как правило, безошибочно установить этиологию заболевания на ранних этапах обследования [22, 24]. Кроме характерных изменений гормонального спектра, принципиальное значение имеет выявление повышенного титра АТ к рецептору ТТГ - патогномоничный признак БГ. Однако следует помнить, что они также определяются у 17% пациентов со сцинтиграфически подтвержденным многоузловым токсическим зобом в йододефицитных регионах [1, 2, 21, 22, 24]. Вместе с тем возможно сочетание БГ и многоузлового токсического зоба (болезни Марине - Леннарта). В 70-80% случаев возможно сочетанное или изолированное повышение уровней классических АТ к ТПО и ТГ, что может затруднять проведение дифференциальной диагностики с деструктивными формами ТТ (тиреотоксическая фаза аутоиммунного тиреоидита - АИТ, безболевой тиреоидит). Следует отметить, что только повышение уровня АТ выше референсной границы имеет диагностическое значение, поскольку в 10% случаев пациент может оказаться только носителем АТ. В свете этого не менее важное значение в постановке диагноза отводится инструментальным методам: УЗИ и сцинтиграфии с 131I или 99mТс. Типичной УЗ-картиной БГ является диффузное снижение эхогенности, такое же, как при тиреоидитах, что доказывает аутоиммунную природу обеих патологий. Однако, в отличие от тиреоидитов, БГ свойственны гиперваскуляризация и диффузное увеличение общего объема ЩЖ (встречается только при гипертрофической форме АИТ). Сцинтиграфия ЩЖ с 131I или 99mТс показана при пограничном уровне АТ к рецептору ТТГ, УЗ-визуализации узловых образований в ЩЖ. Усиление диффузного захвата радиофармпрепарата (РФП) всей ЩЖ позволяет отличить БГ от деструктивного (подострого) тиреоидита, для которого характерен низкий захват изотопа железой (разрушение фолликулов ЩЖ), а также от автономного узла в ЩЖ (локальное накопление изотопа) [13, 21, 23]. Учитывая хронический йодный дефицит на территории Российской Федерации, наиболее часто БГ приходится дифференцировать с функциональной автономией ЩЖ [1-3, 22, 24, 25]. Не следует забывать и о диссеминированной форме функциональной автономии, при которой накопление РФП также носит диффузный характер, как при БГ, что не влияет на тактику лечения в целом при отсутствии эндокринной офтальмопатии. В настоящее время основу лечения составляют три метода: консервативное лечение с использованием тиреостатиков, хирургическое лечение, терапия радиоактивным йодом. Тиреостатическая терапия является методом выбора у комплаентных пациентов без выраженных осложнений ТТ при условии небольшого объема ЩЖ (до 40 мл) либо в рамках предоперационной подготовки. Используются тиамазол и пропилтиоурацил (у беременных в I триместре предпочтение отдается последнему, в остальных случаях это препарат второй линии) с приемом по схеме: «блокируй» или «блокируй и замещай». Несмотря на низкую частоту встречаемости (до 0,06%), важно помнить о таких побочных эффектах тионамидов, как агранулоцитоз, тромбоцитопения, токсический гепатит, и до начала терапии оценить гемограмму и биохимический печеночный комплекс [1-3, 13, 22, 24, 25]. В 30-40% случаев медикаментозная коррекция приводит к стойкой ремиссии заболевания, что подтверждает версию о влиянии данной группы препаратов непосредственно на аутоиммунный процесс. Однако в случае рецидива назначение второго курса бесперспективно. Целью оперативного лечения и радиойодтерапии является максимальное разрушение «органа-мишени» аутоиммунного процесса с достижением стойкого гипотиреоза. Выбор типа радикальной тактики зависит от объема ЩЖ (загрудинное расположение с компрессионным синдромом), тяжести сопутствующей патологии и, в определенной мере, предпочтений самого пациента. Функциональная автономия щитовидной железы Функциональная автономия (ФА) ЩЖ - это повышенная продукция тиреоидных гормонов, не зависящая от регуляторного влияния ТТГ. Вследствие длительного дефицита йода в условиях хронической гиперстимуляции в тироцитах с наибольшим пролиферогенным