Агонисты рецептора тромбопоэтина в лечении хронической резистентной первичной иммунной тромбоцитопении: эффективность и безопасность в повседневной клинической практике

Полный текст

АТР - агонисты тромбопоэтиновых рецепторов ИТП - иммунная тромбоцитопения Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, или иммунная тромбоцитопения (ИТП), является аутоиммунным заболеванием, которое встречается примерно у 1 из 10 000 человек и проявляется относительно глубокой изолированной тромбоцитопенией с той или иной выраженностью геморрагического синдрома, как правило, пропорционально степени тромбоцитопении. Первичная ИТП представляет собой гетерогенное заболевание, в патофизиологической основе которого лежит формирование аутоантител к гликопротеинам мембраны тромбоцитов и мегакариоцитов (обнаруживаются только в 60% случаев [1]), активация Т-клеток, утрата толерантности в T- и B-клетках и формирование цитотоксических Т-клеток [2]. Картина костного мозга при ИТП, свидетельствующая о морфологических изменениях мегакариоцитов, поддерживает гипотезу о том, что это заболевание может возникать в результате нарушений мегакариоцитопоэза и тромбоцитопоэза [3]. ИТП является диагнозом исключения, и дифференциальная диагностика включает в себя широкий круг заболеваний (псевдотромбоцитопению, тромбоцитопению, индуцированную лекарственными препаратами, тромбоцитопению при микроангиопатии и инфекции, снижение продукции тромбоцитов костным мозгом, врожденную тромбоцитопению и др.), являющихся причинами тромбоцитопении. Первичную (идиопатическую) ИТП следует отличать от вторичной, связанной с другими заболеваниями, такими как системная красная волчанка, хронический лимфолейкоз, лимфомы, вирус иммунодефицита человека и гепатит C. Лечение ИТП можно условно разделить на экстренное и плановое поддерживающее. Целью экстренной терапии является быстрое восстановление безопасного уровня тромбоцитов у пациента с активным кровотечением, высоким риском кровотечения или необходимостью оперативного вмешательства. При этом приоритет отдается скорости действия с меньшим вниманием к стойкости ответа, удобству для пациента или долговременной безопасности. Длительная поддерживающая терапия, напротив, ставит приоритетом достижение стабильного тромбоцитарного ответа при минимизировании долгосрочной токсичности, связанной с лечением. В последние годы основой длительной поддерживающей терапии при лечении хронической резистентной иммунной тромбоцитопении становятся агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (АТР) - ромиплостим и элтромбопаг. Оба препарата стимулируют рецепторы к тромбопоэтину на мембране мегакариоцитов и тромбоцитов, оказывая антиапоптотическое и стимулирующее действие, что способствует увеличению продукции тромбоцитов. Препараты показали свою высокую эффективность в ряде клинических исследований у пациентов с резистентной первичной ИТП как со спленэктомией, так и без нее [4, 5]. В то же время продолжительность клинических исследований, как правило, ограничена несколькими месяцами, поэтому вопрос долговременной эффективности и токсичности препаратов этой группы во многом остается открытым. Цель исследования состояла в анализе долговременной эффективности применения АТР у взрослых пациентов с резистентной первичной ИТП в условиях реальной клинической практики. Материалы и методы В исследование включено 138 пациентов с первичной ИТП (40 мужчин - 29% и 98 женщин - 71%), медиана возраста которых на момент начала терапии агонистами тромбопоэтина составила 59 (18-86) лет (табл. 1), а на момент постановки диагноза 52 (1-86) года. Медиана времени с момента диагностики заболевания до начала терапии агонистами тромбопоэтиновых рецепторов составила 29 (1-383) мес. Как минимум 1 линию лечения (чаще всего кортикостероиды) получили практически все пациенты, а 2 и более линий - 24 (17%) больных. Спленэктомию перенесли 22 (16%) пациента. Остальные пациенты имели противопоказания для удаления селезенки или отказывались от данной лечебной опции. Часть больных в качестве терапии 2-й линии получали ритуксимаб, даназол, интерферон и др. - подробные данные представлены