Panniculitis in rheumatology: features of course and outcomes

Full Text

АСЛ-О - антистрептолизин-О ВАШ - визуально-аналоговая шкала ДИ - доверительный интервал КТ - компьютерная томография ИМТ - индекс массы тела ЛДС - липодерматосклероз ЛПн - лобулярные панникулиты ОШ - отношение шансов ПВК - панникулит Вебера-Крисчена ПЖК - подкожная жировая клетчатка Пн - панникулиты СВ - средний возраст СЛ - синдром Лефгрена СОЭ - скорость оседания эритроцитов СРБ - C-реактивный белок СПн - септальные панникулиты УЗДГ - ультразвуковая допплерография УЭ - узловатая эритема ХВН - хроническая венозная недостаточность Описанные впервые еще в начале XIX в. панникулиты (Пн) и по сей день представляют проблему, до конца не понятную широкому кругу медицинских специалистов. Данная патология относится к гетерогенным воспалительным заболеваниям, протекающим с поражением подкожной жировой клетчатки (ПЖК), нередко с вовлечением опорно-двигательного аппарата и внутренних органов [1]. До сих пор не существует общепринятой классификации Пн. Попытки упорядочить накопленные данные впервые предприняты в 2001 г. L. Requena и E. Yus [2, 3], которые предложили разделить Пн в соответствии с этиологией и гистоморфологической картиной. В зависимости от преимущественного вовлечения в процесс тех или иных структур ПЖК (септы/дольки) все Пн разделили на септальные (СПн) и лобулярные (ЛПн). Обе указанные формы могут протекать с поражением мелких сосудов (васкулитом) и без такового. Учитывая выраженный клинический полиморфизм, Пн могут встречаться в практике клиницистов различных специальностей. Однако преобладание в клинической картине лихорадочного, кожного и суставного синдромов, сопровождающихся выраженным повышением острофазовых показателей воспалительной активности, служит причиной наиболее частого обращения (или направления от других специалистов) этих больных к ревматологу. В то же время отсутствие четких алгоритмов (стандартов) обследования нередко влечет за собой задержку диагноза и, следовательно, неадекватную тактику курации этих пациентов. В литературе практически отсутствуют какие-либо сведения об отдаленных результатах лечения и, соответственно, исходах Пн. Однако разработка этого вопроса представляется чрезвычайно важной, поскольку, наряду с оценкой эффективности различных схем терапии, она может дать ценную информацию о клинических и лечебных факторах, значительно влияющих на прогноз заболевания. Цель настоящего исследования - оценить течение Пн в современной ревматологической практике. Материалы и методы В смешанное ретроспективно-проспективное исследование включено 209 человек (185 женщин и 24 мужчины в возрасте от 17 до 80 лет) с входным диагнозом «Узловатая эритема? Недифференцированный панникулит?» и длительностью болезни от 1 нед до 25 лет, наблюдавшихся в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой в 2009-2016 гг. Средний возраст составил 43,6 ± 15 лет. Всем пациентам проводили клиническое обследование, включавшее сбор анамнеза (с акцентом на хронические заболевания), а также исследования по органам и системам. При характеристике поражения кожи оценивали количество, размер пораженных участков, распространенность и окраску уплотнений, а также интенсивность визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) боли, при надавливании на центр узла до побеления ногтевой фаланги исследователя. Лабораторное и инструментальное исследования включали общие анализы крови и мочи, биохимические, иммунологические и серологические показатели, а также компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки, ультразвуковую допплерографию (УЗДГ) нижних конечностей с регистрацией линейной скорости кровотока в интересующих венах (бедренные, подколенные, задние большеберцовые, стопы), туберкулиновые пробы. Биопсию кожи и ПЖК выполняли в сложных диагностических случаях из участка наибольшего поражения с последующим морфологическим и, при необходимости, иммунохимическим и иммуногистохимическим исследованиями. Динамическое наблюдение включало визит через 3-6 лет после включения в исследование с оценкой клинических и лабораторных показателей для ретроспективной группы и через 1 год - для проспективной группы. Учитывая многофакторность причин развития Пн, у пациентов проводился комплексный дифференциально-диагностический поиск. В случае выявления вторичного характера Пн и обнаружения основного заболевания неревматологического профиля пациента передавали под дальнейшее наблюдение профильных специалистов. Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета статистического анализа данных Statistica 10 для Windows (StatSoft Inc., USA), включая методы параметрического и непараметрического анализа. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Результаты После проведения комплексного обследования 209 больных получены результаты, приведенные в табл. 1. Для дальнейшего наблюдения и лечения к специалистам соответствующего профиля направлены 23 больных. Таким образом, дальнейшую оценку течения и исходов выполняли у 186 больных. В исследуемой когорте пациентов с Пн наиболее часто встречались больные с узловатой эритемой [УЭ; 57,9%, в том числе в рамках синдрома Лефгрена (СЛ) - 31,6%, у беременных - 11%, ассоциированной с инфекцией - 17,1%], липодерматосклерозом (ЛДС; 18,2%) и панникулитом Вебера-Крисчена (ПВК; 8,6%). Особенностью пациентов с УЭ являлись меньшая длительность заболевания, дебют заболевания в более молодом возрасте, чаще в холодное время года (табл. 2). При проведении сравнительного анализа в группе пациентов с УЭ отмечено, что при СЛ узлы отличались большим диаметром (p<0,0001) и численностью (p=0,0004), распространенностью [локализация на бедрах (p=0,025) и верхних конечностях (p=0,051)], болезненностью узлов при пальпации (p=0,035), чаще повышалась температура тела, отмечали артралгии и артриты (p<0,0001 соответственно), более чем в 2/3 случаев повышены лабораторные показатели воспалительной активности [скорость оседания эритроцитов (СОЭ), C-реактивный белок (СРБ); p=0,002 и p<0,0001 соответственно]. У большинства наблюдаемых больных узлы располагались симметрично, чаще на передних, реже на медиальных, латеральных и задних поверхностях голеней, реже на бедрах и верхних конечностях (см. рисунок, а, б, cм. на цветной вклейке). Особенностью пациентов с ЛДС являлось появление первых признаков заболевания в более позднем возрасте, чаще в теплое время. Средний индекс массы тела (ИМТ) в этой группе составил 27,95±5 кг/м2, увеличение показателя выявлялось в 68% случаев. Отличительным клиническим признаком данного вида Пн являлось асимметричное поражение медиальных поверхностей голеней со склонностью элементов к слиянию и образованию конгломератов неправильной формы (см. рисунок, в, cм. на цветной вклейке). Симметричность поражения чаще встречалась при повышенном ИМТ (р=0,007) и большей длительности ЛДС к моменту обращения в клинику (р=0,04). В результате проведенного ультразвукового исследования сосудов нижних конечностей у 30 (79%) человек выявлены признаки хронической венозной недостаточности (ХВН): во всех случаях отмечалось варикозное расширение вен нижних конечностей, в 25 (66%) - изменения представлены недостаточностью клапанов перфорантных вен. Характерной чертой ПВК являлась высокая длительность заболевания с дебютом в летний период. Отличительным признаком данной группы стало вовлечение в патологический процесс не только верхних и нижних конечностей, но и туловища (см. рисунок, г, д, cм. на цветной вклейке). Ни в одном случае процесс не локализовался на лице. Наблюдали обратную зависимость числа и размеров уплотнений (при большем количестве узлов их диаметр был меньше и наоборот; p=0,049). Исходы УЭ. Среднее время регресса УЭ в рамках СЛ составило 2,6±2,3 мес. За весь период наблюдения рецидив УЭ отмечен у 16 (24%) больных, медиана сроков развития рецидива составила 7,5 [3, 0; 12, 0] мес. Частота рецидивов для группы в целом составила 15,3 на 100 пациенто-лет, при этом на одного больного приходилось 0,36 рецидива. Установлено, что риск рецидива оказался выше у пациентов в возрасте старше 40 лет [отношение шансов (ОШ) 3,81; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,1-13,5; p=0,03], с длительностью УЭ до начала терапии более 3 мес (ОШ 8,94; 95 % ДИ 2,2-37,0; p=0,0008) и диаметром уплотнений >5 см (ОШ 3,65, 95 % ДИ 1,1-11,8; p= 0,03). При сравнении КТ органов грудной клетки в динамике выявлено достоверное снижение стадии (p< 0,001) через 1 год-6 лет. Вторая стадия определялась у 9 (14%) человек, I - у 45 (68%), нулевая стадия - у 10 (15%). В 2 (3%) случаях КТ органов грудной клетки в динамике не выполнено по причине беременности пациенток. Вторая КТ-стадия чаще выявлялась в динамике у пациентов с развитием УЭ после 40 лет (ОШ 8,92, 95% ДИ 1,04-76,2; p=0,02), снижением уровня гемоглобина (ОШ 5,63, 95% ДИ 1,3-24,8; p=0,01) и количества лимфоцитов в дебюте (ОШ 5, 95% ДИ 1,15-21,8; p=0,02). Исходы УЭ у беременных. У большинства беременных первые признаки УЭ значимо чаще отмечались в I триместре (70% против 30%, p=0,0067), реже во II и ни в одном случае - в III триместре. Среднее