потенциалом накапливаются соматические активирующие мутации, ведущие к автономному функционированию клеток железы. Классически (примерно в 80% случаев) они выявляются в активно пролиферирующих коллоидных узлах (узловой или многоузловой токсический зоб - крайняя степень проявления функциональной автономии) [1, 2, 13, 14, 22]. Также автономно функционирующие тиреоциты могут быть рассеяны по всей железе, обусловливая формирование диссеминированной формы автономии, о которой упоминалось ранее. На ранних стадиях развития ФА ЩЖ может ничем себя клинически не проявлять: как правило, уровни тиреоидных гормонов (Т3св и Т4св) долго остаются в пределах нормы, но при УЗИ обнаруживаются узловые структуры, активно поглощающие РФП («горячие» узлы) при сцинтиграфии. Чаще это немолодые больные с сопутствующими заболеваниями, маскирующими основную причину болезни. Существующие методы визуализации позволяют установить наличие узлов с высоким захватом радиоактивного йода при пониженном захвате в остальной ткани ЩЖ. Процесс формирования ФА длится годами и проявляет себя клинически чаще после 45 лет. Напротив, БГ чаще встречается у детей, подростков и лиц детородного возраста. Ввиду отсутствия аутоиммунного компонента лечение ФА ЩЖ радикальное. Учитывая тенденцию к развитию у лиц пожилого возраста со множественными сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, патологией пищеварительного тракта, неврологическими заболеваниями, методом выбора является радиойодтерапия. В случае наличия компрессионного синдрома показано оперативное лечение при условии предоперационной компенсации ТТ тиреостатиками [14]. Токсическая аденома щитовидной железы (болезнь Пламмера) Аналогичными клинико-диагностическими характеристиками обладает токсическая аденома ЩЖ, также известная как болезнь Пламмера, - доброкачественная опухоль, проявляющаяся клинической картиной тиреотоксикоза и возникающая вследствие автономной гиперпродукции тиреоидных гормонов отдельными клетками фолликулярного эпителия. Причины и механизмы развития заболевания до сих пор остаются неясными, однако в настоящее время за основу патогенеза принимают спорадические мутации гена ТТГ-рецептора, в результате которых он обретает способность находиться в активном состоянии независимо от влияния ТТГ. Другой механизм образования автономной аденомы связывают с мутациями гена G-белка, повышающего функциональную активность отдельных фолликулярных клеток. Принципиальное отличие от функциональной автономии заключается в гистологической характеристике образования и независимости от потребления йода. В диагностической и лечебной тактике патология специфики не имеет. Возвращаясь к вопросам дифференциальной диагностики ТТ в рамках аутоиммунной патологии, в качестве клинически важной проблемы следует выделить деструктивные формы тиреоидита, классическими примерами которых выступают ХАИТ, подострый тиреоидит де Кервена, послеродовой тиреоидит, а также «молчащий» (безболевой) тиреоидит [1, 2, 14, 22]. При всех деструктивных аутоиммунных тиреоидитах заболевание проходит несколько фаз (см. рисунок). Первая тиреотоксическая фаза обусловлена антителозависимой атакой тироцитов комплементом с последующим высвобождением тиреоидных гормонов в кровеносное русло. При условии деструкции значимого объема тиреоидной ткани, с переходом через эутиреоидное состояние, наступает вторая фаза - гипотиреоидная. В дальнейшем, при условии сохранения достаточного для синтеза гормонов объема паренхимы ЩЖ, возможно восстановление функции ЩЖ, в противном случае формируется стойкий первичный гипотиреоз. Тиреотоксическую фазу всех тиреоидитов необходимо дифференцировать, главным образом, с БГ [1, 2, 14, 26, 27]. Следует обратить внимание на то, что последняя достаточно часто манифестирует (рецидивирует) именно в послеродовом периоде и может быть инициирована назначением препаратов интерферона, носительство антител к тиреоидной ткани - нередкое явление, а УЗ-характеристики