в табл. 1. Основным показанием для начала лечения АТР являлось сохранение глубокой тромбоцитопении и геморрагических проявлений, несмотря на множественные курсы терапии кортикостероидами, спленэктомию и применение иммуносупрессантов. В нашей клинической практике применялись два АТР - ромиплостим и элтромбопаг. Начальная доза ромиплостима составила 1 мкг/кг, препарат назначался еженедельно подкожно с постепенным повышением дозы до 10 мкг/кг в случае неудачи терапии. Элтромбопаг применялся перорально 1 раз в день в дозе 50 мг с последующим ее повышением в случае отсутствия эффекта до 75 мг. Пациенты переходили на терапию ромиплостимом или элтромбопагом случайным образом. Статистическая оценка данных для показателей, характеризующих эффективность терапии в исследовании, проводилась при помощи точного метода расчета критерия χ2 Пирсона с использованием таблиц сопряженности признаков, также использовали графические методы оценки (построение диаграмм). Длительность терапии охарактеризована при помощи методов описательной статистики. Для межгруппового сравнения данного показателя использован непараметрический критерий Манна-Уитни. Графические методы оценки включали в себя построение диаграмм размаха и рассеивания, а также гистограмму распределения пациентов по длительности терапии в неделях. Результаты В общей сложности ромиплостим назначен 100 пациентам: 30 мужчин (30%) и 70 женщин (70%). Элтромбопаг получали 38 больных: 10 мужчин (26%) и 28 женщин (74%). Подробная характеристика групп пациентов представлена в табл. 2. Медиана возраста на дату начала лечения ромиплостимом составила 59 (18-79) лет, а элтромбопагом - 60 (19-86) лет. Медиана возраста на момент постановки диагноза в данных группах составила 53 (1-79) и 51 (8-86) год соответственно. Медиана времени от момента диагностики заболевания до начала терапии ромиплостимом составила 31 (1-383) мес, так же как и в группе приема элтромбопага 31 (1-299) мес. Все пациенты до назначения ромиплостима в качестве терапии 1-й линии получали кортикостероиды (преднизолон, дексаметазон). В группе элтромбопага 1-ю линию лечения кортикостероидами получили 37 (97%) из 38 пациентов. В связи с наличием противопоказаний к терапии глюкокортикоидами 1 пациент получал в качестве начального лечения даназол. У 19 (19%) больных ИТП до назначения ромиплостима проведено более 2 линий терапии: ритуксимаб, иммуноглобулины, циклофосфамид, интерферон-α и винкристин (см. табл. 2). Среди пациентов, получавших ромиплостим, спленэктомия в анамнезе выполнена у 16 (16%) больных, а в группе элтромбопага - у 6 (16%) пациентов. Как показано в табл. 2, обе группы пациентов оказались сопоставимы по указанным характеристикам. Начальный уровень тромбоцитов при назначении агонистов тромбопоэтина для всех пациентов с первичной ИТП составил 16·109/л (1-48·109/л). Значимых различий между группами ромиплостима - 17·109/л (1-48·109/л) и элтромбопага - 16·109/л (2-48·109/л) не отмечалось (см. табл. 2). Медиана длительности применения терапии АТР составила 105 (2-408) нед для ромиплостима и 74 (4-280) нед для элтромбопага. Данные, характеризующие длительность терапии, представлены в табл. 3. Большая длительность применения ромиплостима определялась опережающим выходом препарата на фармацевтический рынок РФ и большей стабильностью эффекта. В течение первого месяца терапии медиана содержания тромбоцитов в группе ромиплостима увеличилась с 17·109/л до 60·109/л (9-600·109/л), а элтромбопага с 16·109/л до 56·109/л (9-400·109/л). Минимальный ответ (достижение содержания тромбоцитов более 30·109/л) достигнут в 92% случаев в обеих группах (у 92 пациентов в группе ромиплостима и 35 в группе элтромбопага) с тенденцией достижения более быстрого ответа в первой группе. Частота достижения минимального ответа не зависела от уровня исходной тромбоцитопении, и пациенты с глубоким снижением содержания тромбоцитов (менее 10·109/л) и с пограничным снижением 10-20·109/л или 20-30·109/л одинаково успешно отвечали на лечение препаратами АТР (см. табл. 3). Частичный ответ (достижение содержания тромбоцитов более 50·109/л) получен у 91% (n=91) и 84% (n=32) больных