время обратного развития УЭ составило 1,8 ± 1,3 мес. УЭ рецидивировала у 6 (29%) беременных, в том числе через 6-8 мес после родов у 4 (66,7%) женщин и через 14-15 мес - у 2 (33,3%). Частота рецидивов для группы в целом составила 17,2 на 100 пациенто-лет, при этом на одного больного приходилось 0,43 рецидива. Исходы УЭ, исходно ассоциированной с инфекцией. В преобладающем большинстве случаев в качестве этиологического фактора УЭ выступал Streptococcus spp.: повышение уровня антистрептолизина-О (АСЛ-О) отмечали в 18 (56,25%) случаях. Полное обратное развитие узлов достигалось через 1,6±0,8 мес от начала терапии и развивалось быстрее у пациентов с исходно повышенными титрами АСЛ-О (p=0,02) и наличием бактериальных агентов (p=0,0007). Частота рецидивов для группы в целом составила 30,8 на 100 пациенто-лет, при этом на одного больного приходилось 0,75 рецидива. У пациентов, достигших обратного развития узлов, в дебюте оказались повышены уровни АСЛ-О (p=0,00008) в отличие от группы с рецидивами. Исходы ЛДС. При исследовании в динамике через 1-6 лет регресс уплотнений достигнут в 15 (39,5%) случаях, а вероятность его развития оказалась выше при длительности ЛДС к моменту инициации терапии не более 3 мес (ОШ 14,67, 95 % ДИ 1,5-139,8; p=0,006) и отсутствии недостаточности клапанов перфорантных вен по данным УЗДГ (ОШ 4,1, 95% ДИ 1,1-17,0; p=0,045). В течение периода наблюдения рецидив ЛДС отмечен у 16 (42%) больных, медиана развития рецидива составила 3 [1; 6] мес. Частота рецидивов для группы в целом составила 27,4 на 100 пациенто-лет, при этом на одного больного приходилось 0,53 рецидива. Риск рецидива оказался значимо выше у пациентов со склонностью узлов к слиянию и образованию конгломератов (ОШ 4,33, 95% ДИ 1,05-17,8; p=0,037), а также у тех, кто принимал гидроксихлорохиновые препараты в дозе менее 400 мг/сут на протяжении 6 мес и более (ОШ 5,25, 95% ДИ 1,26-21,96; p=0,019). Исходы ПВК. Рецидив отмечен у 13 (81,25%) человек, в том числе по причине отсутствия/отмены базисной терапии - у 7 (53,9% от числа рецидивов), переохлаждения - у 3 (23%), снижения приема глюкокортикоидов до минимальных доз - у 1 (7,7%), недостаточного эффекта от проводимой базисной терапии - у 2 (15,4%) больных. Частота рецидивов для группы в целом составила 39,7 на 100 пациенто-лет, при этом на одного больного приходилось 1,44 рецидива. Обсуждение В настоящее время одна из основных проблем, с которой приходится сталкиваться ревматологам, сопряжена с диагностикой Пн в связи с многообразием предрасполагающих факторов [4-7]. В ходе проведения комплексного обследования установлено несколько случаев вторично ассоциированного Пн с заболеваниями неревматологического профиля. Широкий спектр причин Пн продемонстрирован и другими авторами [8, 9]. Среди них наиболее частыми являлись флебит и постфлебитический синдром, травмы, гемобластозы (лимфома, лейкемия, острый миелобластный лейкоз) и туберкулезная инфекция. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о необходимости проведения тщательного развернутого дифференциального диагноза для уточнения характера Пн и назначения корректной терапии, а также тесного контакта ревматолога с врачами других специальностей для достижения этих целей. В клинической практике верификация диагноза Пн и выделение конкретного вида представляют собой большие трудности, так как совершенно разнородные процессы могут иметь схожие клинические проявления. Таким образом, одной из важных задач нашего исследования являлось определение отличительных черт каждого отдельного типа Пн. В ходе работы установлено, что УЭ характеризовалась симметричным поражением всех поверхностей нижних и верхних конечностей чаще у людей молодого возраста. Отличительной чертой ЛДС являлось асимметричное поражение нижних конечностей у пациентов с повышенным ИМТ и признаками ХВН. При ПВК уплотнения часто локализовались на туловище и ни в одном случае - на лице. Максимальные значения лабораторных показателей воспалительной активности встречались в группах пациентов с ПВК и УЭ в рамках СЛ, что диктует назначение этому кластеру больных своевременной агрессивной патогенетической терапии. Подобного рода сравнительный анализ различных видов Пн выполнен в России впервые. На наш взгляд, он имеет большое практическое значение и будет способствовать в будущем улучшению дифференциальной диагностики заболевания. Не менее важным вопросом представляются исходы Пн, которым на сегодняшний день в литературе посвящены лишь единичные публикации. В нашей работе, несмотря на высокую