ЩЖ отражают лишь типичную картину аутоиммунного воспаления, не имеющую радикальных разграничений. В таких условиях принципиальное для дифференциальной диагностики значение приобретает сцинтиграфия ЩЖ, позволяющая при БГ выявить диффузное усиление захвата 99mТс, а в случае деструктивного тиреоидита - снижение или отсутствие его захвата [1, 2, 13, 14, 22]. Важно также исследовать уровень антител к рецептору ТТГ; кроме того, в нетяжелых случаях информативно динамическое наблюдение - спонтанное наступление гипотиреоидной фазы спустя 2-4 мес от начала фазы тиреотоксической подтверждает факт деструкции. Клинические примеры сочетания этих двух патологий представляют собой казуистическую редкость. Хронический аутоиммунный тиреоидит ХАИТ - это аутоиммунное заболевание ЩЖ, при котором происходит постепенное разрушение ее функционирующей ткани в процессе иммунного воспаления с формированием стойкого гипотиреоза. Наибольшие трудности для дифференциальной диагностики представляет гипертиреоидная фаза ХАИТ («хаши-токсикоз», как правило, не выходящий за рамки субклинического). ТТ манифестирует с дебюта АИТ и продолжается не более 4-6 мес с последующим постепенным развитием гипотиреоза. Любопытно, что в 2,1 случая на 100 тыс. населения клиническим его проявлением может выступить стероид-реактивная энцефалопатия, связанная с АИТ (SREAT), также известная как энцефалопатия Хашимото [1, 2, 22, 28]. Дифференциальная диагностика данной формы АИТ с БГ остается предметом дискуссий: классические антитиреоидные антитела (к ТГ и ТПО) определяются у 80-95% пациентов с обеими патологиями; эхогенная структура ЩЖ не имеет радикальных различий. Наиболее информативный метод - сцинтиграфия: поглощение РФП при ХАИТ может быть нормальным, пониженным или повышенным с неравномерным распределением, что определяет «пеструю» сканограмму у этих больных с зонами повышенного и пониженного захвата (аутоиммунная деструкция ткани ЩЖ). В настоящее время отсутствуют какие-либо методы воздействия на собственно аутоиммунный процесс в ЩЖ, доказавшие свою эффективность. В том случае, если результаты обследования не позволяют уточнить диагноз, необходимо временно выбрать наблюдательную тактику. Если симптомы ТТ не выражены, следует ограничиться назначением бета-блокаторов и препаратов седативного ряда. При более выраженных клинических проявлениях следует расценить заболевание как БГ и инициировать тиреостатическую терапию [1, 3, 13, 14, 22, 29]. Послеродовой тиреоидит и «молчащий» (безболевой) тиреоидит Послеродовой тиреоидит является классическим примером иммуноопосредованного деструктивного тиреоидита. Полный его аналог, развивающийся вне беременности, - так называемый «молчащий» (безболевой) тиреоидит. Послеродовой тиреоидит развивается у 3-5% женщин в послеродовом периоде. Реальная распространенность безболевого тиреоидита неизвестна. Морфологическую основу заболеваний составляет лимфоцитарная инфильтрация паренхимы ЩЖ без образования гигантских клеток, клинически со сменой фаз транзиторного ТТ и гипотиреоза. Наибольшие сложности обусловлены рамками дифференциальной диагностики тиреотоксической фазы тиреоидита и БГ. При сборе анамнеза важное значение имеет указание на временной интервал между родами и манифестацией тиреоидита (легкий транзиторный ТТ через 1-3 мес после родов, сменяющийся гипотиреозом со спонтанной ремиссией через 6-8 мес). При тиреоидите, как правило, обнаруживается повышенный титр АТ к ТПО без значимого повышения титра АТ к рецептору ТТГ. При УЗИ определяется диффузное или мультифокальное снижение эхогенности, при сцинтиграфии ЩЖ - диффузное снижение захвата 99mTc или 123I. Определенные сложности при диагностике могут возникнуть у кормящих женщин, которым проведение сцинтиграфии ЩЖ противопоказано. Данная ситуация предполагает выжидательную тактику: в случае послеродового тиреоидита происходит постепенное снижение уровня тиреоидных гормонов в крови. Очень часто диагноз безболевого тиреоидита устанавливается ретроспективно, при динамическом наблюдении пациентов с субклиническим нарушением функции ЩЖ. Следует помнить о том, что наиболее частой причиной нарушения функции ЩЖ в послеродовом периоде является именно послеродовой тиреоидит, а не БГ или ХАИТ. В тиреотоксической фазе назначается симптоматическая терапия бета-адреноблокаторами, тиреостатическая терапия не показана [30]. Подострый тиреоидит (тиреоидит де Кервена, вирусный) В основе патогенеза лежит типичное вирусное поражение тироцитов с последующей репликацией вирусных частиц и апоптозом клеток хозяина. Предположительно инициатором деструкции тиреоидной ткани выступает вирусный агент (вирус Коксаки, аденовирусы, вирус эпидемического паротита, ECHO, вирусы гриппа, вирус Эпшейна-Барр), также существуют данные о наличии HLA-BW35, обусловливающих предрасположенность к манифестации тиреоидита. Особенностью этой формы является яркая субъективная симптоматика четко локализованной боли, с иррадиацией в ухо и нижнюю челюсть с той же стороны, обусловленная отечным синдромом с растяжением капсулы ЩЖ. Наряду с этим отмечаются клиническая картина ТТ, астено-вегетативный синдром, субфебрилитет. Заболевание, как правило, обладает сезонностью проявления (осень-зима), дебютирует через 5-6 нед после перенесенной инфекции. При лабораторном исследовании в общем анализе крови - повышение СОЭ без лейкоцитарного сдвига, возможен лимфоцитоз. При гормональном исследовании возможно транзиторное обнаружение титра АТ к ТГ. При УЗИ - диффузное увеличение ЩЖ, облаковидные зоны пониженной эхогенности в одной или обеих долях. При сцинтиграфии - снижение захвата РФП, типичное для деструкции. В качестве специфического подтверждающего теста используется тест Крайля: через 24-72 ч от назначения 20-40 мг/сут преднизолона отмечаются уменьшение болевого синдрома и тенденция к нормализации лабораторных показателей. Лечение проводится с использованием нестероидных противовоспалительных средств (кроме ацетилсалициловой кислоты), преднизолона, бета-адреноблокаторов (для устранения симптомов ТТ); антитиреоидные препараты не показаны [1, 2, 13, 22]. Транзиторный гипертиреоз беременных К основным факторам, способным повлиять на результаты определения уровней тиреоидных гормонов во время беременности, относятся увеличение продукции тиреоидных гормонов под влиянием хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), повышение уровня тироксин-связывающего глобулина и неэстерифицированных жирных кислот, увеличение почечной экскреции йода. В первой половине беременности уровень ТТГ может быть снижен (или даже подавлен) у 30% женщин; примерно у 2-3% женщин это сопровождается умеренным повышением уровня Т4св и в научной литературе отражено как транзиторный гестационный гипертиреоз [31]. Данное явление обусловлено физиологической гиперстимуляцией ЩЖ ХГЧ (при уровне, как правило, более 100 000 ЕД/л) на ранних сроках беременности (в I и II триместрах). Патогенетически данная форма ТТ обусловлена структурным сходством ХГЧ с ТТГ, а также его сродством к рецептору к ТТГ. УЗ-структура ЩЖ при этом остается неизмененной. Эта ситуация в подавляющем большинстве случаев не требует лечения, поскольку самостоятельно исчезает к середине II триместра беременности, однако ее необходимо дифференцировать с ТТ, развивающимся вследствие БГ, способным возникать на любом сроке беременности и сопровождающимся классическими отклонениями, описанными выше [1, 2, 22, 31]. Пузырный занос и хорионкарцинома Пузырный занос и хорионкарцинома относятся к группе трофобластических болезней - редких опухолей, возникающих в результате малигнизации различных элементов трофобласта (цито-, синцитиотрофобласта, промежуточных клеток), что обязательно ассоциируется с беременностью. В основе патогенеза лежит выработка больших количеств ХГЧ, обладающего ТТГ-подобной активностью, что может приводить к гиперстимуляции ЩЖ и повышению продукции тиреоидных гормонов. В гормональном анализе соответственно наблюдается подавление ТТГ при умеренном повышении Т3св и Т4св на фоне высоких концентраций бета-ХГЧ (при нормальной беременности пик ХГЧ - в 9-10 нед, не выше 150 000 мМЕ/мл, с последующим снижением уровня). При сцинтиграфии характерно повышение захвата РФП ЩЖ. Методами лечения являются химиотерапия и хирургическое удаление [22, 32]. Метастазы рака щитовидной железы Ткань фолликулярного рака ЩЖ способна накапливать радиоактивный йод, в редких случаях используя его для синтеза активных гормонов. При отсутствии офтальмопатии наблюдается классическая клиническая картина ТТ. При проведении сцинтиграфии может определяться повышенное накопление изотопа в участках, отдаленных от ЩЖ (в костях, легких). Для разрушения метастазов используют большие дозы 131I [13, 22]. Яичниковая струма Патогенез данного заболевания обусловлен гиперфункцией тиреоидной ткани, локализованной в тератоме яичника. В гормональном анализе: подавление ТТГ с высокими концентрациями Т3св и Т4св, при сцинтиграфии - отсутствие захвата РФП ЩЖ. Лечение сводится к удалению образования [33]. Среди ятрогенных форм ТТ наиболее часто можно встретить амиодарон-индуцированный ТТ 2-го типа и цитокин-индуцированный тиреоидит, развивающийся на фоне интерферонотерапии, а также ТТ вследствие экзогенных причин. Амиодарон-индуцированный тиреоидит Важной проблемой амиодарон-индуцированных тиреопатий является амиодарон-индуцированный ТТ. Ввиду специфики химической структуры в одной таблетке (200 мг) препарата содержится 75 мг йода с высвобождением около 6-9 мг неорганического йода, что в разы превышает суточную потребность взрослого человека (150 мкг) и обусловливает йод-индуцированное повреждение тиреоидной ткани (индукция оксидативного стресса) с изменением периферической конверсии тиреоидных гормонов [8, 34, 35]. Кроме того, амиодарон обладает самостоятельными специфическими агрессивными свойствами в отношении ЩЖ (прямое цитотоксическое влияние на тироциты) [36]. ТТ может развиться независимо от длительности терапии и, в силу накопительных способностей, даже после отмены препарата. В качестве доминирующих клинических проявлений выступают сердечно-сосудистые (декомпенсация ишемической болезни сердца, аритмии) и неврологические расстройства (раздражительность, плаксивость, тремор). Учитывая антиадренергическую активность препарата, классическая клиническая картина ТТ может не иметь выраженных проявлений. Для выбора правильной лечебной тактики принципиальным является определение в ходе диагностики типа тиреопатии: амиодарон-индуцированная тиреопатия 1-го типа развивается на фоне существующей патологии ЩЖ и в своей основе предполагает йод-индуцированную стимуляцию синтеза тиреоидных гормонов. С учетом базовой патологии результаты лабораторно-инструментальных исследований будут типичны для аутоиммунного заболевания ЩЖ или ее ФА. Амиодарон-индуцированная тиреопатия 2-го типа представляет собой лекарственное разрушение тироцитов исходно интактной ЩЖ и соответствует по своей природе деструктивному тиреоидиту (отсутствие антител к ЩЖ, отсутствие/снижение васкуляризации при УЗИ, снижение накопления РФП при сцинтиграфии). Главная клиническая особенность этих форм - тяжесть ТТ, в том числе развитие болевых форм по типу подострого тиреоидита. Вследствие высоких сердечно-сосудистых рисков у пациентов, принимающих в качестве антиаритмической терапии амиодарон, при подтверждении любого из типов амиодарон-индуцированной тиреопатии необходимо рассмотрение вопроса об отмене амиодарона совместно с кардиологом [34, 37-39]. Методом лечения при амиодарон-индуцированной тиреопатии 1-го типа в целях подавления избыточного синтеза тиреоидных гормонов является длительное назначение тиреостатиков. При амиодарон-индуцированной тиреопатии 2-го типа показана инициация терапии глюкокортикоидами, в случае тяжелого течения ТТ - в комбинации с тионамидами. Хирургическое лечение показано при неэффективности длительной (≥6 мес) медикаментозной терапии. В случае сохранения захвата РФП ЩЖ возможна радиойодтерапия [34, 38-41]. Цитокин-индуцированный тиреоидит Причиной развития цитокин-индуцированного тиреоидита является назначение пациенту препаратов интерферона по поводу различных заболеваний (гепатит С, заболевания крови и др.) с отсутствием четкой временнóй корреляции между развитием тиреоидита и длительностью терапии интерферонами. Данная форма тиреоидита развивается у 20% носителей АТ к ТПО, в дебюте представляет собой типичный деструктивный ТТ нетяжелого течения и чаще диагностируется при плановом гормональном обследовании пациентов, получающих препараты данной группы [2, 22]. Экзогенный тиреотоксикоз Экзогенный ТТ можно разделить на ятрогенный (в том числе при супрессивной терапии после удаления папиллярного или фолликулярного рака ЩЖ) и артифициальный (factitia), связанный с осознанным или неосознанным применением препаратов ЩЖ или ее компонентов самими пациентами. Экзогенный ТТ может быть обусловлен чрезмерным пероральным потреблением синтетического гормона в лечебных целях (супрессивная терапия высокодифференцированного рака ЩЖ) либо в качестве скрытого использования. Некоторые, зачастую психически неуравновешенные, люди скрытно принимают большие количества тиреоидных гормонов, в том числе с целью снижения массы тела, или же в рамках болезни Мюнхгаузена. Потеря массы тела, раздражительность, учащенное сердцебиение, тремор развиваются в отсутствие зоба и офтальмопатии. Характерными признаками являются низкий уровень ТТГ и ТГ, высокие концентрации Т4св и Т3св. Лечение, как правило, требует участия психотерапевта, подробного разъяснения опасности длительного приема тиреоидных гормонов, приводящего к поражению сердца, мышечной слабости, остеопорозу. Также следует помнить о нефармакологической причине экзогенного ТТ, а именно - пищевом ТТ, вызванном приемом мяса или колбасы, содержащей ткань ЩЖ, непреднамеренно смешанной с мышцами и другими тканями шеи животного. В литературе описано явление «гамбургер-тиреотоксикоза» в Канаде, на северо-западе США, в Испании, где систематическое употребление гамбургеров и мясного фарша, содержащих тиреоидную ткань, приводило к рецидивирующему Т3-ТТ. В настоящее время министерством сельского хозяйства США продажа такого мяса запрещена. У пациентов с рецидивирующим ТТ при отсутствии зоба и глазных симптомов, антител к рецептору ТТГ, ТПО и ТГ, позволяющих исключить БГ, в рамках диагностического алгоритма важное значение необходимо уделить тщательному сбору анамнеза (прием лекарственных препаратов, процедур с введением йод-содержащих препаратов, навязчивые идеи, бытовой анамнез) [16, 25]. Низкое поглощение РФП при сцинтиграфии ЩЖ, характерное для экзогенного ТТ, неспецифично и встречается также при тиреоидитах или йод-индуцированном ТТ. В таких случаях ключом к дифференциации эндогенных и экзогенных причин является уровень ТГ крови: он повышен лишь в случае эндогенного ТТ [42-45]. Состояния, при которых повышенная либо нормальная секреция ТТГ сочетается с повышенным уровнем свободных фракций Т3 и Т4, обозначают как синдромы неконтролируемой секреции ТТГ. К ним относят ТТГ-секретирующие аденомы и случаи резистентности к тиреоидным гормонам [4, 5, 46]. Синдром резистентности к тиреоидным гормонам Синдром резистентности к тиреоидным гормонам (RTH) является наследственным заболеванием, характеризующимся пониженной чувствительностью тканей-мишеней к гормонам ЩЖ [5]. Идентифицированы два гена, расположенных на 17-й и 3-й хромосомах и кодирующих рецепторы к тиреоидным гормонам TRa и TRp. Эти рецепторы имеют три основные изоформы: TRa1 (преимущественная экспрессия в центральной нервной системе, миокарде, скелетных мышцах), TRP1 (в печени и почках) и TRP2 (в гипофизе и гипоталамусе), мутации которого наиболее часты [47]. Мутация в гене TRHB изменяет строение рецептора таким образом, что он теряет способность связывать Т3, сохраняя при