в группах ромиплостима и элтромбопага при медиане периода времени достижения безопасного уровня тромбоцитов 4 (1-40) и 5 (1-26) нед соответственно. Динамика достижения ответа на фоне проводимой терапии АТР представлена на рис. 1. Частота достижения полного ответа - повышение содержания тромбоцитов более 100·109/л также чаще наблюдалось в группе ромиплостима - 69% (n=69) против 47% (n=18) в группе элтромбопага (табл. 4). Анализ с использованием критерия χ² Пирсона в абсолютных числах показал, что различия по частоте достижения полного ответа статистически значимы (p=0,0187). Динамика достижения полного ответа и его общая частота у пациентов, получавших ромиплостим и элтромбопаг, представлена на рис. 2. Частота достижения максимального ответа на терапию при применении обоих препаратов представлена на рис. 3. Выполненная спленэктомия в анамнезе, т.е. большая резистентность тромбоцитопении, не помешала высокому лечебному действию агонистов тромбопоэтина. Эффективность ромиплостима (достижение как минимум частичного ответа) составила 81%, а для элтромбопага этот показатель составил 83% (табл. 5). В группе больных без спленэктомии эффективность ромиплостима была несколько выше и составила 93%, а в группе элтромбопага - 84%. Наличие 2 и более линий терапии в анамнезе, т.е. также более резистентное течение заболевания, принципиально не повлияло на эффективность лечения ромиплостимом - 91% у получивших 1 линию терапии, и 89% - у получивших 2 линии и более. Достижение частичного ответа у пациентов, получающих элтромбопаг после проведения множественных линий терапии в анамнезе, наблюдалось несколько реже (82% vs 100% соответственно), однако эти различия статистически не значимы. Пол пациентов, возраст (более 65/менее 65 лет), длительность анамнеза заболевания не оказывали принципиального влияния на результативность лечения (см. табл. 5). Большая часть больных демонстрировали длительный стабильный эффект в виде увеличения содержания тромбоцитов в крови до безопасного уровня на протяжении нескольких месяцев и лет лечения АТР. Достижение и удержание частичной ремиссии и более выраженного ответа на протяжении как минимум 3 мес составило 70 и 71% в группах ромиплостима и элтромбопага соответственно. При этом пациенты испытывали значительные колебания количества тромбоцитов на фоне терапии, что требовало модификации дозы. Начальная доза ромиплостима составляла 1 мкг/кг в неделю с последующими изменениями дозы, определяющимися тромбоцитарным ответом. Изменения дозы были достаточно частыми, и последующие дозы могли варьировать в широких пределах у одного и того же пациента. Медиана средней недельной дозы составила 4 (1-10) мкг/кг, а медиана максимальной недельной дозы составила 6 (1-12) мкг/кг. Медиана ежедневной дозы элтромбопага составила 50 мг (25-75 мг), как и максимальной: 50 мг (25 - 100 мг; см. табл. 3). Часть пациентов, достигнув хороших показателей содержания тромбоцитов в крови, через некоторое время утрачивала терапевтический эффект даже при применении максимальных доз АТР. Из всех пациентов, которым инициировано назначение АТР, около половины продолжают терапию первоначальным препаратом. Эта величина несколько выше у пациентов, получавших ромиплостим, - 51% против 39% у получавших элтромбопаг. Основной причиной прекращения исходно эффективной терапии являлись утрата тромбоцитарного ответа, токсичность, снятие с лечения (отмена с сохранением ремиссии) и смерть пациентов. Часть пациентов, утративших тромбоцитарный ответ, продолжила терапию АТР с добавлением небольшой дозы глюкокортикоидов. В итоге терапия ромиплостимом отменена у 49 (49%), а терапия элтромбопагом - у 23 (61%) больных. Отмена препарата в связи с отсутствием ответа или утратой эффективности потребовалась 31 (31%) пациенту, получавшему ромиплостим, и 12 (31%) получавшим элтромбопаг. Основными вариантами терапии «спасения» послужили: перевод на альтернативный АТР, назначение ритуксимаба или иммунодепрессантов, выполнение спленэктомии. Часть больных прекратили лечение на фоне достижения ремиссии для дальнейшего наблюдения без терапии: 15 (15%) в группе ромиплостима и 7 (18%) пациентов из группы элтромбопага. Двум (2%) пациентам отменили ромиплостим из-за развития нежелательных явлений, по той же причине состоялась отмена элтромбопага у 1 (3%) больного. В одном случае снятие с терапии ромиплостимом произошло из-за отказа пациента от получения дальнейшего лечения. В 3 случаях элтромбопаг отменили из-за гибели пациентов, причиной смерти 2 из которых явились тромботические и тромбоэмболические осложнения и в третьем случае гибель пациента произошла вследствие развития кардиальных проблем. Подробно данные представлены в табл. 6. Назначение альтернативного АТР в большинстве случаев оказалось эффективным. Переключение 7 пациентов с элтромбопага на монотерапию ромиплостимом привело к 100% эффекту терапии. Переход с ромиплостима на элтромбопаг у 15 больных позволил добиться ответа в 53% случаев, однако у пятерых из них препарат работал лишь в комбинации с кортикостероидами. Переносимость препаратов при длительном приеме была удовлетворительной. Подавляющее большинство осложнений носило не выраженный характер и не требовало отмены ромиплостима или элтромбопага. Чаще всего встречались головная боль, боли в костях, тромбозы, повышение артериального давления, петехиальные геморрагические высыпания. Суммарная частота осложнений практически не различалась между группами, получавшими ромиплостим и элтромбопаг, - 15,6 и 15,8% соответственно. Обсуждение В настоящее время в мире продолжается глобальная программа фармаконаблюдения для полного понимания эффективности, а также реальных и потенциальных неблагоприятных событий, связанных с долгосрочным использованием АТР. В нашем центре эта группа препаратов применяется с 2009 г. [8]. За это время накоплен значительный опыт, позволяющий провести аналогичный анализ их использования в условиях реальной клинической практики. Полученные в настоящем исследовании результаты еще раз подтверждают высокую эффективность АТР у пациентов с первичной резистентной ИТП. Подавляющее большинство наших больных (92%) достигли минимального, а в дальнейшем - частичного ответа (91% в группе ромиплостима и 82% в группе элтромбопага). Это означает, что пациенты получают возможность работать, осуществлять ежедневные практические дела без риска кровотечения. Ограничения при частичной ремиссии могут касаться лишь травмоопасной работы и контактных видов спорта. Но и полные ремиссии, обеспечивающие безопасность любого вида деятельности и оперативных вмешательств - содержание тромбоцитов в крови более 100·109/л - достигнуты у большинства пациентов - 63% для всей группы (69 и 47% в подгруппах ромиплостима и элтромбопага соответственно). Эти результаты соответствуют полученным ранее в рамках контролируемых клинических исследований. В двух плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях III фазы АТР (ромиплостим) использовался у 63 пациентов с резистентной ИТП, перенесших спленэктомию, и у 62 пациентов без спленэктомии [4]. Терапия ромиплостимом была эффективна (достижение как минимум частичной ремиссии) у 79 и 88% пациентов с/без спленэктомии соответственно. Сходные данные опубликованы по результатам исследования EXTEND по применению элтромбопага [6]. Стабильный длительный ответ (содержание тромбоцитов выше 50·109/л на протяжении более половины времени наблюдения) отмечался у 62% пациентов. В нашем исследовании длительный стабильный эффект (успешное продолжение терапии первоначальным АТР или его отмена с сохранением ремиссии) наблюдали у 70% (51+19%) пациентов, принимавших ромиплостим, и у 61% (37+24%) пациентов, принимавших элтромбопаг. Заключение Значимые неблагоприятные события встретились в равной пропорции в группе получавших элтромбопаг и ромиплостим (15,6 и 15,8%), а осложнения терапии, приведшие к отмене препарата, включая тромботические осложнения, приведшие к гибели больных, лишь в 5%. В исследованиях, анализирующих результативность длительной терапии АТР в качестве постнаблюдения после окончания активной стадии исследований с ромиплостимом и элтромбопагом, эта цифра выше. Она составляет 14% при долговременном применении элтромбопага и 9% при долговременном применении ромиплостима [7].

