Clinical significance of the determination of surfactant proteins A and D in assessing the activity of lung sarcoidosis

Full Text

Хронические заболевания респираторного тракта занимают одно из первых мест в разделе летальности среди лиц трудоспособного возраста во всем мире [1, 2]. Среди них особо выделяют интерстициальные болезни легких (ИБЛ), самыми распространенными нозологиями среди которых являются идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) и саркоидоз. Их объединяет общность патогенетических механизмов, клинических проявлений [1-4]. Оба заболевания дебютируют альвеолитом, высокой частотой хронического прогрессирующего течения с формированием дыхательной недостаточности от минимальной до тяжелой степени. ИЛФ и саркоидоз нередко диагностируют на развернутых, иногда терминальных стадиях. В настоящее время признан комплексный подход к диагностике ИБЛ, включающий рентгенологические, морфологические методы, результаты которых также не являются патогномоничными ни для ИЛФ, ни для саркоидоза [5-7]. Среди лабораторных маркеров рассматриваются альвеолярные муцины, сурфактантные протеины, которые в достаточной мере могут отражать патогенетические звенья активности и прогрессирования ИБЛ [8]. Одними из перспективных в этом направлении обсуждаются сурфактантные протеины SP-A, SP-D [8-11]. В связи с изложенным выше сформулирована цель - изучить клиническое значение SP-A, SP-D в оценке активности ИЛФ и саркоидоза легких, для решения которой поставлены следующие задачи: 1. Определить SP-A, SP-D ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) в сыворотке крови больных ИЛФ и хроническим саркоидозом легких. 2. Провести сравнения показателей SP-A и SP-D в зависимости от рентгенологической стадии легочного процесса. Материалы и методы В исследование включен 81 пациент (28 мужчин и 52 женщины) с морфологически подтвержденными диагнозами ИЛФ или саркоидоза хронического течения в возрасте от 24 до 70 лет, средний возраст 48,5±14,6 года, которые составили группу ИЛФ и группу саркоидоза. Каждый больной наблюдался в течение 1-3 лет, что позволило оценить динамику легочного процесса. В контрольную группу вошли 20 человек, сопоставимые по возрасту с обследованными пациентами, проходившими диспансерное обследование и признанные здоровыми. Критерии включения в исследование: • возраст пациента 18 - 70 лет, • наличие добровольного информированного согласия, • морфологическое подтверждение диагноза ИЛФ или саркоидоза, • клинико-рентгенологическая фаза активности альвеолита или прогрессирования легочного фиброза, • статус некурящего пациента, • отсутствие медикаментозного лечения, в том числе глюкокортикостероидами и цитостатическими препаратами. Критерии исключения: • саркоидоз с изолированным поражением внутригрудных лимфатических узлов, • сопутствующая патология органов дыхания (хроническая обструктивная болезнь легких - ХОБЛ, бронхиальная астма), бронхолегочные инфекции, • артериальная гипертензия, • онкологические заболевания, • врожденные или приобретенные пороки сердца, • хроническая левожелудочковая сердечная недостаточность, • нарушение мозгового кровообращения, • статус курящего пациента. Саркоидоз (в том числе фазу его активности) диагностировали в соответствии с федеральными согласительными клиническими рекомендациями [12]. ИЛФ диагностировали согласно отечественным клиническим рекомендациям по ИЛФ [13]. Группы больных с ИЛФ и с саркоидозом не отличались по возрасту и гендерному составу (p>0,05), однако внутри каждой группы были больные как с признаками альвеолита, так и прогрессирующего легочного фиброза. После проведения статистического анализа полученных результатов между больными ИЛФ и саркоидозом решено выполнить сравнение показателей SP-A и SP-D в зависимости от морфолого-рентгенологической стадии легочного процесса. Обследованных пациентов разделили на две группы: в I вошло 32 пациента с морфолого-рентгенологическими признаками альвеолита, во II - 49 больных с рентгенологическими признаками прогрессирующего легочного фиброза. Проведено стандартное клинико-лабораторное и инструментальное