этом способность связывать ДНК [5, 19, 47, 48]. Всего к настоящему времени выявлено более 120 различных мутаций в гене [19]. Клинически большинство больных RTH находятся в эутиреоидном состоянии, поскольку дефект рецептора частично компенсируется повышенным уровнем тиреоидных гормонов и лечения, как правило, не требует. Однако в зависимости от типа резистентности симптоматика может варьировать от гипертиреоза до гипотиреоза, компенсируемого только введением высоких доз лиотиронина. ТТ, как правило, наблюдается при избирательной резистентности гипофиза к тиреоидным гормонам. Данный вариант заболевания, как правило, наследуется аутосомно-доминантно, характеризуется нормальным уровнем ТТГ в сыворотке и в подавляющем большинстве случаев сочетается с печеночной резистентностью. Другие два варианта: генерализованная резистентность к тиреоидным гормонам и частичная периферическая резистентность к тиреоидным гормонам - протекают с повышением уровней Т4св и Т3св в сыворотке без подавления уровня ТТГ. Однако при генерализованной резистентности к тиреоидным гормонам все ткани-мишени резистентны к этим гормонам, а содержание ТТГ в сыворотке регулируется тиролиберином. Резистентность органов-мишеней (костей, мозга, печени, сердца, гипофиза) к тиреоидным гормонам у разных больных различается. Характерными симптомами являются зоб, задержка физического и полового развития, рассеянное внимание, гиперактивность и тахикардия в покое. В частности, весьма разнообразны могут быть нарушения интеллекта у детей: от нарушения внимания до умственной отсталости. Другие компоненты синдрома: низкорослость, зернистость или исчерченность эпифизов на рентгенограмме (из-за неравномерной оссификации эпифизов вследствие недостаточного эффекта тиреоидных гормонов), прочие аномалии опорно-двигательной системы и соматические аномалии. У большинства больных с RTH дефект рецептора частично компенсируется повышенным уровнем тиреоидных гормонов, и лечения, как правило, не требуется. Иногда в подобных случаях ошибочно диагностируют БГ и подвергают больных радиойодтерапии или хирургическому лечению. Некоторые дети с этим синдромом нуждаются в лечении тиреоидными гормонами для устранения отставания в росте и умственном развитии [49]. Целью лечения является нормализация уровня ТТГ и собственно тиреоидных гормонов. С этой целью за рубежом применяется аналог гормона щитовидной железы - трийодтироуксусная кислота (TRIAC), которая в России не зарегистрирована. Также необходимо помнить, что применение антитиреоидных препаратов при синдроме RTH, как правило, не показано. При наличии выраженной синусовой тахикардии применяются бета-адреноблокаторы. RTH по сути является диагнозом исключения, который обязательно должен быть подтвержден молекулярно-генетическим исследованием. Дифференциальная диагностика должна проводиться с БГ и, главным образом, с ТТГ-секретирующей опухолью гипофиза [5, 47, 50]. ТТГ-секретирующая опухоль гипофиза Состоящие из тиреотрофов, подобные опухоли практически всегда доброкачественные - в литературе описано всего одно наблюдение опухоли с множественными метастазами [51]; исключительно редко опухоль может быть эктопированной [52]. Внутри опухолевой клетки происходят посттрансляционные изменения ТТГ, которые приводят к изменению его биологической активности. Кроме того, тиреотропинома, как правило, резистентна к повышенному уровню тиреоидных гормонов, но обладает повышенной чувствительностью к сниженному их количеству, что объясняет очень высокую секрецию ТТГ и более агрессивный рост опухоли после проведения тиреоидэктомии, радиойодтерапии и назначения тиреостатиков [46, 52, 53]. Алгоритм диагностики включает гормональное исследование, отражающее повышенные уровни свободных фракций тиреоидных гормонов в сочетании с неподавленной (повышенной либо нормальной) концентрацией ТТГ, а также обязательное проведение магнитно-резонансной (МРТ) либо компьютерной томографии (КТ) головного мозга, при