Atherosclerosis: perspectives of anti-inflammatory therapy

Full Text

В настоящее время атеросклероз рассматривается как хроническое воспалительное заболевание сосудов, связанное с «патологической» активацией врожденного и приобретенного иммунитета, характеризующееся отложением липидов, лейкоцитарной инфильтрацией и пролиферацией сосудистых гладкомышечных клеток. Субклиническое (low grade) воспаление играет фундаментальную роль на всех стадиях прогрессирования атеросклеротического процесса и определяет развитие кардиоваскулярных катастроф и летальности [1-3]. Хотя воспалительный процесс не обязательно является «первичным» механизмом развития атеросклероза, но имеет решающее значение в реализации «атерогенных» эффектов классических кардиоваскулярных факторов риска (КФР). Однако молекулярные механизмы, определяющие роль КФР в формировании «воспалительного компонента» патогенеза атеросклероза, до последнего времени оставались не ясными. Важнейший аспект этой проблемы связан с изучением механизмов, определяющих причины раннего ускоренного развития атеросклероза при классическом иммуновоспалительном ревматическом заболевании (ИВРЗ) - ревматоидном артрите (РА), который характеризуется прогрессирующим локальным (деструкция суставов) и системным воспалительным поражением внутренних органов [4-8]. Высокий риск кардиоваскулярной летальности при РА выражен в той же степени, что и у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа [9], и связан не только с традиционными КФР, но и с активностью воспалительного процесса [10-12], наблюдается уже в дебюте РА у пациентов молодого и среднего возраста и даже до развития клинических проявлений заболевания [13]. Фактическое атеросклеротическое поражение сосудов рассматривается как внесуставное (системное проявление) РА. Примечательно, что у многих больных РА, уровни холестерина (ХС) и ХС липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) ниже, чем в популяции, и негативно коррелируют с активностью воспаления. Такой характер изменения липидного спектра, получивший название «(иммуно)-липидный парадокс», ассоциируется с высоким риском сердечно-сосудистых катастроф при РА и других иммуновоспалительных заболеваний (ИВЗ) [14]. Интересно, что развитие атеросклероза и кальцификация сосудов при РА связаны с обнаружением характерных для этого заболевания аутоантител - ревматоидного фактора (РФ) и антитела к цитруллинированным белкам (АЦБ) [15-19] не только при РА, но и в общей популяции пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС) [20]. Все это вместе взятое свидетельствует о существовании «воспалительного» субтипа атеросклеротического поражения сосудов и соответствует концепции о «резидуальном воспалительном риске» (residual inflammatory risk) в общей популяции пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов, имеющих (на фоне лечения статинами) нормальный уровень ХС ЛПНП, но увеличение концентрации С-реактивного белка (СРБ) [21]. Среди многочисленных медиаторов, участвующих в иммунопатогенезе как атеросклероза, так и РА, важное место занимают такие «провоспалительные» цитокины, как интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), ИЛ-17, ИЛ-18, ИЛ-27, ИЛ-33, ИЛ-37, тесно взаимодействующие друг с другом в рамках «цитокиновой» сети. [22-31]. Особое внимание привлекает ИЛ-1β [32], играющий важную роль в развитии многих острых и хронических ИВЗ [32, 33]. В качестве ведущего медиатора воспаления, связанного с активацией врожденного иммунитета, ИЛ-1β индуцирует синтез и усиливает «провоспалительные» эффекты ФНО-α, ИЛ-6, хемокинов, низкомолекулярных воспалительных медиаторов (оксид азота и простагландины - ПГ), экспрессию молекул адгезии на лейкоцитах и эндотелиальных клетках (ЭК), стимулирует гранулопоэз, обладает многочисленными деструктивными и катаболическими эффектами. Роль ИЛ-1β в развитии атеросклероза определяется многими механизмами: «прокоагулянтная» активность, усиление адгезии моноцитов и лейкоцитов к сосудистому эндотелию, роста сосудистых гладкомышечных клеток (ГМК) и др. [24, 32]. Наряду с собственно «провоспалительным» действием, ИЛ-1β участвует в регуляции приобретенного иммунного ответа, опосредованного Th (helper)1- и Th17-клетками, которым придают ключевое значение в патогенезе ИВЗ и, вероятно, атеросклеротического поражения сосудов. Синтез ИЛ-1β осуществляется макрофагами (и другими клетками врожденной иммунной системы) и индуцируется разнообразными патогенными стимулами (pathogen-associated molecular patterns - PAMPS и damage-associated molecular patterns - DAMPs), взаимодействующими так называемыми паттерн-разпознающими рецепторами (Pattern recognition receptors - PRRs). К последним относятся мембранные Toll-подобные рецепторы и цитоплазматические NOD (nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors)-подобные рецепторы. Его биологически активная форма образуется в цитоплазме клеток из крупного (33 kDa) биологически неактивного предшественника - про-ИЛ-1β. Расщепление про-ИЛ-1β, приводящее к образованию функционально активного ИЛ-1β (17 kDa), опосредуется активацией инфламмасом - супрамолекулярных комплексов, которые формируются в цитоплазме клеток в ответ на PAMPs и DAMPs. Основное внимание привлечено к так называемой NLRP3 (nucleotide-binding domain, leucine-rich-containing family, pyrin domain-containing-3 или Nod-like receptor protein 3) инфламмасоме, которая катализирует конверcию цистеинового фермента прокаспазы 1 в каспазу 1 (ИЛ-1 - конвертирующий фермент), в свою очередь регулирующую образование ИЛ-1β (а также другого «провоспалительного» цитокина - ИЛ-18) из соответствующих предшественников [34]. Рассматривая молекулярные механизмы развития воспаления как факторы атерогенеза, привлекают внимание данные о способности кристаллов ХС и других «проатерогенных» факторов (нейтрофильные внеклеточные ловушки, гипоксия, ацидоз, нарушение кровотока в участках сосудов, подверженных атеросклерозу - atherophone) индуцировать синтез ИЛ-1β за счет активации сборки NLRP3-инфламмасомы [34]. Полагают, что именно этот процесс определяет взаимосвязь между КФР и воспалением, лежащими в основе развития и прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов и атеротромбоза. Один из важных механизмов, определяющий патогенный потенциал ИЛ-1, связан с его способностью индуцировать синтез ИЛ-6. Этот цитокин обладает выраженными «провоспалительными» и «проатерогенными» эффектами, во многом дополняющими (и перекрещивающимися) с механизмами действия ИЛ-1. Напомним, что ИЛ-6 - мультифункциональный (плейотропный) цитокин, который синтезируется иммунными и стромальными клетками в ответ на активацию Toll-подобных рецепторов. ИЛ-6 функционирует как аутокринный, паракринный и системный («гормоноподобный») «регулятор» разнообразных «нормальных» и «патологических» биологических процессов, в том числе регуляция острофазового ответа (СРБ и других белков острой фазы воспаления), «переключение» с «врожденного» на «приобретенный» тип иммунного ответа [активация Th (helper) 17-клеток и Т-фолликулярных Тh-клеток, подавление образования Т-регуляторных клеток], синтез антител В-клетками, стимуляция гемопоэза, регуляция нейроэндокринной системы (циркадные ритмы, когнитивные и эмоциональные нарушения, депрессия, боль, бессонница, усталость) и многие другие [35]. Данные, касающиеся участия ИЛ-6 в развитии атеросклероза, представлены в наших предыдущих публикациях [36] и обзорах других авторов [27]. ИЛ-6 играет ведущую роль в регуляции синтеза СРБ (негликозилированный циркулирующий пентраксин), увеличение концентрации которого является чувствительным биомаркером «субклинического» воспаления у пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов и ассоциируется с риском последующего развития кардиоваскулярных катастроф [37, 38]. Уровень СРБ, определяемый с использованием высокочувствительных иммунологических методов (так называемый вчСРБ) в диапазоне от <1 мг/л (низкий), 1-3 мг/л (средний) и >3 мг/л (высокий), линейно коррелирует с нарастанием риска кардиоваскулярных осложнений в контексте других традиционных КФР [39]. Данные многочисленных исследований определенно свидетельствуют о том, что терапия статинами приводит к снижению концентрации не только липидов, но и вчСРБ и наиболее эффективна у пациентов с исходно повышенной концентрацией вчСРБ, не зависимо от уровня ХС ЛПНП [40, 41]. Следует напомнить, что определение вчСРБ включено в международные рекомендации по обследованию пациентов с умеренным риском кардиоваскулярных осложнений [39]. Примечательно, что увеличение концентрации СРБ ассоциируется с развитием атеросклеротического поражения сосудов и кардиоваскулярных катастроф у пациентов с РА [42, 43]. Данные эпидемиологических исследований подтверждают значение гиперпродукции ИЛ-6 в развитии атеросклероза и прогнозирования риска кардиоваскулярных осложнений. В рамках программы скрининга генома (Genome Wide Association Studies) выявлена ассоциация между носительством однонуклеотидных полиморфизмов (Single nucleotide polymorphism - SNP) гена, кодирующего ИЛ-6 рецептор (rs2228145 и rs7529229), низким уровнем вчСРБ и уменьшением риска кардиоваскулярных катастроф [44]. Концентрация ИЛ-6 лучше коррелирует с развитием кардиоваскулярных катастроф у пациентов со стабильной стенокардией, чем уровень вчСРБ [45]. Интересно, что при РА риск инфаркта миокарда (ИМ) ассоциируется с высокими значениями мультибимаркерного индекса активности (multibiomarker disease activity score), включающего 12 биомаркеров, в том числе ИЛ-6, СРБ и др. [46]. В качестве прямого доказательства фундаментальной роли воспаления в развитии атеросклероза особый интерес представляют исследования «антиатеросклеротических» эффектов препарата канакинумаб (Novartis International AG), который представляет собой полностью человеческие моноклональные антитела к ИЛ-1β и обладает способностью нейтрализовать активность этого цитокина [47]. Канакинумаб является единственным генно-инженерным биологическим препаратом (ГИБП), специфически связывающимся с ИЛ-1β, но не с ИЛ-1α или рецепторами (Р) ИЛ-1. В настоящее время канакинумаб официально разрешен для применения (или находится в стадии регистрации) при ряде так называемых аутовоспалительных синдромов, системном ювенильном идиопатическом артрите, болезни Стилла взрослых и подагрическом артрите. По незарегистрированным показаниям (off-label) он применяется при широком круге заболеваний, связанных с гиперпродукцией ИЛ-1 [33, 48]. Примечательно, что вначале канакинумаб разрабатывался для лечения РА и продемонстрировал достаточно высокую эффективность при этом заболевании [49]. Однако при анализе исследований II-III фаз прогнозирована низкая вероятность более высокой эффективности канакинумаба по сравнению с другими ГИБП [50], что, к сожалению, привело к приостановке дальнейших клинических испытаний этого препарата при РА. Недавно завершена серия исследований, касающихся возможности использования терапии канакинумабом в качестве компонента вторичной профилактики у пациентов с высоким риском кардиоваскулярных осложнений [51-55]. Данные рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (РПКИ) фазы IIa, в которое вошли пациенты с СД 2-го типа, имеющих высокий кардиоваскулярный риск, инфузия канакинумаба приводила к снижению сывороточной концентрации ИЛ-6, СРБ, фибриногена и гликогемоглобина (HbA1), в отсутствие отрицательной динамики концентрации сывороточных липидов [52]. Поскольку эти эффекты сохранялись в течение нескольких месяцев после однократного введения препарата, предполагается, что интермиттирующие курсы терапии канакинумабом (3-4 раза в год) могут позволить эффективно контролировать «воспалительный» компонент атеросклеротического поражения сосудов. Особый интерес представляет РПКИ CANTOS (Canakinumab ANti-inflammatory Thrombosis Otcomes Study), в котором изучали эффективность терапии канакинумабом как нового подхода к вторичной профилактике кардиоваскулярных осложнений в общей популяции больных с тяжелым атеросклеротическим поражением сосудов [53]. В исследование включено более 10 000 пациентов с ИБС, у которых наблюдалось увеличение концентрации вчСРБ >2 мг/л (табл. 1). Хотя все пациенты получали терапию адекватными дозами статинов, что позволяло поддерживать низкий уровень ХС ЛПНП, остаточный кардиоваскулярный риск у них составил >20% в течение 5 лет [21]. Первичной «конечной точкой» исследования являлась частота повторных кардиоваскулярных катастроф (ИМ и инсульт) и кардиоваскулярной летальности, а вторичной «конечной точкой» - перечисленные выше осложнения и случаи госпитализации в связи с нестабильной стенокардией, потребовавшей реваскуляризации коронарных артерий. Пациенты рандомизированы на 4 группы: канакинумаб [50; 150 и 300 мг 1 раз в 3 мес подкожно (п/к) и плацебо (ПЛ)]. Поскольку количественное определение концентрации ИЛ-1β в плазме затруднено, уровень вчСРБ служил «суррогатным» биомаркером противовоспалительной активности канакинумаба. Через 48 мес у пациентов, получавших канакинумаб (по сравнению с группой ПЛ), отмечено снижение концентрации вчСРБ: на 26% (канакинумаб 50 мг), на 37% (канакинумаб 150 мг) и на 41% (канакинумаб 300 мг). При этом динамики концентрации липидов в сравниваемых группах не отмечено. Через 3,7 года (в среднем) риск кардиоваскулярных осложнений у пациентов, получавших канакинумаб в дозах 150 и 300 мг, оказался достоверно ниже, чем в группе ПЛ (табл. 2). Сходные данные получены в отношении распределения рисков развития всех анализируемых кардиоваскулярных осложнений (табл. 3). При этом на фоне лечения канакинумабом наиболее существенное снижение риска кардиоваскулярных катастроф (и общей летальности) отмечено у пациентов, у которых наблюдалась нормализация концентрации вчСРБ (<2 мг/л), после первой инфузии препарата [55] (табл. 4). Эти результаты представляют особый интерес, поскольку в предыдущих исследованиях показано, что на фоне гиполипидемической терапии статинами (и блокатором абсорбции ХС в кишечнике - эзетимидом) наиболее выраженное снижение частоты кардиоваскулярных осложнений имеет место у пациентов с низкой концентрацией как ХС ЛПНП, так и вчСРБ [41, 56]. По данным предварительного анализа, если в целом по группе пациентов лечение канакинумабом давало значение показателя NNT (число больных, которых необходимо лечить) для достижения всех исследуемых конечных точек - 24, то у пациентов с низкой концентрацией вчСРБ (<2 мг/л) - 16, а у пациентов с концентрацией вчСРБ >2 мг/л - 57. Таким образом, вчСРБ является чувствительным и специфичным биомаркером эффективности терапии канакинумабом. Это открывает перспективы для персонификации терапии пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов, в том числе c точки зрения фармакоэкономических перспектив, учитывая высокую стоимость терапии этим препаратом. Важным итогом исследования явились данные о снижении смертности, связанной со злокачественными новообразованиями (p=0,007) [54], особенно рака легкого (p<0,0001) и рака легкого, закончившегося летальным исходом (p=0,0002). В группе, получавшей высокую дозу канакинумаба (300 мг), отмечено 50% снижение летальности, связанной со злокачественными новообразованиями (p=0,0009). Это соответствует данным об участии ИЛ-1 в онкогенезе [57]. Кроме того, отмечено снижение частоты поражения суставов, в том числе при подагре. Следует также подчеркнуть, что в исследование CANTOS вошла большая группа пациентов, страдающих СД 2-го типа, а одной из конечных точек исследования является оценка влияния канакинумаба на развитие диабетической нефропатии. В связи с этим представляют интерес данные о важной роли ИЛ-1 в патогенезе СД 2-го типа и связанных с ним кардиоваскулярных осложнений [58]. Предварительные результаты других исследований свидетельствуют о том, что на фоне лечения канакинумабом отмечено снижение концентрации HbA1 и уменьшение числа и выраженности признаков диабетической ретинопатии сетчатки [59-61]. К сожалению, различия в группах пациентов, получавших канакинумаб и ПЛ, в отношении общей летальности отсутствовали (р=0,31). Более того, лечение канакинумабом ассоциировалось с увеличением частоты фатальных инфекционных осложнений (табл. 5), а также умеренной нейтропенией, которая не коррелировала с развитием инфекционных осложнений. Эти данные свидетельствуют о необходимости тщательного динамического наблюдения за пациентами, согласно рекомендациям, касающимся применения ГИБП в ревматологии. Как уже отмечалось, не только кристаллы ХС, но и кристаллы моноурата натрия (МУН), образование которых является ключевым механизмом патогенеза подагрического артрита, и даже растворимая мочевая кислота в высокой концентрации вызывают активацию NLRP3-инфламмасомы, приводящую к синтезу ИЛ-1β [33, 62]. Нами (М.С. Елисеев и соавт.) проведено исследование, касающееся влияния терапии канакинумабом (одно подкожное введение в дозе 150 мг) на структурно-функциональные характеристики сосудистого русла, жесткость сосудистой стенки у 20 больных хронической тофусной подагрой [63]. Определение уровня вчСРБ, ИЛ-6, суточное мониторирование артериального давления (АД), дуплексное сканирование сонных артерий (толщина КИМ), определение ригидности центральных артерий (скорость пульсовой волны в аорте - СПВА, м/с) проводили перед введением канакинумаба, на 14-й и 120-й дни после инъекции препарата. На фоне лечения отмечено уменьшение толщины КИМ (p=0,022) и СПВА, динамика которой коррелировала с курированием симптомов артрита, снижением уровня вчСРБ (p=0,043) и концентрации ИЛ-6 (p=0,003). Важные, хотя и косвенные, доказательства роли ИЛ-1 в развитии атеросклероза и целесообразность терапевтической стратегии, связанной с ингибицией этого цитокина, получены в процессе применения препарата колхицин, который широко используется в ревматологии для лечения семейной средиземноморской лихорадки, болезни Бехчета и подагрического артрита [64]. Установлено, что колхицин обладает способностью синтеза ИЛ-1β за счет интерференции с активацией NALP3 инфламмасомы [67-69], как в полости сустава [67], так и в ткани миокарда [68, 69]. По данным исследования LoDoCo (Low-Dose Colchicine trial) у пациентов со стабильной ИБС прием колхицина (0,5 мг/сут) в сочетании со стандартной терапией приводит к снижению частоты кардиоваскулярных катастроф [70]. В других недавних исследованиях показано, что у пациентов с острым коронарным синдромом терапия колхицином приводит к уменьшению объема коронарных бляшек (маркер нестабильности бляшки и предиктор кардиоваскулярных осложнений) [71], а также размера зоны ИМ [72]. В настоящее время запланирована серия РПКИ (COLCOT - Colchicine Cardiovascular Outcome Trial и LoDoCo2), включающих более 5 тыс. пациентов с различными формами кардиоваскулярной патологии (стабильная ИБС, недавно перенесенный ИМ, ангиопластика коронарных артерий), направленных на изучение возможности использования колхицина (или колхицина в комбинации с метотрексатом) для снижения риска кардиоваскулярных осложнений [73]. Другой терапевтической «мишенью» в отношении подавления прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов является ИЛ-6. Моноклональные антитела, блокирующие ИЛ-6-рецепторы, - тоцилизумаб с успехом применяют для лечения РА [74]. Однако в отличие от ИЛ-1, ИЛ-6 проявляет не только «проатерогенные», но и «антиатерогенные» эффекты [27], а его ингибиция у пациентов с РА приводит к нарастанию концентрации «атерогенных» липидов [75, 76]. В то же время на фоне лечения тоцилизумабом подавление активности воспаления приводит к нормализации функции эндотелия, улучшению качественного состава липидов, снижению синтеза ряда «проатерогенных» биомакеров, включая ЛП(а) [77-81]. По данным пилотного исследования, инфузия тоцилизумаба пациентам с ИМ без подъема сегмента ST приводила к снижению концентрации вчСРБ и тропонина Т и не сопровождалась нежелательными кардиоваскулярными реакциями [81]. Полагают также, что блокада ИЛ-6 вызывает увеличение концентрации ХС ЛПНП в большей степени за счет подавления катаболизма, чем увеличение его синтеза [82]. Ретроспективный анализ результатов контролируемых исследований показал, что развитие сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с РА на фоне тоцилизумаба в большей степени зависит не от гиперлипидемии, а от активности воспалительного процесса при недостаточной эффективности проводимой терапии [83]. По данным исследования ADACTA (ADalimumab ACTemrA), применение тоцилизумаба в виде монотерапии сопровождалось более существенным увеличением концентрации ХС ЛПНП и ХС ЛПВП по сравнению с монотерапией человеческими моноклональными антителами к ФНО-α - адалимумабом. Однако в группе тоцилизумаба снижение «атерогенных» ХС ЛПВП (содержащих сывороточный амилоидный белок А), сывороточной фосфолипазы А и ЛП(а) выражено в большей степени, чем в группе адалимумаба. При анализе большой когорты пациентов с РА нарастания частоты кардиоваскулярных осложнений у пациентов с РА, которые получали тоцилизумаб, по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы ФНО-α, не отмечено [85]. В то же время, согласно данным исследования ENTRANCE, у пациентов с РА, леченных тоцилизумабом, отмечено увеличение частоты кардиоваскулярных осложнений (а также более выраженное нарастание уровня ХС ЛПНП) по сравнению с пациентами, получавшими ингибитор ФНО-α - этанерцепт [87]. Таким образом, перспективы ингибиции ИЛ-6 для снижения риска развития кардиоваскулярных осложнений требуют дальнейшего изучения. Заключение Таким образом, необходимо почеркнуть, что данные многочисленных исследований свидетельствуют о разнообразных «антиатерогенных» эффектах (улучшение функции эндотелия, «антиатерогенные» изменения композиции и свойств липидов, положительное влияние на обратный транспорт ХС и др.) метотрексата, ГИБП, а также «малые молекулы», подавляющие активность JAK (Janus kinase) [87]. В то же время подавление воспаления на фоне противовоспалительной терапии ассоциируется с дислипидемией [53], в том числе увеличением «атерогенного» ХС ЛПНП, что в ряде случаев диктует необходимость интенсификации терапии статинами [14, 75]. Этот факт, а также увеличение риска нежелательных лекарственных реакций (в первую очередь инфекционных осложнений) и высокая стоимость терапии препятствуют более широкому изучению эффективности перечисленных выше препаратов в отношении вторичной профилактики кардиоваскулярных осложнений у пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов и внедрению их в клиническую практику. Тем не менее, пионерские результаты исследования CANTOS в сочетании со знаниями, накопленными в ревматологии в отношении кардиоваскулярных эффектов противовоспалительных препаратов, имеют огромное значение для персонификации подходов к вторичной профилактике связанных с атеросклерозом кардиоваскулярных осложнений и вносят вклад в развитие «воспалительной» теории патогенеза атеросклероза в целом. Прозрачность исследования Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Статья предоставлена в качестве информационной и образовательной поддержки врачей. Мнения, высказанные в статье, отражают точку зрения авторов, которая не обязательно совпадает с точкой зрения фармацевтических компаний.

About the authors

E L Nasonov

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: nasonov@irramn.ru
Moscow, Russia

T V Popkova

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology

Moscow, Russia

References

Supplementary files