обследование всех пациентов, включавшее сбор анамнеза, физическое обследование, клинический и биохимический анализы крови, мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) органов грудной клетки в режиме высокого разрешения, легочные функциональные тесты (спирографию, в том числе с определением форсированной жизненной емкости легких - ФЖЕЛ, диффузионную способность легких - Dlco, сатурацию кислорода методом пульсоксиметрии - SatO2, выраженность одышки при физической нагрузке регистрировали в баллах по шкале mMRC) [14]. КТ-проявления активности ИБЛ в виде альвеолита оценивали по наличию рентгенологического феномена «матового стекла», а прогрессирование легочного фиброза - по увеличению площади фиброза (от 20 до 50% и более) за год наблюдения. В группе больных с альвеолитом наряду с феноменом «матового стекла» регистрировали минимально выраженный легочный фиброз, составлявший менее 20% площади легких. В сыворотке крови определяли сурфактантные протеины SP-A и SP-D методом иммуноферментного твердофазного анализа (ELISA), активность АПФ - калориметрическим методом. Статистическую обработку данных проводили в программе STATIATICA Advanced [15]. Параметры, характеризующие все группы обследованных лиц, имели ненормальное распределение, поэтому описывались непараметрическими методами. Нормальность распределения определяли по критериям Колмогорова-Смирнова и по критериям Лиллиефорса [16]. Методы сравнения независимых групп проведены по методам Колмогорова-Смирнова и Манна-Уитни, достоверными считались результаты при p<0,05. Сочетание качественных и количественных показателей определило необходимость использования обоих методов статистического анализа. Результаты Среди клинических проявлений с одинаковой частотой преобладали кашель, крепитация в группах больных ИЛФ и саркоидоза. Одышку, астенический синдром достоверно чаще регистрировали у пациентов с ИЛФ (p<0,05). Вовлечение внелегочных органов и систем выявляли с более высокой частотой у больных саркоидозом, в обеих группах лидировал суставной синдром (табл. 1). Респираторные показатели у больных обеих групп достоверно были ниже, чем в контрольной группе (p<0,001). При сравнении респираторных показателей у обследованных больных получены достоверные различия между группой ИЛФ и больных саркоидозом (p<0,001), за исключением сатурации кислорода (p<0,025). Наиболее низкие параметры отмечали в группе ИЛФ (p<0,001; табл. 2). Сывороточные значения сурфактантных протеинов A и D достоверно повышены в обеих группах больных по сравнению с контрольной (p<0,001), однако статистически достоверных различий между группами ИЛФ и саркоидоза по показателям SP-A и SP-D получено не было (p>0,10; табл. 3). После перегруппировки больных по рентгенологическим критериям наличия альвеолита или прогрессирующего фиброза легких регистрировали статистически достоверные SP-A и SP-D в обеих группах с преобладанием SP-A у больных с альвеолитом, а SP-D у пациентов с прогрессирующим фиброзом (табл. 4). Корреляционный анализ, проведенный с учетом особенностей группировок больных, достоверно подтвердил полученные результаты, показав сильные прямые связи между сурфактантным белком SP-A с рентгенологическим проявлением альвеолита феноменом «матового стекла», между сурфактантным белком SP-D и прогрессирующим легочным фиброзом (p<0,05). Показаны прямые зависимости между повышением нормализованного показателя сатурации кислорода (SatO2 norm) и SP-A, SP-D, а также с суставным синдромом и обоими сурфактантными протеинами (p<0,05). Отмечены достоверные отрицательные корреляции между SP-A и DLco, которые еще более выражены между SP-D и Dlco (p<0,05). Зарегистрированы сильные отрицательные корреляции между обоими сурфактантными протеинами и минимальным фиброзом, занимающим менее 20% площади легких (p<0,05; табл. 5). С целью изучения влияния возраста и пола на прогрессирование фиброза и наличие альвеолита применили метод анализа таблиц сопряженности бинарных показателей в группах обследованных больных (метод Пирсона; табл. 6). Выявлена зависимость между наличием саркоидоза и формированием минимального легочного фиброза (p<0,05), при этом связи с возрастом, в том числе при распределении по возрастным категориям, не выявлено (p>0,05). Также не найдена зависимость между возрастом и прогрессирующим легочным фиброзом (p>0,05). Показано, что пол не оказывал влияния на наличие альвеолита (p>0,05). Обсуждение Полученные результаты позволяют рассматривать сурфактантные протеины A и D в качестве лабораторных маркеров в диагностике ИЛФ и саркоидоза. Повышение протеина SP-A достоверно отражало стадию альвеолита, увеличение протеина SP-D ассоциировано с прогрессирующим легочным фиброзом. Важно отметить, что SP-A не только достоверно коррелировал с рентгенологическим феноменом «матового стекла», сильные положительные связи отмечены и с клиническими проявлениями воспаления, такими как внелегочные проявления, суставной синдром (p<0,001). Умеренное повышение SP-D еще на стадии альвеолита может обсуждаться как прогностический критерий дальнейшего прогрессирования фиброза, что характерно для большинства больных ИЛФ и определенной части пациентов, страдающих саркоидозом [17-20]. Следует отметить, что сурфактантный протеин SP-A повышался до того, как начинали достоверно снижаться спирометрические показатели в группе альвеолита. Важным явилось получение доказательства отсутствия влияния возраста на формирование легочного фиброза (p>0,05). Сурфактантные протеины А и D продуцируются альвеолоцитами второго порядка. Можно предположить, что источниками их повышения является сначала гиперплазия альвеолярного эпителия, что способствует увеличению массы альвеолоцитов (стадия альвеолита, соответственно повышение SP-A), а затем разрушение альвеолоцитов с замещением легочной ткани фиброзом (стадия прогрессирующего фиброза, сопровождающаяся повышением SP-D) [6, 21-23]. Именно поэтому перегруппировка пациентов по морофолого-ренгенологическим критериям позволила впервые получить возможность отнести к каждой из общих для ИБЛ патогенетических стадий ассоциированный с ней сурфактантный протеин. Диагностика всех вариантов ИБЛ, оценка активности и прогрессирования легочного процесса традиционно проводится с применением комплекса клинических, морфологических, рентгенологических и лабораторных показателей. Это объясняется отсутствием диагностических критериев, патогномоничных для любой из нозологий ИБЛ [12, 13]. Таким образом, по результатам проведенного исследования представляется возможным предложить указанные сывороточные маркеры для диагностики легочного фиброза и саркоидоза как на стадии альвеолита, так и при формировании и прогрессировании пневмофиброза. Мы надеемся, что их дальнейшее изучение и внедрение в практику наряду с клиническим, рентгенологическим, морфологическим исследованиями могут способствовать ранней диагностике интерстициальных болезней легких. Заключение У больных с идиопатическим легочным фиброзом и хроническим саркоидозом легких в фазе активности отмечено достоверное повышение SP-A, SP-D по сравнению с контрольной группой (p<0,001). Повышение SP-A коррелирует с рентгенологическим симптомом «матового стекла», отражающим стадию альвеолита (p<0,05). При прогрессировании легочного фиброза более 20% от площади легочной ткани отмечается повышение SP-D (p<0,05). Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

V D Beketov

Lomonosov Moscow State University

Email: beketov-vladimir@inbox.ru
Moscow, Russia

M V Lebedeva

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: marinaamica@mail.ru
Moscow, Russia

N A Mukhin

Lomonosov Moscow State University; Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

A G Serova

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

A B Ponomarev

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

E N Popova

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

A Sh Yanakaeva

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

V A Solomka

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

A V Kondrashov

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

D V Konovalov

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

References

Supplementary files