котором в 72% наблюдений визуализируется макроаденома с супраселлярным ростом либо различной степени инвазией в кавернозные синусы. Следует отметить, что при тиреотропиномах отсутствует корреляция между уровнем ТТГ в крови и размером опухоли [4]. Выявление аденомы гипофиза при МРТ либо КТ и наличие признаков гиперсекреции других гормонов аденогипофиза, симптомов сдавления окружающих структур (головная боль, зрительные нарушения) подтверждают наличие тиреотропиномы. Однако не исключено сочетание гормонально неактивной аденомы гипофиза и RTH. Существует ряд лабораторных тестов, подтверждающих опухолевую секрецию ТТГ. В зарубежной литературе диагностическое значение имеет повышение соотношения альфа-субъединицы к ТТГ (>1), причем значимое повышение ее уровня либо резкое и значительное падение секреции ТТГ и альфа-субъединицы может быть маркером снижения степени дифференцировки опухоли, более агрессивного ее роста [4, 51, 52]. В сложных диагностических случаях показано проведение функциональных проб: стимуляционного теста с ТРГ (тиреотропинома не отвечает на введение ТРГ), а также проба с подавлением Т3 (проба Вернера - прием 80-100 мкг Т3 в течение 8-10 дней), основанная на принципе отрицательной обратной связи - угнетении секреции ТТГ у здоровых людей. При наличии тиреотропиномы не происходит подавления ТТГ. Данный тест является самым чувствительным и специфичным для диагностики тиреотропиномы у пациентов с радиойодтерапией или тиреоидэктомией в анамнезе [54]. Следует помнить, что пожилым людям, а также лицам с сердечно-сосудистыми заболеваниями проба противопоказана. Диагностической ценностью также обладает определение уровня основного обмена и времени рефлекса ахиллова сухожилия, а также уровни биохимических маркеров: глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), холестерина, ангиотензин-превращающего фермента, остеокальцина, С-концевого телопептида коллагена 1-го типа (CTx) и т. д. [4, 46, 54-56]. При RTH концентрации ГСПС, СТх, АПФ и остеокальцина, как правило, находятся в пределах референсных значений, в то время как у всех больных с тиреотоксикозом, в том числе и при тиреотропиномах, наблюдается повышение их секреции. Концентрация общего холестерина у пациентов с тиреотропиномой снижена в сравнении с пациентами с RTH [54]. В сложных диагностических случаях показано проведение генетического исследования на наличие мутаций в генах, кодирующих бета-рецептор тиреоидных гормонов. Основу лечебной тактики составляет хирургическое удаление опухоли (трансназально эндоскопически или транскраниально) с восстановлением эутиреоидного статуса. Принимая во внимание фиброзирующий характер опухоли наряду с инвазией в окружающие структуры, с целью уменьшения интраоперационных рисков в рамках подготовки к оперативному вмешательству необходимо достижение эутиреоза путем назначения аналогов соматостатина, тиреостатиков в сочетании с бета-адреноблокаторами. В качестве альтернативы, при наличии противопоказаний к оперативному лечению или отказе пациента, возможно проведение радиотерапии с последующим назначением аналогов соматостатина [4, 45]. Заключение Синдром ТТ охватывает широкий спектр патологий, в том числе не связанных с заболеванием ЩЖ. Доступность и простота современных диагностических методов позволяют сформировать диагностический алгоритм, необходимый для персонифицикации подходов к ведению пациентов с заболеваниями, проявляющимися клинической картиной ТТ. Стоит отметить, что в настоящее время доминирующее значение приобретает проблема взаимного влияния эндокринной и иммунной систем, нередко дебютирующая патологией именно ЩЖ. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

G A Mel'nichenko

Medical Research Center of Endocrinology, Ministry of Health of Russia

Moscow, Russia

I I Larina

Medical Research Center of Endocrinology, Ministry of Health of Russia

Email: irina.larina1993@mail.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files