клинико-лабораторную активность СЛ в дебюте, данная группа больных характеризовалась наименьшим числом рецидивов и полным купированием воспалительного процесса на фоне терапии. Схожие данные продемонстрированы испанскими авторами [10]. Тем не менее наличие таких признаков, как возраст старше 40 лет, позднее (более 3 мес) начало терапии, большой диаметр уплотнений, снижение уровня гемоглобина и лимфоцитов в периферической крови, должно настораживать специалистов уже при первом обращении больных как неблагоприятный фактор прогноза, что подтверждается не только результатами нашего исследования, но и данными других авторов [11, 12]. Особый интерес представляла группа больных с УЭ при беременности: наиболее часто дебют происходил в I триместре, что не противоречит данным зарубежных авторов [13], и, по всей вероятности, ассоциировано с изменениями гормонального фона (резкий скачкообразный рост эстрогена и прогестерона), играющим не последнюю роль в развитии УЭ [14]. Установление причины Пн является приоритетной диагностической проблемой, решение которой определяет дальнейший успех терапии. Это и выявлено в нашей работе: при выявлении четкой связи со стрептококком, преобладающим в группе инфекционных возбудителей, своевременное назначение адекватной антибиотикотерапии способствовало полному обратному развитию уплотнений. Ведущая роль Streptococcus spp., так же как и благоприятное течение данной разновидности Пн, подчеркивалась в отдельных научных публикациях [2, 15]. В клинической практике ревматологам нередко приходится сталкиваться с проблемой ЛДС. Схожесть клинической картины (болезненные узлы на голенях) данной разновидности Пн с УЭ и назначаемая в связи с этим неадекватная терапия приводят к хронизации воспалительного процесса и трудностям в достижении полного обратного развития симптоматики. Именно характерная асимметричность в совокупности с патологией венозного русла должна насторожить врачей первичного звена в отношении данного диагноза [4, 16]. Отдельными авторами ставится под сомнение нозологическая самостоятельность ПВК [8, 9]. Памятуя высказывание Гиппократа («Ничто не происходит без причины…») и не оспаривая целесообразности подобного подхода, тем не менее, последний представляется несколько преждевременным. В настоящем исследовании применялись высокотехнологичные методики, при помощи которых в ряде случаев так и не удалось установить причину, в связи с этим установлен диагноз ПВК. Выделение данной патологии в качестве отдельной нозологической формы не случайно, так как выявленные особенности течения (повышение клинико-лабораторных показателей воспалительной активности, локализация уплотнений на туловище, склонность к рецидивирующему течению) существенно отличают данный вид Пн, что, соответственно, требует особого терапевтического подхода. Заключение По результатам проведенной работы в исследуемой когорте пациентов с Пн наиболее часто встречались УЭ (57,9%), ЛДС (18,2%) и ПВК (8,6%); при ПВК и УЭ в рамках СЛ отмечали повышение клинико-лабораторных показателей воспалительной активности более чем в 2/3 случаев; отличительной чертой ЛДС являлось асимметричное поражение нижних конечностей, ПВК - локализация уплотнений на туловище; наибольшая частота рецидивов отмечалась у пациентов с ПВК, наименьшая - при СЛ; неблагоприятными прогностическими факторами течения СЛ считали возраст старше 40 лет, позднее (более 3 мес) начало терапии, большой диаметр уплотнений, а также снижение уровня гемоглобина и лимфоцитов в периферической крови; у беременных УЭ значимо чаще встречается в I триместре, протекает благоприятно; при УЭ, ассоциированной с инфекцией, ведущую этиологическую роль играет Streptococcus spp., а лабораторное подтверждение данного бактериального агента и проведение адекватной антибиотикотерапии способствуют благоприятному течению УЭ; неблагоприятными прогностическими факторами течения ЛДС стали высокая (более 3 мес) длительность заболевания, недостаточность клапанов перфорантных вен нижних конечностей, слияние узлов в конгломераты, а также прием низких доз препаратов гидроксихлорохина. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

N M Savushkina

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: savushkinanm@mail.ru
Moscow, Russia

O N Egorova

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology

Moscow, Russia

S I Glukhova

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology

Moscow, Russia

B S Belov

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology

Moscow, Russia

References

Supplementary files