Об авторах

Вадим Вадимович ПТУШКИН

ГБУЗ Городская клиническая больница им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения города Москвы; ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава Российской Федерации; ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава Российской Федерации

д.м.н, проф., зам. главного врача по гематологии ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П.Боткина» ДЗМ, проф. каф. онкологии, гематологии и лучевой терапии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ России, зав. отделом кооперированных исследований гематологических заболеваний у подростков и взрослых ФГБУ «Национальный научно- практический центр детской гематологии, онкологии и лучевой терапии им. Дмитрия Рогачева» МЗ России Москва, Россия

Ольга Юрьевна ВИНОГРАДОВА

ГБУЗ Городская клиническая больница им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения города Москвы; ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава Российской Федерации; ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава Российской Федерации

д.м.н, руководитель Московского городского гематологического центра ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П.Боткина» ДЗМ, проф. каф. онкологии, гематологии и лучевой терапии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ России, г.н.с. отдела кооперированных исследований гематологических заболеваний у подростков и взрослых ФГБУ «Национальный научно-практический центр детской гематологии, онкологии и лучевой терапии им. Дмитрия Рогачева» МЗ России Москва, Россия

Мария Михайловна ПАНКРАШКИНА

ГБУЗ Городская клиническая больница им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения города Москвы; ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава Российской Федерации; ; Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы

м.н., врач-гематолог Московского городского гематологического центра ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» ДЗМ, н.с. отдела кооперированных исследований гематологических заболеваний у подростков и взрослых ФГБУ «Национальный научно-практический центр детской гематологии, онкологии и лучевой терапии им. Дмитрия Рогачева» МЗ России, врач-методист организационно-методического отдела по гематологии Научно-исследовательского института организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы Москва, Россия

Михаил Валерьевич ЧЕРНИКОВ

ГБУЗ Городская клиническая больница им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения города Москвы; Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы

программист организационно-методического отдела по гематологии, Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы, ГБУЗ Городская клиническая больница им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения города Москвы Москва, Россия

Евгения Григорьевна АРШАНСКАЯ

ГБУЗ Городская клиническая больница им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения города Москвы; ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава Российской Федерации

к.м.н., врач-гематолог Московского городского гематологического центра ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» ДЗМ, н.с. отдела кооперированных исследований гематологических заболеваний у подростков и взрослых ФГБУ «Национальный научно-практический центр детской гематологии, онкологии и лучевой терапии им. Дмитрия Рогачева» МЗ России Москва, Россия

Наталья Евгеньевна ТКАЧЕНКО

ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава Российской Федерации

н.с. отдела кооперированных исследований гематологических заболеваний у подростков и взрослых ФГБУ «Национальный научно-практический центр детской гематологии, онкологии и лучевой терапии им. Дмитрия Рогачева» МЗ России; тел.:+7(916)326-40-41 Москва, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы